Патент ссср 402204

 

О И И С Л Н И Е 402204

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сов3 Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 04.I II.1971 (№ 1628597/23-4)

Приоритет 07.III.1970, № Р2010883.2, ФРГ

М. Кл. С 07с 91/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 12.Х.1973. Бюллетень № 41

УДК 547.233.07(088.8) Дата опубликования описания 23.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Гейнс Больтце, Дитрих Лоренц и анс Дитер Ленен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Тропонверке Динклаге унд Ко» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАНОЛАМИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных алканоламинов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1- (3,4 -диоксифенпл) -2-аралкиламгшоэтанолов общей ф ... мулы

ОН

СН СН2, МН B CЬН5

Н0 где Я вЂ” прямой или разветвленный алкил с

2 — 4 атомами углерода, обладающих фармакологической активностью.

Предлагается способ получения этаноламинов общей формулы

ОН (СН,), Х

Н вЂ” СН2 Е ГН-А (СН )

2 Ж где Х вЂ” гидроксил в положении 3, 4 и/или 5;

A — прямой или разветвленный алкилен с

1 — 6 атомами углерода;

m — О, 1 или 2; п — О, 1,2 или 3, или их солей, заключающийся в том, что кетон общей формулы Ъ (.г ЕЕ.. 1, 5 —

Х вЂ” Ссн )

2 гп

10 где Х, А, гп и п имеют вышеуказанные значения;

Z — водород или бензил, восстанавливают известным способом, например, если Z — бензил, то в присутствии ка15 тализатора гидрирования, а если Z — водород, то боргидридом натрия. Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

20 Пример 1. 1- (3,4-Диоксифенил) -2- (1-метил-3-циклогексилпропил- (1) -амино| — этанол(1)

Раствор 20 г гидрохлорида 2-{N-бензпл-(метил-3-циклогексилпропил - (1) - амино)) - 3,4 25 диоксиацетофенона в 200 мл метанола гидрируют с 5 r 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальной температуре и несколько пониженном давлении до поглощения теоретического количества во30 дорода. После отфильтровывания катализато402204 ра растворитель выпаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в горячей воде в присутствии небольшого количества NaIJSO, и разбавленным авlмияком доводят pl I до 8,3.

Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в экснкаторе. Получают 11,8 г (83% от теории) целевого продукта, т. пл. 143 С.

Пример 2. 1- (3-Оксифенил) -2- (пиклогсксил метиламино) -этанол- (1) -гидрохлорид, Это соединение получают из 3 -окси-2-бснзилциклогексилметиламиноацетофенош.и 1ро хлорида по примеру I. Выход 71% от теории.

Полученный гидрохлорид после перекрис1яллизации из изопропанола плавится при 170 С.

Найдено, %: С 63,16; 1-1 8,43; N 4,89.

С15Н23М02 НС1.

Вычислено, %: С 63,0; Il 8,46; N 4,90.

Пример 3. и-Аминобензоат 1- (3-оксифенил)-2-(1-метил - 2 - циклогексилэтиламино)этанола- (1) .

Соединение получают восстановлением 3 окси-2-(бензил — (1 - циклогексилпропил - (2)амино))-ацетофенонгидрохлорида по примеру 1. После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя остаток растворяют в небольшом количестве смеси метанол †во, доводят рН раствора едким натром до 8,3 и экстрагируют простым эфиром.

Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия, филыруют и прибавляют к нему концентрированный метанольный раствор рассчитанного количества и-аминобензойной кислоты. Затем отгоняют растворитель и кристаллический остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Полученный целевой продукт плавится при 127 С, Выход 83% от теории.

Найдено %: С 69,25; Н 8,25; N 6,45.

СпН2УМ02 CzHvNO4

Вычислено, %: С 69,60; Н 8,26; N 6,76.

Пример 4. и-Аминобензоат 1-(3-оксифенил)-2-(1- метил — 3- циклогексилпропил - (1)амино) -этанола- (1) .

К 91 г 2-(1-метил-3-циклогексилпропил-(1)амино) -3 -оксиацетофенонгидрохлорида в

1,5 л метанола прнкапывают при охлаждении раствор 10,5 г боргидрида натрия в 50 мл ледяной воды. После отстаивания в течение

1 час катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме, сиропообразный остаток растворяют в воде и экстрагируют простым эфиром, Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и к раствору прибавляют рассчита1гиое количество иаминобензойной кислоты в 200 мл метанола.

