Способ получения d-глюкофуранозидов
О" fl,,И. C-А Н И Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 10.09.68 (21) 1271562/
1381335 23-4 (32) Приоритет 25.04.68 (31) 6160!68, (33) Швейцария
Опубликовано 15.02.74. Бюллетень № 6 (51) М.Кл. С 07с 31 20
Государственный комитет
Совета Министров СССР
flo делам изооретений н откоытий (53) УД К 547,455.623.547..455.666 (088,8) Дата опубликования описания 25,10.74. (72) Автор изобр TCIIHII
11иостряисц
Альберто Росси (Швср«ця р ) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (7 l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р-ГЛЮКОФУРАНОЗИДОВ
Вв — 0 — СН;
«44- Π— ОН О о — ««,, <оно««, 4 <.««
0-Зе
Изобретение относится к способу получения новых соединений — D-глюкофуранозидов формулы 1 где Rl — незамещенный или замещенный окси- или низшими алкоксигруппами низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами низший циклоалифатический углеводородный остаток, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; R — атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоно«вой кислоты; R> — атом водорода или низший алифати<ческий углеводородный остаток; каждый из остатков R«и R — бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем если
R — низший алифятический углеводородный остаток, то группы R! и R; вместе содержат ие менее 3 атомов углерода; а также солей этих саед«шеиий.
Низшие ялифятнчсскис углеводородные остатки в р<1дикялс R! — это ии3шиc à Iêèëüныс группы или низшие Эти остатки, особенно низшие ялкильиые Ip группы, могут быть замещены одной, двумя или несколькими окси- или низшими ялкоксигруппами. Низшие циклоалифятические углеводородные остатки — это циклоалкильиые группы с 3 — 8, преимущественно с 5 — 6 ато05 мами углерода в кольце, или циклоалксниль ные группы с 5 — 8, преимущественно с 5 — 6 атомами углерода в кольце; циклоалифятические углеводородные остатки могут содержать в качестве заместителей низшие алки.тьныс 20 группы. Заместителями фенильного кольца в замещенных бензильиых группах являются низшие алкильные и или этерифицированныс в простой и IH сложный эфир группы, такие как низшие ялкокси- или низ25 шие à TKIIëåíëèîêñèãðóïïH«и<или атомы галогена, а также «пссвдогалочд«ble» группы, такие как трифторметильиыс гр.ппы. Ацильный остаток R алифагической. я1ь матической или аралпфятичсской карбон в и 415864 КИСЛОТЫ вЂ” ЭТО ЯЦИЛОСТЯТОК НИЗШЕЙ Я 7КЯНОвой или низшей алкеповой карооновой кислоты, например уксусной или пропиоповой, низшей алкяпдикярбоновой кислоты с 2 — 7, преимущественно с 3 — 6 атомами углерода, я также низшей ялкепдикарбоновой кислоты с 4 — 7 ятомzl IIH Xглсродя; такими кис7ОТ ми HI3ляются, например, мялоновая, 2-мстилянTàðная, глутаров",ÿ, З-мстилглутаровяя, 3-этилглутаровяя, ядипиновяя или пимслиновяя (в первую очередь янтарная, а также малеино1 вая или фумаровая кислота). НизшиЙ ялифсlтичсскиЙ углсводород!1ЫЙ остаток R„- — это низший алкильный или низший алкенильный остаток. Замещенный в фснильном кольце бензильный остаток R! и,IH Rs содержит в качестве заместителей указанные выше группы и или атомы. Под понятием «низшие» остатки, радикалы и соединения подразумеваются такие, которые содержат до 7, преимущественно до 4 атомов углерода. Низшис алкильные остатки — это, например, мстиловый, э гиловый, н-пропиловыш, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, вторичный бутиловый, третичный бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопснтиловый, н-гсксиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый; низшими алкенильными остатками являются, например, аллиловый, металлиловый или 2-бутениловый. Встречающиеся в качестве заместителей низшие алкоксигруппы — это, например, метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-; н-бутилокси-; изобутилокси-, н-пентилокси- или н-гексилоксигруппы. Замещенные о ксипруппами и низшими алкоксипруппами низшие алифатические