Патент ссср 389662

 

0 П И С А Н И Е 389662

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

M. Kë. С 07d 9 9/02

С 07с1 27/56

Заявлено 28.1V.1971 (№. 1651127/23-4)

Приоритет 02Х.1970, № P 2021519.4, ФРГ

Государственный комитет

Совета !йинистрав СССР оо делам изооретений и открытий

УДK 547.752.07(088.8) Опубликовано 05.VII.1973. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания ЗО.Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Отто Бенер и Вальтер Пульс (Федеративная Республика Германии) Заявитель

Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНО-4,9-ДИГИДРО-ЗН-ПИРИДО(3,4-b) -И НДОЛ О В

R д NHR ,6 11

R — незамещенный или заме- 25 щенный н а С вЂ” Са-алкил, где

Изобретение относится к способу получения новых соединений индольного ряда, которые могут найти .применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 1-диалкиламино4,9-дигидро-ЗН-пиридо- (3,4-b)-индолов.

Однако известный способ не позволяет получить монозамещенные по атому азота аминогруппы, хотя их .введечие значительно превышает биологическую активность по сравнен ию с активностью известных соединений, содержащих диалкил аминогруппы.

Предлагаемый способ получения 1-амино4,9-дигидро-ЗН-пи ридо- (3,4-b) -индолов общей формулы алкокси- или алкилмеркаптогруппус1 — 3 атомами углерода или галанд фенпл или пиридил, незамещенный

5 или замещенный на ал кил илп арпл ппразолнл или изоксазолпл;

R — водород или С1 — С.-алкил;

R, R4, R и R< — водород, C> — Са-алкил, С1—

10 С -алкокси, С вЂ” Са - алкилмер каптопруппа илп галоид;

R — водород или C> — Са-алкпл, или их соЛей, заключается в том, что соединение общей формулы

389662

Х

Ю

N Í

8 l О-Ух„

ЗО

60 где R — R имеют вышеуказанное значение, обрабатывают первичным амином общей формулы R — NH2 где R имеет вышеуказанное значение, в среде органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта известным апособом. Реакцию обычно проводят при

0 — 150 С, предпочтительно при 35 — 100 С.

В качестве исходных соединений можно использовать производные, получаемые с галоген идами кислоты, например РОС1>, POBr3, РС1, РВг, РС1з, РВгз, SOCIq, SOBr2, СОС1, или получаемые с оксалилхлоридом аддитивные соединения общей формулы в. е где Y — остатки PO, P, $0, СО, СОСО;

Х вЂ” галоид; и — 1 — 4;

R — R — и меют вышеприведенньпе значения.

Кроме того, к ним относятся лактимовый эфир и тиоэфир, сложный лактимовый эфир и лактимгалогениды или их соли общих формул где Z — C> — С -алкокси-, арилокси-, C> — C>алкилмеркаптогруппа, алифатический или ароматический радикал сульфоновой кислоты, например метансульфонилокси, бензольфон илокси, или галоид, предпочтительно хлор или бром;

Х вЂ” анион сильной кислоты, предпочтительно ионы галогенида или тетрафторбората, и

R — Г имеют вышеприведенное значение.

Прим ер 1. Хорошо размешивая, при охлаждении льдом комплекс, пол учен ный из

15 г 1-оксо - 2,3,4,9 - тетрагидро - 1Н -.пиридо(3,4-b)-индола и хлорокиси фосфора, вводят в смесь 500 мл эфира и раствора 15 г едкого натра в 450 мл воды, экстрагируют органическую фазу эфиром, высушивают экстракт над поташом, при комнатной температуре и размешивании вливают в раствор 8,9 г 4-амино3,5-диметилпиразола в 140 мл диметилсульфоксида, размешивают 1,5 час при комнатной температуре и 8 час с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают осадок, обрабатывают его разбавленным раствором едкого натра и смесью бензол — и-бутанол (1: 1). Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси этанол— вода. Получают 13,7 г 1-(3,5-диметилпиразол4-иламино) -4,9-дигидро - ЗН - пиридо - (3,4-b)индола, т. пл. 280 †2 С (разл.).

