Способ получения производных бензодиазепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ п1 4I5880

Союз Советскнк

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 10.02.70 (21) 1400104/1691525/

/23-4 (32) Приоритет 14.02.69 (31) 2255/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень № 6 (51) М. Кл. С 07d 53,/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.712.22 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 24.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

<Ф. Хоффманн — Ля Рош и Ко,, АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗ ЕП И НА

Изобретение относится х способу, получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанным iHB известной в оргаяической химии реакции ацилирования предлагаемым способом получают новые соединения, обладающие большей активностью, чем известные соединения.

Предлагается способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 ноалкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал;

Кв — атом водорода или карбалкоксирадикал, причем, если Кв обозначает атом водо5 рс да, атом азота в положении 4 может иметь атом кислорода; или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы I I

15 где Кь К3, R4 и R3 имеют указанные значения

20 и Кв обозначает оксиалкилрадикал, или его

4-окись, если R3 — атом .водорода, обрабатывают ацилирующ им средством. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными, приемами.

25 Соединения формулы I I можно получить, если соединения общей формулы III пде К вЂ” галоид или нитрогруппа;

К вЂ” фенил, галоидфенил или пиридилради кал;

R3 — ацилоксиалосил радикал;

R4 — ал кокси, галоидалкокси, диал|киламиR — ÑÍ-В, Ъ ,-0

СН-R

C=N

R — CH — 4 е ч

N C o

СН вЂ” R г

С =1ч !

415880 сей щелочных металлов, например гидроокиси натрия или триэтилами на.

Галоидалкоксигруппу переводят в диалкилами ноалкоксигруппу, применяя диалкил5 амин. Эту реакцию обмена обычно проводят в одежном или нескольких инертных органических растворителях — просты эфирах, iHB10

R7 !

Х вЂ” СН вЂ” R где R, R и R; имеют указанные значения, или его 4-окись, если R; обозначает атом водорода, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы IV где К7 — галоидалкил; Rs — алкокси, галоидалкокои, алкилтио- или ал коксиалкоксирадикал;

Х вЂ” галоид, причем переводят галоидалкильный заместитель в оксиалкильный, галоидалкоксизаместитель переводят, если желательно, в диалкиламиноалкокси и/или алкилтио-, окисляют, при необходимости в алкилсульфинильный или алкилсульфонильный заместитель. Этерификацию соединения формулы II проводят любым ацилирующ им оредством, например ангидридом кислоты (уксусной кислоты и другой), галоидантидридом кислоты, например ацетилхлоридом, бензоилхлоридом и т. п. Реакционные условия не являются критическими и зависят от выбранного средства этерификации. Процесс целесообразно вести в органическом растворителе — углеводородах, например бензоле, толуоле, хлорированных углеводородах, например,метиленхлоридг, димегилформамиде, пиридине и т.,п.

Реакцию обмена соединения формулы III или его 4-окиси, если R означает атом водо рода, целесообразно проводить в инертном органическом растворителе (или их смесях), например углеводородах — бензоле, толуоле, диметилформамиде, простых эфирах, например диоксане, тетрагидрофуране, спиртах, например трет-бутаноле и т. п. Температуры реакции лежат между — 50 и 120 С. В качестве

Х вместо галоида гможпо применять любую эквивалентную отщепляемую группу, например мезилокситозилокоигруппу. Целесообразно переводить соединение формулы III перед реакцией обмена с соединением формулы IV сначала в 1-производное щелочного металла.

Это последнее ложно получить, например, подвергая реакции обмена соединение формулы 111 с низшим алкоголятом щелочного металла, например метилатом натрия, гидридом щелочного металла, например гидридом натрия, амидом щелочного металла,,например амидом натрия и подобными средствами. Реакция обмена соединения формулы III с соединением формулы IV может происходить также в присут ствии основания — гиррооки20

65 пример диоксане, диметилформамиде, углеводородах — бензоле, толуоле, кетонах— ацетоне, метилэтилкетоне и т. и. Применяемые температуры и давления нс являются критическими.

Перевод галоидалкильной группы в оксиалкильную может осущесгвляться, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основания соответствующего ацетата. Процесс целесообразно вести в органическом растворителе — спиртах, кетонах, на пример ацетоне, эфирах, например диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, п р и температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси.