Затем растворители выпаривают и остаток псрекристаллизовывают из смеси изопронанол— эфир. Получя1от 83 г (67% от теории) целевого продукта, т. пл. 124 — 125 С.

Найдено, %: С 70,02; Н 8,08; N 6,69.

С1вН291х102 . Cyl ItNO2.

Найдено, %: С 70,00; Н 8,42; N 6,54.

4.

Пример 5. и-Аминобепзоат 1- (3-оксифенил)-2-(3 - циклогексил - 2 -ме1илпропил - (2)ами1ю) -этанола- (1) .

Соединение получают восстановлением 3 окси-2- (1 - метил — 3 — никлогсксилнропил - (2)— ямино) -alle l офснонгидрохлорида по примеру 4. 11осле выпаривания растворителя в вакууме и растворения остатка в воде раствор эксlря1ир ют прос lым эфиром. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и после филырования к ней прибавляют эфирный рас1вор расс1и1анного количества ll-аминобензоннон кислоты. Целевой продукт выделяется в виде белой крис1аллической массы, т, пл.

10i С. Выход 88% от 1еории.

I I р и м е р 6, и-Аминооензоат 1- (3,5-диокснфенил) -2- (1-метил-3-циклогексилпропил - (1)а мино) -этанола- (1) .

1 ас1вор 29 г 2-(1-метил-3-циклогексилнронил- (l) -амино) -3,5 -диоксиацетофеноня в

200 мл ме1анола восстанавливают и перерабатывают аналогично примеру 4. Полученнын целевой продукт плавится при 119 — 120"I ..

Пример 7. и-Аминооензоат 1- (3-оксифенил)-2-(1 -метил — 3 в циклогсксилпропил - (1)я мино) -этанола- (1) .

К раствору 43 l. гидрохлорида 2-(N-бензнлjl-метил-3-циклогексилпропил - (1) - ямнно))3 -оксиацетофенона в 200 мл метанола добавляют 18 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и гидрируют при 30"С до поглощения рассчитанного количества водорода, После отфильтровывания катализатора растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, доводят рН раствора разбавленным едким натром до 8,3 и экстр;1гируют простым эфиром. Эфирную фазу сушат над сульфа1ом натрия, фильтруют и смешивают с метанольным раствором рассчитанного количества и-аминобензойной кислоты.

Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в изопропаноле и фракциошю осаждают медленным прибавлением простого эфира. Получают 15 г целевого продукта с т. пл. 153 С и 14,2 г с т. пл. 125 С. Низконлавкая форма соответствует соединению, полученному в примере 4.

Найдено, %: С 69,82; Н 8,08; N 6,29.

С1вН2вЫ02 С-,H;NO2 (низкоплавкая форма).

Вычислено, %: С 70,00; Н 8,42; N 6,54.

Пример 8. 1- (3-Оксифеннл) -2- (1-метил-3(2,2,6-триметилциклогсксил) - пропил- (1) -амино) -этанол- (1) -гидрохлорид.

Раствор 23 г (0,05 моль) 2-(М-бензил)-(1метил-3- (2,2,6-триметилциклогексил) - пропил(1) -амино) -3-оксиацетофенонгидрохлорида в

200 мл этанола гидрируют с 5 r 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора при 7емнературе 50 С до окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в горя ей воде в прису7с1вии небольшого количества спирта, рН раствора доводят бикарбонатом натрия до 8,3 и после охлаждения экстрагируют эфи4022(14

30

50

6 ром. Затем эфирный раствор промывают водой и сушат, после -:его прибавляют эфирньш раствор хлористого водорода. Осажденный целевой продукт после перекристаллизации из этилаце1ата лавится при 170 — 172 С. Выход

18,1 r (78,8% от теории).

11айдсно, %; С 68,18; Н 9,73; N 4,00; Cl

9,53.

С-л11зз О НСI.

Вычислено, )р. С 68,20; 1-1 9,81; N 3,78; Cl

9,58.

П р и м.е р 9. и-Амипобензоат 1-(3-оксифепил) -2- (1-метил-3-циклопентилпропил - (1)амино) -эт виола.

