Способ получения производных дигидро-10,11- дибензо-(ь,!)- азепина или их солей или четвертичных аммониевых солей1изобретение относится к области лолучения соединений ряда азепина, которые могут -найти нрименение в фармацевтической промышленио'сти в качестве физиологически активных веществ.использо1ва«ие известной реакции восстановления карбонильной грувны алюмогидридом лития применителвно ik -производным дибензоазенина дало возможность получить новые производные дигидро-10,1 l- дибeнзo-(b,f)- aзeпи•нa общей формулыуглерода, а фенильное ядро .может быть замещено одним или несколькими атомами галогена и/или алкилыными или алкоксильными радикалами, содержащими 1—5 атомов угле- 5 рода, амнноили трифторметильной группой.rs — атом водорода или один алкильный или фенилалкильиый радикал, причем фенильное ядро может быть замещено одиим нли -несколькими ато'мами галогена и/или ал- 10 кильными, алкоксилыными радикалами или трифторметильной грунной, причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1—5 ато-мов углерода,x — один из них атом хлора, ib то время как 15 другие — атомы водорода.^ x ixks-l^bch^r^где ri представляет собой атом водорода или алкильный радикал с 1—5 атомами углерода,r2 — атом водорода или один алкил, оксиалкил, оксиалкоксиалкил, фенил, фенилалкил, причем алкильные р.адикалы и алкилыпые части других радикалов содержат 1—4 атома2025efn-cob-iгде x, ri, r2 и rs имеют указанные значения.

 

399124

В качестве агента восстановления используют литийалюми нийгидрид или ватрийалюми нийгидрид и:проводят процесс в среде инертного органического растворителя, например диэтилового эфира или тетрагидрофур а и а.

Реакцию можно проводить, используя в качестве восстанавливающего агепта,диборан.

Предлагаемые соединения мо «Hо очищать физическими методами (перегонка, кристаллизация или хроматография) или химическими методами (образоваHèå солей, кристаллизация последних с последующим разложе нием в щелочяой ореде).

При этом не имеет значения природа аниона, но соль долж на быть определимой и легко кристаллизирующейся.

Соединения, полученные предлагаемым способом, могут быть превращены присоедине нием,кислот в соли или в четвертичны аммониевые соли.

Соли присоедине,могут быть получены при действии новых соединений на кислоты в ,подходящем растворителе; в качестве орга|нического растворителя используют, на п ример, спирты, про стые эфиры, кетоны или хлорированные растворители, образовавшая ся соль выпадает в осадок (в некоторых случаях после концентрирования ее раствора) и отделяется фильтрованием или дека нтацией.

Соли четвертичного аммония могут быть получены при действии новых соединений на сложенные эфиры, обычайно в,среде органического растворителя, при обычной температуре или чаще при,слабом нагреве.

Пр им е р 1. К суспензии 1,45 г литийалюминийгидрида в 70 см безводного эфира небольшими порциями приба|вляют 7 — 3 г

3-хлор-5-метил-11 - формамида 10,11 - дигидродиоензо-(о,f)-азепи|на. Промывают 20 см безводного эфира и 2 час нагревают с обратным холодильником. Охлажденную суспензшо гидролизуют в течение 1 час при последовательном прибавле нии 1,7 см дистиллированной воды, 1,25 см 5IH. гидроокиси натрия и

5,65 см дистиллированной воды. Образовавшийся осадок отделяют, промывают 50 см эфира, затем три раза хлористым метиленом общим объемом 150 см . Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 200 см эфира.

Эфирный раствор экстрагируют 50 см ледяного водного 1 н. раствора метансульфокислоты, 30 см 0,1Ií. водного раствора метансульфокислоты и д ва раза дистиллированной водой общим объемом 50 см . Объединенные водные кислые растворы подщелачивают добавлением 10 н. гидроокиси натрия. Высоленпое масло эистрагируют три раза анестезирующим эфиром общим объемом 250 см . Объединенные эфирные растворы три раза промывают дистиллированной водой общим объемом 150 см, обрабатывают 0,1 г древес ного угля (сажи), сушат.над безводным сульфатом натрия и концентрируют. 6,6 г маслянистого остатка очищают., переводя в фумарат в сре15

2)