Окисление алкилтиогруппы в алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруп пу может происходить при помощи окислителя — надкислот, например надуксусной, надбензойной кислоты, перекиси водорода. Процесс в этом случае также целесообразно вести в инертном органическом растворителе — галогениpoBBHIHbIx углеводородах, например тетрахлорметане, уксусной кислоте и т. и. Надлежащие температуры находятся, например, между — 50 и 80 С.

Соединения общей формулы I, имеющие осiHoHHoH характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или орга ническими кислотами, на пример хлор истоводородной, фосфор ной, броми стоводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой, и-толуолсульфо новой кислотой.

По пятне «алкил» одно или в комбинации, как «алкокси» охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с одним — шесгью, предпочтительно с одним— четырьмя углеродными атомами, например метил, этил, изопропил и т. и. Понятие

«ацил» охвагывает ацилгруппы, как алканоилостатки, HBIIpHivle ацетил, пропионил, трет — бутирил, циклоал канкарбонилостатки, как циклопропанкарбон ил, ароил или аралка ноилостатки, как бензоил, фенацетил, фенил пропионил, которые в соответствующем случае могут также имегь метоксизаместители. Понятие «галоидалкокси» охватывает моно-, а та кже ди- и тригалоидалкоксигруппы, ка к хлорацетил,,дихл орацетил и т. п.

Понятие «галоид» охватывает все четыре атома галогена, т. е. фтор, хлор, бром и йод.

Парим ер 1. 1(раствору 10,3 г 7-хлор-1,3дигидро-1-((2-окси-1-метокси) - этил) - 5 - фенил-2Н-1,4-бе нзодиазепи н-2-она в 125 мл пиридина п рибавляют Но каплям при температуре 30 — 35 С 9,б r пивалоилхлорида. После прибавления реа кционную смесь продолжают

415880

15 перемешивать в течение 1 час при комнатной температуре,и затем выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток поглощают в метиленхлориде,,раствор промывают водой, сушат наяд сульфатом натрия и концентрируют до небольшого объема. Оставшееся масло кристаллизуют:при растирании с гексаном с получением продукта-сырца с т. пл. 95—

100 С. Перекристаллизация из смеси простого эфира:и гекса на дает 7-хлор-1,3-дигидро-1(1-метокси-2-пивалоилоксиэтил) -5- фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 101 — 103 С.

Исходные продукты получают следующим образом.

К охлажденному до — 20 С раствору 21,7 г õëîð-1,3-дипидро-5 - фенил- 2Н-1,4-бензодиазепи н-2-она в 100 мл диметилформамида прибавляют 8 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждения до — 50 С постепенно, прибавляют 19,5 г 1,2дихлор-1-метокоиэтана. В течение 30 мин тем пер атуру повышают до — 10 С. После обычной обработки продукт-сырец получают путем кристаллизации из метанола. После перекристаллизации из смеси метиленхлорида и метанола получают чистый 7-хлор-1-(2хлор-1-метокоиэтил) - 1,3 - дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепи н-2-он, т. пл. 152 — 155 С.

Суспензию 16 г безводного ацетата калия в 300 мл толуола и 500 мл диметилформамида нагревают при перемешиван ии. После дистилляции 400 мл растворителя прибавляют

36 г 7-хлор-1- ((2-хлор - 1-мегокси) -этил)-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она.

Реакционную смесь нагревают в течение

5 мин .в атмосфере азота до температуры кипения. После охлаждения до 5 С нрибавляют

800 мл воды и отделяют выделившуюся смолу, растворяют в метиленхлориде, раствор промывают водой, сушат .над сульфатом натрия и выпаривают. Из раствора оста гка в эфире выкристаллязовывают сначала 4 г

7-хлор - 1,3 - дигидро -1-((2-окси-1-метокси)этил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она.

Маточный раствор кипятят с небольшим количеством активирован ного угля, фильтруют, приба вляют гексан и,после затравл ивания выкристаллизовывают. Затра вочные кристаллы 1-((2-ацетокси - 1-метокси) - этил)-7-хлор1,3-дитидро-5-фен ил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она с т. пл. 110 — 111 С,(из спирта) получают путем хроматографии на силикагеле при помощи 20 /о-ного этилацетата в метиленхлориде.

Выкристаллизовавшийся из затравленного раствора продукт (14 г) пла вится после перекристаллизации из спирта прои 110 — 111 С.