П ример 2. 14,1 г ком|плекса, полученного из 1-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо- (3,4-b)индола и хлорокиси фосфора, при 30 — 35 С, размешивая, медленно вводят в 80 мл анилина, размешивают 3 «ас при 40 С, наблюдая образование прозрачного раствора. После охлаждения добавляют эфир, отделяют осадок, обрабатывают его разбавленным раствором едкого натра и эфиром, высушивают над поташом, органическую фазу выпаривают, освобождают от анилина при 100 С/0,1 мм, добавляют к остатку разбавленную уксусную кислоту, отсасывают, подщелачивают фильтрат разбавленным раствором едкого патра и получают 3,5 г 1-анилино-4,9-дигидро-ЗН-пиридо(3,4-b)-индола, т. пл. 157,5 — 160 С (этанол— вода или бензол — лигроин).

Пример 3. 16 г 1-оксо-9-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо- (3,44) -индола нагревают несколько мигнут до 70 — 80 С с 80 мл хлорокси фосфора до,образования прозрачного раствора, сразу же охлаждают и добавляют абсолютный эфир. Через некоторое время желтую соль комплекса отсасывают, промывают абсолютным эфиром и вводят в смесь

19,4 г 2,6-ксилидина и 70 мл абсолюгного метанола, размешивают 8 час с обратным холодильником, выпаривают досуха и обрабатывают остаток разбавленным раствором едкого натра и смесью эфир — метиленхлорид (2: 1), высушивают органическую фазу над поташом, выпаривают досуха, к концу при 100 С/0,1 мм, добавЛяют к остатку разбавленную уксусную кислоту, отсасывают и подщелачивают фильт. рат разбавленным раствором еДкого натра, Сырой продукт экстрагируют эфиром, высушивают раствор над поташом и подкисЛяют эфирным раствором соляной кислоты. Пол учают 4,8 г гидрохлорида 1- (2,6-ксилидино) -9метил-4,9-дигидро-ЗН-пиридо - (3,4-b) -индола, т,,пл. 298 С (метанол — эфир) .

Пример 4. 8,3 г гидрохлорида 1-метокси4,9-дигидро-ЗН-пиридо - (3,4-b) - индола, 4,1 г

4-амино-3,5-диметилпиразола и 30 мл сухого диметилсульфоксида размешивают 3 час при

120 С и 1 час при 130 С, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают едким натром, обрабатывают смесью бензол -и-бутанол (1; 1), высушивают органическую фазу над поташом, выпаривают в вакууме, растворяют сырой продукт в разбавленной уксусной кислоте, отсасывают, подщелачивают фильтрат едким шатром, отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанол — вода. Получают 5,7 г 1-(3,5диметилпиразол-4-иламино) - 4,9-дигидро-ЗН пиридо - (3,4-b). - индола, т. пл. 280 — 281 С (разл.) .

Пример 5. К раствору 20,2 г 1-тионо2,3,4,9-тетрагидро-1Н-.пиридо - (3,44) - индола

389662

5 в 300 мл абсолютного диоксана в течение

0,5 час добавл|яют 16 г метилйодида, размешивают в течение ночи при 40 С и после охлаждения отсасывают. Получают 27 г гидройодида 1-метилмеркапто-4,9-дигидро-ЗН-пиридо-(3,4-Ь)-индола, т..пл. 230 — 234 С (разл.).

17,2 г полученной соли размешивают 3 час при 120 С с 6,0 г 4-амино-3,5-диметилпиразола и 40 ил сухого диметилсульфоксида, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают едким натром и обрабатывают, как в примере 4.

Получают 11,3 г l-(3,5-диметил пиразол-4-иламино) -4,9-дигидро- (3,4-b) -индола, т. пл. 280—

281 С (разл.).

