Способ получения производных цефалоспорановых кислот

 

О П И С А Н И Е 343438

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹.Ч. Кл. С 07d 99,,24

Заявлено 12.!11.1968 (№ 1224493)23-4) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.789.07(088.8) Опубликовано 22.V1.1972, Бюллетень ¹ 20

Дата опубликования описания 16Х111.1972

Автор изобретения

Иностранец

:=тдвин Гарольд Флинн (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ КИСЛОТ

R 0

l и т ну- Сн- Сн -C—Изобретение относится к области получения производных цефалоспорановых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы о Я и б ЧН вЂ” СН(+ CH ) — С вЂ” тчН-СН- СН СН

) I о= С вЂ” ч С- Сн,-я

"сб

Соон где R — водород или алкил, имеющий 1 или

2 атома углерода;

R — водород или ацетоксигруппа; заключающийся в том, что 7-амнноцефалоспор а ног ую пли 7-амннодезацетоксицефалоспор ановую кислоту Hëè их водорастворимую соль ацилируют в водной среде или в органическом растворителе реагентом, имеющим хотя бы один радикал, выраженный формулой например N — блокированный хлорангидрид

2-(4- (а-аминоалкил) -фенил)-уксусной кислоты, с последующим удалением за цитной групп»т. например, гидрогенизацией, на палладиевом катализаторе, и выделением основного продукта известными способами. При необходимости полученные соединения могут быть переведены в соли известными приемами, а также разделены на оптические антиподы фракционированной кристаллизацией.

П р и мер 1. Смесь 475 хяг (5 ллтоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в то 25 лл ацетона, содержащего две капли дпметилбензиламина, охлаждают в смеси льда со спиртом. К полученной смеси добавляют по каплям при перемешивании в течение 30 мин

1,4 г (5 ллоль) 4-N-(трет-бутокспкарбонил)-da-амино-этилфенилуксусной кислоты в 25 мл ацетона, содержащего 500 >I; триэтиламина с целью получения смешанного ангидрида, Затем медленно в течение 5 мин добавляют смесь 1,5 г (5,5 льяоль) 7-АЦК в 30 лл воды, содержащей 550 лтг (5,5 льяоль) триэтиламина; смесь перед добавлением обработана древесным углем и охлаждена. Общую смесь перемешивают на холоду дополнительно в тсчепие 1 час до окончания реакции образования блокированной амино-7-(2 -(4"-(N-третбутоксикарбонил-тт-а-аминоэтил)-фенил)- ацетамид)-цефалоспорановой кислоты,,Полученную кислоту очищают путем удаления ацетона и промывки остатка водой, а за30 тем смесь охлаждают и экстрагируют невод343438

65 ным растворителем при подкисле!шп 1 н. соляной кислотой до рН 2,5 в присутствии этилацетата. Выпадания 7-АЦК в осадок не наблюда IOcb. Затем растворители удаляют и продукт в этилацетатном слое сушат над сульфатом магния. После удаления этилацетата получают 2,5 г (93%) N-блокированного цефалоспорина в виде аморфного остатка, который не кристаллизуется. Блокированное яминокислотное производное 7-АЦК растирают в порошок с диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме; получают 2,0 я 7-{2 -(4" -(Nтрет-бутоксикарбонил-d-а-аминоэтил) - фенил)ацетамид) -цефалоспорановой кислоты.

Вычислено для C „H3,N OG, %: 56 28;

Н 5,86; N 7,88.

Найдено, %: С 55,94; Н 6,41; N 6,91. рК соединения 4,95. Инфракрасный анализ дал А„26р 8050 в этиловом спирте.