65 де этанола (8,25 г, т. пл. 184 С). Основание, выделенное из фумарата, растворяют,B 20 см безводного этанола; к получен ному этанольному раствору прибавляют 5,0 см эфирного раствора соля ной кислоты (содержащей

4,7 моль соляной кислоты в 1 л). После 2 час охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, два раза промывают безвод ным ледяным этанолом общим объемои

10 см, потом два раза безводным эфиром общим объемом 40 см и сушат в вакууме при

20 мм рт. ст. Получают 5,9 .r солянокислого

3-хлор-5-метил-11 - метиламино - 10,11 - дигидродибензо- (Ы) - азепина, плавящегося при

215 С.

Пример 2. К суспензии 0,64 г литийалюминийтидрида в 90 см без водного эфира небольшими порциями, прибавляют 3,2 r 4-хлор2-метил-11-формамидо-10,11 - дигидродибензо(b,I)-азепи на. Промывают 20 см" безводного эфира и 3 час нагревают с обратным холодильником. Охлажденную суспензию в течение 1 час ги дролизуют, последовательно прибавляя 0,75 ом дистиллированной воды, 0,65 см 5 н. гидроо киси натрия и 2,5 см дистиллированной воды. Осадок отстаивают и четыре раза, промывают эфиром общим объемом

120 см . Отфильтрова н ный эфир ный раствор три раза экстрагируют 1 н. ледяным водяным ра створом метан сульфокислоты общим количеством 120 см . Объединен ные,кислые водяные растворы подщелачивают прибавлением

50 см 5 н. гидроокиси натрия.

Высоленное MBIcJIQ три раза экстрагируют эфиром общим объемом 150 см . Объединенные эфир ные растворы промывают 50 см дистиллированной воды, обрабатывают 0,1 г растительной сажи, сушат безпощадным сульфатом магния и концентрируют. Остаточек (2,84 r; т. пл. 110 — 111 С) растворяют .в 12 см,кипящей окиси изопропила. После 2 час охлаждения п ри 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 4 см ледяной окиси изопропила и IcyIIIax в вакууме (20 мм рт. ст.).

Получают 2,4 г 4-хлор-5-метил-11-метиламино-10,11-дигидродибензо- (Ц) -азепина, плавящегося,при 115 — 116 С.

Пример 3. К суспензии 2,54 г литийалюминийгидрида в 300 см безводного эфира небольшими порциями, прибавляют 13,1 г 1-хлор5-метил-10-:формамидо-10,11 - дигидродибензо(Ь,1) -азии на. Разбавляют 20 см безводного эфира и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Охлажденную суспензию гидролизуют в течение 45 мин, последовательно прибавляя 3,0 см дистиллированной воды, 2,18 см 5н. гидроокиси натрия и 10,0 см" дистиллированной воды. Образовавшийся оса.док отсасывают и промывают три раза хлористым метиленом общим объемом 150 c» .

Концентрируют .фильтрат и растворяют остаток в 200 см эфира. Полученный эфирный раствор экстрагируют 50 см 0,1н. водного раствора мета нсульфо1кислоты, потом два раза дистиллированной водой общим объемом

399124

40 см . Сооранные кислые водные растворы подщелачивгпот, добавляя 5 н. гндроо кись натрия. Высоленное масло два раза экстрагируют эфиром общим количеством 200 см .

Собранные эфпряые растворы три раза промывают дистиллированной водой общим объемом 60 см", ссрабатывают 0,1 г растптельпоl! сажи, сушат карбонатом калил и концентриру1оТ. Остаток (11,0 г) растгоряют в 25 см без вод иого кипящего этанола; к полученному раствору прибавляют кипящий раствор 4,45 г фумаровой кислоты в 65 см безводного этанола. После 3 час охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, два раза промыв lloT ледяпы.;. безводным эт:lloло. общим объемом 20 см п сушат в вакууме 20 мм рт. ст.

Получают 13,7 г фумарат", 1-хлор-5-метил-!Ометиламипо-10,11-дигидродпбензо-(1,!) — B cïпна, 1пла вящегося при 218 С.