20 r (0,05 моль) 2- (N-бензил- (1) -метил-3циклопе п ил пропил- (1) -амипо) -3 - оксиацетофенонгидрохлорида гидрируют и перерабатывают аналогично примеру 8, причем к высушенному эфирному раствору прибавляют концентрированный раствор рассчитанного количества п-аминобензойной кислоты в метаноле. Осажденный целевой продукт после перекристаллизации из этилацетата плавится при

81 С. Выход 18,5 г (92% от теории).

Найдено, %: С 68,40; Н 8,17; М 6,40.

СлН т1чО CgHgNO .

Вычислено, %: С 68,40; Н 8,31; N 6,65.

Пример 10. 21,5 г (0,05 моль) 2- (N-Ge«зил- (4-метил-4-циклогексилпент ил — (2) - амино) -3 -оксиацетофенонгидрохлорида гидрируют и перерабатывают по примеру 9. Ilолученный и-аминобензоат 1- (3-оксифенил) -2- (4-метил-4-циклопентил - (2) - амино) - этанола - (1) пл а вится п р и 195 С.

П р и м с р 11. п-Аминобензоат 1- (4-оксифенил)-2-(1 -метил - 3 - циклогексилпропил - (1)амино) -пропанола- (1) .

Раствор 21,5 г (0,05 моль) 2- (N-бензил-1метил-3-циклогексилпропил- (1) -амино) - 4 -оксипропиофенонгидрохлорида приблизительно в 200 мл этанола гидрируют при 50 С с 5 г

10%-ного палладия на угле в качестве катализатора до окончания поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток поглощают простым эфиром. После этого эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и прибавляют к ней рассчитанное количество и-аминобензойной кислоты, растворенной в небольшом количестве метанола. Далее растворители выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из смеси этилацеч ат — петролейный эфир. Полученный целевой продукт плавится при 106 — 107=С.

Выход 16,2 г (75,5% от теории) .

Найдено, /р. С 69,45; Н 8,62; N 6,03.

С1ьНз1ХО . CyHyNOg.

Вычислено, %; С 69,50; Н 8,69; N 6,23.

Пример 12. п-Аминобензоат 1-(4-оксифенил) -2- (1 - метил - 3 - циклогексилпропил - (1)амино) -этанола.

21 r (0,05 моль) 2- (N-бензил- (1-метил-3циклогексилпропил- (1) - амино) -4 -оксиацетофепонгидрохлорида гидрируют по примеру 11.

После отфильтровывания от катализатора и выпаривания растворителя остаток промывают водой, а за" ем петролейным эфиром. Образовавшееся твердое вещество поглощают метанолом и превращают описанным выше способом в и-аминобензоат. После перекристаллизации из смеси этилацетат-петролейный эфир соединение плавится при 140 †1"С.

1i р и и е р 13. и-Ампнооензоат 1- (3-окспфенил) -2- (1 - метил-3-цшслогексилпропплампно)этанола- (1) .

0,5 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора активируют прп 40 С и давлении водорода 560 мм в 20 мл метанола. 3атем добавляют раствор 3,2 г (0,01 моль) 2-(1метил-3 — циклогексилпропилампно) - 3 - оксиацетофенонгпдрохлорида в 30 мл метанола и продолжают гидрпрованне до окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора растворитель перегоняют в вакууме, рН масляного остатка доводят разбавленным водным раствором двууглекислого калия до 8,5 и смесь экстрагируют простым эфиром. После высушивания эфирной фазы над сульфатом натрия к последней прибавляют эфирный pdclBop рассчитанного количества и-ампнооензойпоп кислоты, Получают

35 г (83 ;р от еории) целевого продукта, т. пл. 124 С.

Предмет изобретения

1. (пособ получения этаполамннов общей формулы где Х вЂ” гпдрокснл в положении 3, 4 и/пли 5;

A — прямой илп разветвленный алкнлен с

1 — 6 а)oìàìè углерода;

m — О, l или2; п — О, 1, 2 или 3, пли и., -солей, отл ичающи и ся тем, что кетон общей формулы где Х, А, m н и имеют вышеуказанные значения;

Z — водород пли бензил, восстанавливают известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде плп в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л н ч а ю шийся тем, что в случае, если Z — водород, восстановление проводят боргидридом натрия.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в случае, если Z — бензил, восстановление проводят каталнтпчески.