П р и мер 2. В соответствии с процедуро "t, описанной в примере 1, 7-{2 -}4"-(N-грег-бутокс!!! ароонил-l-к-яминоэтил) - феннл) - ацетямид) -цефалоспорановую кислоту. получили при реакции хлорида 2-(4 - (N-трет-бутокспкарбонпл-l-а-амнпоэтпл) - фенил) — ацстпля с

7-ЛЦК. После растирания полученного соединения в порошок в дннзопропнловом эфире ооразовалось 1,8 г 7- {2 -(4 (N-трет-бутокснкарбонпл-l-сс-амипоэтил) - фенил) - ацетампд)цефалоспорановой кислоты, которая 0е плавится, а разлагается при температуре около

110 С. Основной ультряфиолетовыи показатель А„,2 нлг в этиловом спирте 7400; в воде

8200, Это соединение имеет рК 4,9 и его инфракрасный спектр совпадает с этой структурой.

Вычислено для С25 1g(N.-О, %: С 56,27;

Н 5,86; N 7,88.

Найдено, %: С 55,69; Н 6,39; N 7,64.

Пример 3. 2,75 г (10,4 лгмоль) 2-(4 -(третбутоксикарбониламинометил) -фенил)-уксусной кислоты растворяют в смеси 30 м,г диоксана и 15 л г ацетона. К этой смеси добавляют

1,05 г (10,4 гглоль) триэтиламина в 5 лл ацетона. Смесь охлаждают в ледяной спиртовой бане и добавляют к ней при перемешпвании по каплям в течение 20 яик раствор 1,41 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл диоксана. Смесь дополнительно перемешивают в течение 10 лик при температуре около — 5 С до окончания реакции образования смешанного ангидрида. Затем к охлажденной смеси быстро добавляют свежеприготовленный раствор 2,83 я (10,4 лглголь)

7-АЦК и 1,05 г триэтиламина в 20 мл холодной воды. Смесь выдерживают при температуре 0 С в течение ночи, а затем концентрируют в вакууме для удаления некоторого количества диоксана и ацетона, разбавляют

30 мл воды н промывают 150 м.г этилацетата.

Затем к смеси добавляют 200 мл этилацетата и обрабатывают 1 н. соляной кислотой до установления рН 2,8 при перемешивании. После разделения на слои этилацетатный слой промывают двумя порциями по 100 ял воды, добавляют к нему 150 лгл воды, устанавливают

Зо

50 рН смеси 6,5 с помощью 1 и. раствора гидроокиси калия. Образуется калиевая соль 7-{2 (4"-(N-трет-бутоксикарбониламинометил) — феннл)-ацетамид)-цефалоспоряновой кислоты.

Эту соль в водной фазе промывают 100 я г этнлацетата и после отделения водную фазу сушат в вакууме; получают соль в виде полукристаллического остатка. Эту соль очищают при растворении в 15 лл теплого метанола, раствор фильтруют и добавляют примерно

15 лл изопропанола для кристаллизации соли.

Кристаллы соли в жидкой смеси охлаждают до 0"С, отделяют путем фильтрования и сушат г, вакууме. Получают 1,0 г калиевой соли

7-{2 -(4 -(N-трет- бутокспкарбониламипоэтил)фепил)-ацстамид)-цефялоспорановой кислоты.

Инфракрасный спектр подтверждает состав этого продукта. Ультрафиолетовый спектр дает Л„, 60 8140; рК 4,8, 0,75 г полученной соли растворяют в 15 лг-г воды и к раствору добавляют 15 ял 98%-ной муравьиной кислоты. Смесь нагревают при персмсшивании в течение 3,5 час прп температуре 40 С, а зятем концентрируют в вакууме Lo образования смолистого продукта, который кристаллизуется. Полученный 7{2 -(4"- (аминомстил) -фенил) - ацетамидо) — цефалоспоранат плохо растворяется в холодной воде, не pacT0îðÿñTñÿ в этилацетате и уксусной кислоте, но ряс гворяется в муравьиной кислоте. Эту соль суспендируют в 10 лгл воды и добавляют

1 и. соляную кислоту до рН 1, в результате большая часть продукта растворяется. Этот раствор фильтруют, устанавливают рН 4,2 при добавлении 5 и. раствора гидроокиси натрия.