Пример 4. K суспензпп 3,4 литпйалюмпнийгидрата в 300 см бе.во-,псго эфира пебольшпмп пс!тцп ... и прпб в. лют 8,58 г 2-хлор5-мстил-10-формамидо — 10,11-дпгидродпбс з<; (b,f)-азспина. РазбBâл;.".or )00 см" безводп:, го эфирB и 4 час .,агрева от с сб,iBTE!ûì холо дильнпком. Охлаждеппу:о суспепзию гидролиау!oI, прибавляя в гечопие 1 час последовательно 3,9 сi!" дистпллировашгой воды, 2,95 см 5 и. гидрооспси натрия и 13,4 см" дистил !Ированпоп Воды О. разсванпп !.c I Оса док отсасываюг и че iо: рз;;. и,". мыва:оi эфиром общим объемо;: 400 см"".

Отфильтрованный эфирный раствор два раза экстрагируют ледяным водным 1 п. раствором метапсульфокислоты. Объединспныс водные растворы подщелачивают, добавляя

40 см 10 п. натрс вого щелока. Высоленнос масло зкстрагируют два раза эфиром общим объемом 200 см . Объединенные эфирные растворы сушат пад безводным карбонатосн калия и конце.ITpHp)Eoò. Остаток (8,!7 г) расгворя от .в 25 см оеззодного этанола и 25 cil безводного эфира. К полученному раствору прибавляют 8,15 см эфир|ного раствора соляной кислоты (содержащего 3,6 моль кислоты в 1 л). После 2 час охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 10 см" ледяного безводного этано;Iа, потом два раза безводным эфиром общим объемом 40 см п сушат в вакууме (200 мм рт. ст.). Получают 8,3 г солянокислого 2-хлор5-метил - 10 - метиламино - 10,11 — дигидродибензо-(b,f)-азепина, плавящегося прп 232—

234 С.

П р п м с р 5. K суспензии 0,98 г литийалюминийгидрпда в !00 см безводного эфира небольшими порциями прибавляют 4,9 г 3-хлор5-метил - 10 - формампдо-10,11-дигидродибензо-(Ы)-азепина. Смесь разбавля|от 20 см эфира п нагревают с обратным холодильником 5 час. Охлажденную суспензию гидролпзуют в течение 1 час, прибавляя последовательно 1,15 cil дистиллированной воды. Образовавшийся осадок отсасывают, два раза промы вают эфиром общим объемом 40 см, трп

65 раза хлористь м метиленом общим объемом

60 см" . Ф: льтрат концентрируют и остаток растворяют в 150 см" эфира. Зфп!тпый раствор экстрагируют 50 см" ледяного водного 1 н. раствора метансульфокпслоты, затем 20 см

0,1 н. водного раствора метансул|-.фокислоты ll два раза дистиллированной водой обгцпм объемом 40,см . Объедпненнь е кислые воzE!l!e

pBcTDopbl подгцелачпвают добавлением 10 н. гпдроокпсп натрия. Высел HE oå масло трп раза экстрагпруют эфиром общим объемом

225 см . Объединенные эфирные pBcTBogEI Tpll раза промывают дистиллированной водой общим объемом 90 см, обрабатывают 0,1 r растптельнo:"I сажи, сушат над карбонатом ка.лпя и концентрируют. Маслянистый остаток (4,35 r) растворяют в 10 см этилацетата, полученный раствор прибавляют к кипящему р",ñòâîðó 1,77 г малеиновой кислоты в 14 см этплацетата. После 3 час охлаждения прп

2 C выделившиеся кристаллы отсасывают, два раза промывают ледя ным этилацетатом сб;цпм объемом 12 см и два раза безводным

=фиром общим объемом 20см и сушат в вак)уме (20 мм рт. ст.). Получают 5,15 г малеата

3-хлор-5-метил-10-метпламппо - 10,11 - дигидродибензо- (Ь,!) -азепппа, плавящегося,прп

138 — 1 -0 С.