П р и мер 6. Комплекс, полученный из 15 г

1-оксо-2,3,4,9- тетрагидро-1Н-пиридо - (3,4-b) про,аа и фосгена в хлороформе, вводят в раствор 18 г 4-амино-3,5-диметилпиразола в

250 мл сухого диметилсульфоксида, размешивают 1 час при комнатной температуре и 8 час при 40 — 45 С. После охлаждения разбавляют водой, подщелачивают едким натром и обрабатывают, как в примере 1. Выход 1-(3,5-диметилпиразол-4-иламино) — 4,9-дигидро-3Н-,пиридо-(3,4-b)-индола, соответствующего по своим константам продукту, полученному в примере 1, 11,5 г.

Пример 7. В суспензию 9,3 г 1-окси-2,3,4,9тетрагидро-1Н-пиридо-(3,4-b)-индола в 200 мл сухого метиленхлорида вводят небольшими порциями, хорошо размешивая, и в отсутствие влаги 9,5 г тетрафторбората, размешивают

5 час при комнатной температуре, добавляют

5,1 г анилина и размешивают в течение ночи с обратным холодильником, добавляют эфир, обрабатывают осадок раствором едкого патра и один раз водой, органическую фазу высушивают над поташом и выпаривают. Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, фильтруют, подщелачивают фильтрат едким

Т, пл„ С

Яз

Rv

2-Толил

2,6-Ксилил

4-Хлорфенил

Пиразолил-(4)

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3 (5)-Этил-5 (3)-метилпиразолил-(4)

3,5-Диэтилпиразолил-(4}

4-Метил-1-фенилпиразолил-(5}

1,3,5-Триметилпиразолил-(e)

3,5-Диметилизоксазолил-(4)

Пиразолил-(4)

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3,5-Диметилпиразолил-(4)

3 (5)-Этил-5 (3)-метилпиразолил-(4)

3,5-Диэтилпиразолил-(4)

2,6-Ксилил

Пира зол и л- (4)

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3,5-Диметилпиразолил-(4)-гидрохлорид

3 (5)-Этил-5 (3)-метилпиразолил-(4}

3,5-Диэти лпиразолил-(4)

1,3,5-Триметилпиразолил-(4)

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3,5-Диметилпиразолил-(4}

3 (5)-Этил-S (3),-метилпиразолил-(4)

3,5-Диэтилпиразолил-(4)

Фенил

2-Толил

2,6-К с и лил

Пиразолил-4

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3,5-Диметилпиразолил-(4)

3 (5)-Этил-5 (3)-метилпиразолил-(4)

3,5-Диэтилпиразолил-(4)

1,3,5-Триметилпиразолил-(4)

4-Метил-1-фенилпиразолил-(5)

Пиразолил- (4)

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3 (S)-Этил-5 (3)-метилпиразолил-(4)

3,5-Ди этилпира зол ил- (4)

Пиразолил- (4)

3 (5)-Метилпиразолил-(4)

3,5-Диметилпиразолил-(4)

3 (5)-Этил-5 (3)-метилпиразолил-(4)

3,5-Диэтилпиразолил-(4)

2,6-Ксилил

2,6-Ксилил

3- Метил пи ридил - (2)

3,5-Диметилпиразолил-4

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Снз

СНз

СН3

СНз

СН3

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНз

СНЗ

СНз

СНЗ

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Нз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н сНН3

CH3

СН, С! !3

С !з

СН„

СНЗ

Н

Н

Н

Н

СнзО

СН О

СН„О

СН,О

СН.,О

СН,,О

СН,О

CH,О

СН,О

Н

Н

Н

Н

Н

СНН сн, С! з

СН,.

СН,, CHç0

Cl

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н НЗ

CCHç

Снз

CHH

Н

Н

Н

Н

H

Н

Н

СН3

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНз

СНз сн„

СН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

CH3 сн, сн

СН, СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН, Н

Н

184 — 187

179,5 †1

197 — 199

220 — 222

244 — 246

204 — 208

258 †2 (разл.)

175 — 178

235 — 237

224 -225 (разл.)