Небольшое количество образовавшегося хлопьсвидного осадка фильтруют, Получают примерно 20 лл фильтрата, содержащего внутреннюю соль 7- {2 -(4"- (аминометил) -фенил)ацетамид) -цефалоспорановой кислоты. Фильтрат упаривают досуха в вакууме до образования кристаллического остатка, который промывают тремя порциямп по 2 лг,г холодной воды, удаляя каждый раз воду путем фильтрования.

Кристаллический продукт, 7- {2 -(4"- (аминометил) -фенил)-ацетамид) - цефалоспорановая кислота, имеет значения рК 4,7 и 9,4 в смеси диметилформамида с водой (2: 1). Инфракрасный спектр соответствует этому соединен и !о; Аы бо 6930.

П р и мер 4. Смесь 5 г (0,186 лоль) 2-(4 (трет- бутоксикарбониламинометил) - фенил)уксусной кислоты, 1,9 г триэтиламина и 2,52 я изобутилового эфира муравьиной кислоты в

100 лгл тетрагидрофурана обрабатывают до образования блокированного смешанного амин-2-(4 - (трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)-ацетилпзобутилового ангидрида. К полученной смеси, содержащей смешанный ангидрид, добавляют при перемешивании и охлаждении раствор, полученный при перемешивании 4,0 г 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в 60 ял тстрагидрофураня и

343438

Составитель P. Марголина

Редактор Л. Герасимова Текред Л. Богданова Корректор А. Васильева

Заказ 3319)18 Изд. М 1023 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открыоий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская паб, д, 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

60 мл воды с добавлением триэтиламина до рН 8.

После окончания реакции выделяют, как описано в примере 1, промежуточный продукт — 7-(2 -4"- (N-трет- бутоксикарбониламинометил)-ацетамид)- дезацетоксицефалоспорановую кислоту. Получают 2,06 г этого продукта, имеющего Азбо 4770, и рК 5,55 и 7,1. Это соединение перекристаллизовывают из диэтилового эфира и петролейного эфира и получают

1,6 г более чистого продукта (А зао 12800, А,„ 66 5700; рК 5,5 и 7,2).

1,6 г промежуточного продукта, 7- (2 -(4"- (Nтрет - бутоксикарбониламинометил) - фенил)ацетамид)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, обрабатывают 6 ил трифторуксусной кислоты для удаления блокирующей группы из аминометильной части до образования трифторуксуснокислой соли 7-(2 -,(4"- (аминометил) - фенил) - ацетамид) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты, которую осаждают из раствора при добавлении этилового эфира (+m266 6500; рК 5,55 и 9,1) .

1 г этой трифторуксуспокпслой соли добавляют к 2 лл воды и 2 ил метилнзобутнлкетона, в смеси которых соль не растворяется. Затем добавляют 3 ли1 воды и полученную суспензшо обрабатывают аннонообменной смолой в ацетатной форме. После перемешнвання в течение примерно 1 час до окончания реакции собирают твердый осадок, промывают его водой, метилизобутилкетопом 11 ацетошпрнлом и после сушки получают 390 лг 7-(2 -(4"-(аминометил) -фенил)-ацета мид-3-метил-3-цефен-4)— карбоновой кислоты в ьиде внутренней соли.

Инфракрасный спектр соответствовал этому продукту; А„,а в 13070, А,„зва 7130.

Предмет из обретения

Способ получения производных цефалоспорановых кислот общей формулы

14Н -0Н- -СН2- — NH-CH- Н нг

Г ц

0= C N С- СН2-P

"сб!

СООН

15 где R — водород или алкил, имеющий 1 пли

2 атома углерода;

R — водород или ацетокспгруппа, отличающийся тем, что 7-ампноцефалоспора20 новую плп 7 -амннодезацетоксицефалоспорановую кислоту нлп их водорастворнмую соль ацилируют в водной среде пли в органическом растворителе реагентом, имеющим хотя бы однJ< радика I, выражепныи формулой

30 например, К вЂ” блокированный хлор анпидрпд

2-(4-а-ампноалкил) -фсннл)-уксусной кислоты, с последующим удалением защитной группы, например, гпдрогенизацией на палладиевом катализаторе, и выделением основного про35 дукта известными способами.