Пример 6. 1х суспснзип 1,31 г литпйалюмпнпйгпдрпга в 60 см" безводного эфира небольшими порциями прибавляют 6,6 г 2-хлор5-метил - 11-формампдо - 10,1l-,äèrèäðoäèáåíзо-(b,f) -азепина. Разбавляют 15 см безводного эфира и 3 час греют с обратным холодильником. Охлажденную суспензпю гидролизуют в те:.ение 1 час, прибавляя;последовательно

1,57 см дистил".èðîâàííîé воды, 1,13 см

10 н. натрового щелока и 5,15 см дистиллированной воды. Ооразовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 50 см эфира п трп раза хлористым метиленом общим объемом

150 см . Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 150 см эфира. Полученный эфирный раствор экстрагируют 50 см 1 н. ледя|ного водного раствора метансульфокислоты, .потом 50 см дпстпллированнои воды. Объединенные кислые водные растворы подщелачпвают на холоду добавлением 10н. натрового щелока. Высоленное масло экстрагируют три раза анестезирующим эфиром общим объемом 150 см . Объедпнен ные эфирные растворы промывают до E.åéòðBëüíoé реакции трп раза дистиллированной водой общим объемом

60 см, обрабатывают 0,2 г растительной сажи, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (5,9 r, т. пл. 88—

90 С) растворяют в !О см кипящей окиси пзо:пропила. После 3 час охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, три раза промывают ледяной окисью пзопропила общим объемом 12 cil, потом сушат в вакууме (20 мм рт. ст.). Получают 5,1 г 2-хлор-5метил - 10 - метплампно-l0,11-дигпдродибензо(!>,f)-азе:llгна, плавящегося прп 90 С, 399124

В Н вЂ” СОR

Вз-Н вЂ” СН2ВСо ставя тел ь С. Даш кевин

Тсхред T. Ускова

Корректор А. Дзесова

Редактор Е. Хорина

Заказ 114!15 Изд. ¹ !977 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 7. К суспензии 1,16 г литийалюминийгидрнда в 25 смз безводного эфира медле!!но прибавляют раствор 3,5 г -1-хлор-5-метил-10-формам идо - 10,11 - дигидродибензо- (b, f)-азепина в 100 см без|водного эфира. Нагревают с обратным холодильником 2 час. Охлажде!н ную суопензию гидролизуют, последовательно пр!!ба вляя в течение 1 час 1,33 сма дистиллирован ной воды, 1,00 см 5 н. гидроокиси натрия и 4,55 см дистиллированной воды. Образо вавшийся осадок отсасывают, трп раза промывают эфи ром общим объемом

300 см . Фильтрат два раза экстрагируют 1 и. ледяным водным раствором метансульфокислоты общим объемом 120 см . Объединенные кислые водные растворы подщелачивают, добавляя 40 см 10н. гидроокиси натрия. Высоленное масло два раза экстрагируют эфиром общим объемом 1б0 ом . Объединенные эфирные растворы промывают 50 см дистиллированной воды, сушат над ка рбонатом калия и концентрируют. Остаток (3,2 г) растворяют в

15 сма безводного этанола и 15 см безводного эфира. К полученному раствору прибавляют

3,1 см эфирного раствора соляной кислоты (содержащего 3 6 моль,в 1 л). После 1 час охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 10 см смеси (1: 1) ледяных безводных эфира и этанола и сушат в вакууме (20 мм рт. ст.). Получают

2,7 г солянокислого 4-хлор-5-метил-10-метиламино-10,11 - дигид родибензо-(Ы) - азепина, плавящегося при 240 — 242 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных дигидро-10, 11-дибензо- (ЬЯ) -азепина общей формулы

Х 1 X

Х где RI — атом водорода или алкпльный радикал, содержагцнй 1 — 5 атомов углерода, Кз — атом водорода или алкильный, оксиалкильный, оксиалкилоксиалкильный, фенильный или фе нилалкильный радикал, причем алкильные радикалы и, алкильные части других радикалов содержат 1 — 4 атома углерода и фенильное ядро может быть замещено од10 ним или несколькими атомами галогена и алкильными или алкилоксильными радикалами, содержащими 1 — 5 атомов углерода, амицовьп!и или трифторметильными радикала !и, 15 Кз — атом водо рода или алкильный радикал или фен!!лалкил, в котором фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими атомами галогена и алкильными, ал килоксильными или трифторметильными радикала20 ми, причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1 — 5 атомов углерода, одно из обозначений Х вЂ” атом хлора, остальные обозначают каждое один атом водорода, отличавшийся тем, что вос25 станавлнва!от сое,I