3 г 1- ((2-ацетокси-1-мегокси) -этил) -7-хлор1,3- дигидро-5-фенил-2Н вЂ” 1,4 - бензодиазепин2-она растворяют в 30 мл метанола в горячем состоянии и к,нему прибавляют 0,1 r метоксида натрия. Выкристаллизовывающийся за ночь из охлажденного раствора продукт отсасывают, промывают метанолом и сушат.

После перекристаллизации из спирта получа20

65 ют 7-хлор-1,3 - дигидро-1- ((2-гидрокси-1-метокси)-этил) -5- фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 157 — 159 С.

Прим ер 2. Согласно описанному в примере 1 способу получают из 10,3 г 7-хлор-1,3дигидро-1 ((2 - окси - 1 - метокси) -этил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазопин-2-она и 18,4 г 3,4,5триметоксибензоилхлорида 19,9 г продуктасырца. Последний хроматографпруют на

600 г силикагеля с 20О/о-ным этилацетатом в метиленхлориде. Однородные фракции соединяют, сушат до небольшого объема и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и гексана. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1-(1метокси — 2 - (3,4.5 - триметокопбензоилокси)этил)-5-фенил-1Н-1,3- бензодиазепип - 2 - он, 146 †1 С.

Пример 3, Аналогично примеру 1 путем реакции 10,3 r 7-хлор-1,3-дигидро-1-((2-окси1-метокси) -этил) — 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 7.8 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты после хроматографии продукта-сырца на 450 г силикагеля с 20О/о-,ным этилацетатом в мстиленхлориде получают

7-хлор - 1 - (2 - циклопропанкарбонилокси-1метоксиэтил)-1,3-дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он, плавящийся после перекристаллизации из этанола при 113 — 115 С.

П р» е р 4. Суспензию 8,0 r N,N -карбонилдиимидазола в 40 мл тетрагидрофурана перемеши вают после прибавления 7,8 г и-метоксифенилуксусной кислоты в течение 2 час в атмосфере азота и пр и комнатной температуре; получают прозрачный раствор имидазолид-и-метоксифенилуксусной кислоты. Приготовленньш из 0,16 r натрия и 1,6 г имидазола в 20 мл тетрагидрофурана нагреванием с обратным холодильником без доступа влажности раствор натрийимидазола после охлаждения до комнатной температуры прибавляют к суопснзии 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-((2-окси1-метокси)-этил)-5 - фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 50 мл метиленхлорида. Затем прибавляют при комнатной температуре полученный раствор имидазолида и продолжают перемешивать в течение ночи. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Маслянистый осгаток растворяют в метиленхлориде, раствор промывают раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают до небольшого объема. Оставшееся масло очищают путем хроматографии на 200 г силикагеля с 20 q-ным этилацетатом в метиленхлориде. Однородные фракции после псрекристаллизации из смеси простого эфира и гсксана дают 7-хлор-1,3-дигидро- (1 — метокси-2- (/l, - метоксифенилацетокси) -этил) -5-фенил-2Н-1,4-бепзодиазепин -2-он, т. пл. 95 — 97"С.

Аналогичным путем, описанным в указанных примерах, получают 1-((2-ацетокси-1метокси) -этил) -7хлор - 1,3 - дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазспин-2-он, т. пл. 110 — 111 (из алкоголя), 415880

Предмет изобретения

R1

Составитель Г. Коннова

Техред 3. Тараненко

Редактор Е. Корина

Корректор О. Тюрина

Заказ 2046 12 Изд. ¹ 1290 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных бе нзодиазе пина общей формулы 1 где К1 — галоид или н итрогруппа;

Кг — фенил, галоидфе нил или пиридилрадикал;

R — ацилоксиалкилрадикал;

R4 — ал кокси, галои дал кокси, диалкиламиноалко кси, алко ксиалкокои, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал;

Кз — атом водорода или карбалкоксирадикал, причем в случае, если R5 обозначает атом водорода, атом азота в положении 4 может нести атом к исл ор ода; или их солей, отличающийся тем, что

5 соединение общей формулы II

15 где R>, Кз, R4 и Кз имеют указанные значе ния и R6 обоз начает оксиалкилрадикал, или его 4-окись, если Кз — атом водорода, обрабатывают ацил ирующим средством с последующим выделением целевого продукта в

20 свободном состоянии или в:виде соли известными приемами.