углеводородные остатки — это окси- или низшие алкокси-, низшие ялкильные остатки, такие как оксиметил, 2-оксиэтил-, 2-оксипропил-, З-оксипропил-, 2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил-, 2-метоксипропил-, 3-метоксипропил-, или З-этоксипропилостатки. Циклоалкильные остатки, моно- или полизамещенные низшими алкильиыми, например, метиловыми группами — это циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые группы; и циклоалкенильными остатками являются, например, незамещенные или замещенные 2или З-циклопентиловый, 2- или 3-циклогексиловый или 2-, 3- или 4-циклогептиниловый остатки. Бензильные остатки могут быгь моно- и IH полизамещеннымн в фенильном ядре, причем при многократч1ом замещении могут быть различные заместители. Лтомы гялоидов - — это атомы фтора, хлора или брома. Мопоз !мсщенные в ядре бензильные остатки содержат заместители преимущественно в rz-положении. Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами. Способ основан на известной в органической химии реакции этерификации. Предлагаемый способ заключается в том, что D- глюкофуранозу формулы II 3-0- СН2 34 О а О НС О В СНВ7 CH — СН 2 10 где R3, R4 и R.- имеют указанные выше значения, R l — реакционноспособпая группа и R 2 — — с1 цилоксиостяток, В к01 Ором яцил остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоповой кислоты, под1G вергают взаимодействию с соединением формулы Rl — ОН, в котором R! имеет указанные выше значения, и выделяют целевой продукт в виде его ацильного производного или ацилоксигруппу в положении 2 псреводят в окси20 группу и!Или выделяют его в виде смеси аномеров или разделяют на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами. Реакционноспособной группой R является, например, атом галоидя, особенно брома. Реакцию взаимодействия исходного вещества с соединением формулы Rl — ОН проводят в присутствии веществ, связующих кислоты, например солей или окислов серебра, 30 > свинца или ртути, третичных оснований или металлических производных соединении формулы R! — ОН и, например, производных щелочных металлов, таких как натрий или калий, или щелочноземельных металлов, таких как магний или серебро. Реакцию проводят преимущественно в присутствии растворителя, причем в качестве растворителя можно применять спирт R! — ОН. В соединении можно нясьпить ненасыщенный низший алифатический углеводородный 40 остаток, такой как низшии алкенильный, например аллиловый остаток, гидрированисм каталитически активированным водородом, например водородом в присутствии палладиевого катализатора. В соединениях, в которых R2 — ацильный остаток, последний может быть заменен водородом, например, обработкой ще7очным веществом, таким как гидроокись или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, или же окисью ссребра, в водной пли спиртовой среде. В соединениях, в которых Р— ятом водорода, свободная гидрокснльная группа, может быть этерифицированя в сложный эфир обработкой ацилирующими средствами, вводящими ацильный остаток ялифап1ческой, ароматической или аралифатической кислоты, Этой реакции подвергают преимущccTBcHHo соединения, в которых R; — низший алифатичс60 ский углеводородный*остаток. Лцилирующими средствами являются производные кислот (r случае дикарбоновых кислот — — их монопроизводные), например ангидриды или гялоидангидриды, особенно хлорангидриды. Про65 цесс осуществляют предпочтительно реакцией 415864 á0 65 обмена с ангидридами, например ангидридом янтарной кислоты, в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина. Реакцию обмена с галоидангидридами карбоновых кислот, например монохлорангидридом янтарной кислоты, можно проводить в присутствии связующих кислоты конденсирук>щих средств, таких как третичные основания или уксуснокислый натрий. Этерификацию свободной гидроксильной группы в сложный эфир можно осуществлять также при помощи карбоновых кислот в