256 †2 (разл,)

233 †2 (разл.}

279 †2 (разл,)

205 †2 (разл.)

226 — 229

126 —,125

255 — 257

272 †2 (разл,)

245 †2 (разл.)

243 — 245

236 — 239 (разл.)

283 — 285 (разл.)

320 †3 (разл.)

254 †2 (разл.)

195 — 197

187 — 183 (разл,)

158,5 — 160

177,5 †1

252 — 253

238 — 240 (разл.)

288 †2 (разл.)

240 — 242

255 †2 (разл.)

250 †2,5 (разл.)

208 †2,5

255 †2 (разл.)

248 †2 (разл.}

287 †2 (разл.}

262 — 263 (разл..)

300 — 305 (разл.)

300 — 305 (разл.)

315 †3 (разл.)

259 †2 (разл.)

272 †2 (разл.)

144 — 145

196 — 197

177 — 182 (разл.)

>300

389662

Предмет изобретения

В 1ИНВ

35 где

Составитель Г. Мосина

Техрсд T. Курилко

Редактор T. Шарганова

Корректоры; С. Сатагуловй и Н. Стельмах

Заказ 2844/15 Изд. № 763 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

I натром, 1-анилино - 4,9 -дигидро - ЗН - пиридо(, 4-b)-индол перекристаллизовывают из смес этанол †во. Он аналогичен продукту, по 1, лу енному в примере 2. Выход 6,9 г.

Пример 8. К раствору 4,8 г триптамина в

50 льл хлороформа добавляют 3,6 г фенилизоцианата, размешивают 0,5 ьас с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 10 мл хлорокиси фосфора, размешивают 8 час с обратным холодилынико м, IBbII13piHBBIoT досуха, растворяют остаток в воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют смесью эфир— метиленхлорид (2: 1). Органическую фазу высушивают над поташом, выпаривают, растворяют остаток в разбавленной уксусной кислоте, фильтруют, подщелачивают фильтрат едким натром, перекристаллизовывают 1-анилино-4,9-дигидро-ЗН-пиридо - (3,4-b) — индол из

1. Способ получения 1-амино-4,9-дигидроЗН-пиридо-(3,4-b)-индолов общей формулы

R — незамещенный или замещенный via С1 — Сз-алкил, алкокси- или алкилмеркаптогруппу с 1 — 3 атомами углерода или галоид фенил или пиридил, пезамещенпый или замещенный на алкил пли арил пиразолил или изожсазолил;

R — водород или Cl — C>-алкил;

Ез, R4, 1сз и Ке — водород, С вЂ” Сз-алкил, Ci—

Сз-алкокси, Сь — Сз - алкилсмеси этанол — вода с добавлением активнрованного угля. Выход 1,4 г, т. пл. 157,5 — 160 С.

Пример 9. К суспепзии 37,2 г 1-оксо5 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо - (3,4-b) — индола в 150 льл тетраметилепсульфопа добавляют

31,2 г хлс рокиси фосфора, нагревают несколько минут до 60 С, при 25 С добавляют

22,6 г 4-амино-3,5-диметилпиразола н разме10 шикаюr 2,5 час,при 50 С. Охлаждают, разбавляют 2 л воды, оставляют кристаллизогаться, отсасывают и вы|парнвают сырой проду1кт с нсоол;.шим количеством этапола. Образовавшийся гидрохлорид 1- (3,5-диметил15 пиразол-4-илам пно) -4,9- дигидро - ЗН-пиридо(3,4-b)-индола не плавится при 340 С. Выход 52,4 г. Аналогично получают соединения, приведенные в таблице. меркаптогруппа или галоид;

à — водород или C> — Сз-алкил, или их солей, отлььчаьоиьььйься тем, что соединение общей формулы где R — R имеют вышеуказанное значение, 40 обрабатывают первичным амин ом общей формулы R — КНз, где К имеет вышеуказанное значение, и среде органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта извест45 ным способом.

2. Способ IIIo п. 1, отлььчаюььььььься тем, что реакци ю проводят при 35 †1 С.