присутствии пригодных для этого конденсирующих средств, таких как дицнклогексилкарбодиимид, или же реакционноспособных сложных эфиров карбоновых кислот, таких как сложные эфиры этих кислот с N-гидроксиаминами или N-гидроксииминами, например Л -оксисукцинимида. Соединения с ацильным остатком R, со держащим солеобразующие группы, например свободные карбоксильные группы, могут быть получены в свободном виде или в виде их солей, причем обе эти формы соединений могу быть переведены одна в другую общеизвестными способами. Соли соединений со свободной карбоксильной группой, это, например, соли металлов, особенно щелочных металJIO;", таких как натрий или калий, а также щелочиоземельных металлов, таких как магний или кальпий, или аммониевые соли, например соли с аммиаком или орга ничеокими основаниями, такими как триамин, низших алкилов, например триметиламина или триэтиламина. Новые соединения могут быть получены в виде чистых и- или Р-аномеров или же в виде смеси аномеров. Смеси можно разделить общеизвестным образом па оба чистых аномера на основании неодинаковости физико- химических свойств составных частей, например, тонкослойной хроматографией. Предпочтительно изолируют более эффективный из обоих изомеров. Рассмотренные выше способы осуществляют общеизвестными методами в отсутствии или в присутствии разбавителей или растворителей, если это требуется, то при охлаждении или нагревании, при повышенном давлении и, или в атмосфере инертного газа, например азота. Исходные вещества могут быть получены общеизвестными способами. Так, например, они могут быть получены защитным экранированием в соответствующей D-глюкофуранозе гидроксильных групп в 1- и 2-положениях, если необходимо, то в 5- и 6-положениях, введением защитных групп, например изопропилиденовой или бензилиденовой. Гидроксильная группа в 3-положении может быть этерифицирована в простой эфир обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы Rz — ОН, например низшим алифатическим R -галогенидом, например Ra-хлоридом или Ra-бромидом, а также соответствующим Ra-сульфонилоксисоединением в присутствии вещества основного характера, 5 l0 Зо 45 такого как гидроокись щелочного металла, например, гидроокись натрия или калия, или же карбонат щелочного металла, например углекислый натрий или углекислый калий. Этерифпкация в простой эфир реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы R3 — ОН может быть проведена, например, в присутствии окиси серебра или карбоната щелочного металла, например карбоната калия, также исходя из 3,5,6-триоксисоединения без этерификации гидроксильных групп в 5и 6-положениях. В полученном таким образом промежуточном продукте с защищенными гидроксильными группами в 5- и 6-положениях, последние могут быть переведены в свободные группы без одновременного переведения гидроксильных групп в 1- и 2-положениях в свободные группы обработкой кислотой, например 60о о-ной водной уксусной кислотой (при 35 С) или водноэтанольной соляной кислотой, а затем последние из названных гидроксильных групп могут быть в свою очередь переведены в свободное состояние и этерифицированы в простой эфир незамсщенными или замсщенными бензильными группами, например, действием этерифицированных в реакционноспособныс сложные эфиры незамещенных Ifëè замещенных оензи,льиых спиртов. таких как соответствующие галогепиды (хлориды или бромиды), а также сульфонилоксисоединений, например п-толуолсульфонилоксисоединений, в присутствии веществ основного характера, например гпдроокиси щелочного металла, такой как гидроокись калия. Это операция может быть проведена в несколько стадий. Гидроксильная группа в 6-положении может быть этерифицирована прежде гидроксильной группы в 5-положении, например, обработкои эквивалентным количеством реакционноспособного сложного эфира соединения формулы Rz — ОН в присутствии эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла или в присутствии окиси серебра. В 5,6-диоксисоединении, имеющем в 3-положении свободную или предпочтительно этерифицированную в простой эфир гидроксильную группу, можно также селективно этерифицировать в сложный эфир 6-гидроксильную группу обработкой соответствующим галоидангидридом сульфоновой кислоты, например и-толуолсульфонилхлоридом, а затем ooJ33 боткой соответствующим основным реактивом, например низшим алкоксидом щелочного металла, таким как этоксил натрия, перевести в 5,6-эпоксисоедпнеиие; расщеплением эпоксид;1 cilHpTo i форму 1bI Rg — ОН B IIpHc) Tствии катализатора переэтерификации, например производного спирта формулы Rq — ОН и щелочного металла, такого как натрий, получают 5-окси-6-Я -О-соединение. В нем свободная гидроксильная группа в 5-положении может быть селективно этерифицирована в простой эфир обработкой реакционноспособным 415864 / сложным эфиром соединения формулы Rq — ОН в присутствии вещества основного характера. В получаемых веществах, в которых Ra— низший алифатический остаток, защитная группа для обеих гидрокспльных групп в положениях 1 и 2 может быть отщеплена, например, обработкой водным раствором кислоты, например соляной. Оое гидроксильныс группы могут быть затем этерифицированы в сложный эфир обработкой соответствующим производным органической карбоновой кислоты, например ангидридом уксусной кислоты, с образованием 1,2-бис-О-ацильного соединения, особенно 1,2-бис-О-ацетильного сосдинения. При реакции, например, с бромом в ледяном уксусе получают используемое в качестве исходного вещества 2-0-ацильное, например 2-О-ацетильное соединение, с реакционноспособной этерифицированной в сложный эфир гидрок сильной группой, например атомом брома в положении 1. На каком-либо этапе получения исходных веществ гидроксильная группа в положении 3 может быть переведена в свободное состояние. При м ер 1. К 2,4 г 1,2-ди-О-ацетил-3-0-н-пропил - 5,6-ди-О- (4-хлорбензил) -D-глюкофуранозы прибавляют при охлаждении льдом 5 мл 33 /о-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и оставляют смесь на 2 и 1/2 час при комнатной температуре. Затем выливают смесь в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Органическую вытяжку промывают ледяной водой и охлажденным льдом водным раствором двууглекислого натрия и выпаривают до небольшого объема прн пониженном давлении и температуре бани 30 — 40 С после сушки няд сульфатом магния. Остаток, содержащий 2-О-ацетил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) - 0-глюкофура озидбромид, смешивают с 50 .u.i этанольного 1 н.раствора этанолята натрия, оставляют на 16 час прн комнатной температуре, заT0м нейтрализуют 2 н.водной укусусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают ледяной водой и охлажденным льдом водным раствором бикароонятя натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают до небольшого обьсма в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток днсстиллируют в глубоком вакууме и получают этил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О- (4-хлороснзил) -D-глюкофуранозид в виде светложелтого масла при 195 С.0,01 мм рт. ст.; (а) " = — 17 C I-1 (с=1 в хлороформе). Элюнрованием смесью хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (85:15) можно разделить смесь аномеров на чистые аномеры тонкослойной хроматографией на столбе силикагеля. Показатели а-аномера: Rf =0,50; lO 25 зо 8 показатели 13-иномера: Rf = 024; (а) = = — 45 С+-1 (с=1 в хлороформе). Исходное вещество может быть получено следующим образом. Раствор 82 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-аллил-а-D-глюкофуранозы в 800 мл этанола гидрируют в присутствии 1 г 10О/О-ного катализатора (палладия на угле). Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток дегазируют в глубоком вакууме. Получают 1,2-0-изопропилиден-3-0-н-пропил-а-D-глюкофуранозу; (а)„ = — 49 С+1 (с=1 в хлороформе) . К раствору 32 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-н-пропил-а-D-глюкофуранозы в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 87,5 г порошкообразной гидроокиси калия, при перемешиванин прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 131 г 4-хлорбензилхлорида в 50 мл абсолютного диоксана и смесь выдерживают 5 час при 80 С. Избыток 4-хлорбензилхлорида отгоняют с водяным паром и по охлаждении экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают водой, сушат няд сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. 1,2-0-изопропилиден-3-О-н-пропил-5,6-ди-О - (4 — хлорбензил)-а-D-глюкофуранозу получают дистилляцией остатка при 230 С/0,015 мм рт. ст. в виде светложелтого масла; (n)> = — 22 C l (с=1 в хлороформе) . Суспензию 5 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-н-пропил-5,6-.ди-О- (4-хлорбензил) - а-D-глюкофуранозы в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 17,5 мл 1 н.водного раствора серной кислоты при интенсивном перемешивании нагревают в атмосфере азота в течение 30 мин при температуре реакционной массы 80 С. Реакционную смесь охлаждают до 10 С, устанавливают 2 н.водным раствором гидроокиси натрия значение рН смеси, равное 2 — 3, и выпаривают при температуре бани 35"С. Концентрат экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу насыщенным водным раствором двууглекислого натрия и водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток соответству ет 3-0-н-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил)-D-глюкофуранозе, показывающей в тонкослойной хроматограмме (силикагель) в системе хлороформ:этиловый эфир уксусной кислоты (85;15) значение Rf 0,12; т. пл. 60 С после перекристаллизации из смеси толуола и гексана (1:3) и охлаждении до — 17 С. 3-0-н-Пропил-5,6-ди-О - (4-хлорбензил) -Dглюкофураноза может быть также получена, если обрабатывать 15 г этил-3-0-н-пропил-5,6-ди-0 - (4-хлорбензил) - 0 - глюкофуранозида 600 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мл воды, нагревать смесь 16 час до 70 С, отогнать избыток уксусной кислоты, экстрагировать водный остаток эфиром и переработать эфирный раствор описанным выше методом. 415864 Раствор 12,5 г 3-0-н-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил)-D-глюкофуранозы в 13 мл абсолютного пиридина охлаждают, прибавляют к нему 13 мл ангидрида уксусной кислоты и оставляют на 16 час при комнатной температуре. Затем, охлаждая, разбавляют 12 мл воды, декантируют водный слой с выделившегося масла и масло растворяют в эфире. Органическую фазу взбалтывают с 2 н.раствором соляной кислоты, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перегоняют и получают 1,2-ди-О-ацетил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) - D-глюкофуранозу при 240=С (0,05 мм рт. ст.) в виде светложелтого масла. Используя описанный выше способ и выбирая соответствующие исходные вещества, можно получить следующие соединения: Этил-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-D - глюкофуранозид, светложелтое масло т. кип. 180 С 0,02 мм рт. ст.; (а) 2" = — 31 С+1 (c= l в хлороформе) . Элюированием смесью хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (85:15) можно разделить смесь аномеров на чистые аномеры тонкослойной хроматографией на столбе силикагеля. Показание Rf а-аномера 0,45; (а) " =+34 С+-1 (c=1 в хлороформе); показание Rf P-аномера 0,23; (а) Д = — 61 С+1 (c=l в хлороформе), Вторичный бутил-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-D-глюкофуранозид, светложелтое масло, т. кип. 200 С!0,05 мм рт. ст.; (а)Я= — 24 С+ +1 (с= l в хлороформе). Этил-3-О-метил-4,6-ди-О- (4-метилбензил) - D - глюкофуранозид, светложелтое масло, т, кип. 195 С/0,03 мм рт. ст.; (а)Я = — 14 С+1 (с=l в хлороформе). Этил-3-0-метил-5,6-ди-О - (4-хлорбензил)— -D-глюкофуранозид, слабожелтое масло, т. кип. 190 С/0,01 мм рт. ст.; (u)DO = — 14 С+1 (с= l в хлороформе). Этил-3-О-аллил - 5,6-ди-О-бензил-D - глюкофуранозид, светложелтое масло, т. кип. 200 С/0,003 мм рт. ст.; (а) Я вЂ” 18 С+ 1 (с= l в хлороформе). Этил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О - бензил - D -глюкофуранозид, светложелтое масло, т. кип. 220 С/0,03 мм рт. ст.; (а) Я = — 24 С+1 (с= l в хлороформе). Этил-3-О-аллил-5-6-ди-О- (4-метилбензил)-D-глюкофуранозид, светложелтое масло, т. кип. 215 C/0,02 мм рт. ст.; (а)Я=10 С -1 (с= l в хлороформе). Этил-5,6-ди-О-бензил-D - глюкофуранозид, светложелтое масло, т. кип, 215 С!0,02 мм рт. ст.; (а)Д = — 17 C+1 (с= l в хлороформе). н-Бутил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О - (4 - хлорбензил)-D-глюкофуранозид, светложелтое 10 кислоты и реакционную смесь нагревают при перемешивании до 70 С в течение 28 час без доступа влаги. К остатку, получаемому пос15 ле выпаривания при 55 C при пониженном давлении, приливают 45 мл ледяной воды и взбалтывают 5 мин. Затем экстрагируют эфиром, промывают 5 раз по 50 мл охлажденной льдом 2 н. соляной кислоты и 50 мл ледяной 20 воды, сушат эфирную фазу и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворителя удаляют в глубоком вакууме при 20 С и получают этил-2-0- (P-карбоксипропионил)— -3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-D - глюкофурано25 зид в виде тягучего масла. 10 масло, (а) о = — 21 "С1-1 (с= l в хлороформе). н-Бутил-3-0-метил-5,6-ди-О - (4 - хлорбензил)-D-глюкофуранозид, светложелтое масло, (а) = — 20 C+ -1 (с= l в хлороформе). Пример 2. К раствору 15 г этил-3-О-метил-5,6-ди-О-бензил - D - глюкофуранозида в 30 мл абсолютного пиридина прибавляют 4,1 г мелкоразмолотого ангидрида янтарной После короткого стояния раствора указанного выше соединения с избытком 1 н. водноэтанольного раствора гидроокиси натрия сложный эфир омыляется. Полученный этил-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил - D-глюкофуранозид может быть характеризован путем тонкослойной хроматографии; показатели а-аномера: Rf 0,45; (а) . = +34 С+I (с= l в хлороформе); показатели р-аномера: Rf 0,23; () 2о = — 61 С 1-1 (c = I a хлороформе) . Раствор продукта в эфире взбалтывают с теоретическим количеством раствора двууглекислого натрия. После выпаривания эфира в вакууме разбавляют водой до получения прозрачного раствора,,который подвергают лиофильной сушке. Из лиофилизата может быть получен путем разбавления водой водный раствор концентрации не ниже 10О/о натриевой соли этил-2-О-(P-карбоксипропионил)-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-D - глюкофуранозида. Пример 3. К раствору 2,75 г ангидрида янтарной кислоты в 20 мл абсолютного пиридина прибавляют раствор 10 г этил-3-0-и-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) — D - глюкофуранозида в 20 ял абсолютного пиридина и оставляют смесь без доступа влаги на 48 час при 70 С. После выпаривания при пониженном давлении при 55 C получают остаток, к которому приливают 45 мл ледяной воды и взбалтывают 5 мин. Затем экстрагируют водой, промывают эфирную фазу 5 раз по 50 мл охлажденной льдом 2 н. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды, и сушат над сульфатом натрия. После отгонки эфира при пониженном давлении, в глубоком вакууме удаляют 11 остаток растворителя и получают этил-2-0(P- ка рбоксипропионил) -3-0 - я-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил)-D-глюкофуранозид в виде тягучего масла. После короткого стояния раствора этого соединения с избытком 1 н. водноэтанольного раствора гидроокиси натрия сложный эфир омыляется. Полученный этилЗ-О-н-пропил-5,6-ди-О- (4-хлорбензил) -D - глюкофуранозид может быть характеризован путем тонкослойной хроматографии; показатели я-аномера; Rf 0,50; (а) " = +24 С+1 (С=1 в хлороформе); локазатели (-аномера: Rf 0,24; (а) 2о = — 45 С-(-1 (с=1 в хлороформе). К раствору продукта в эфире прибавляют теоретическое количество двууглекислого натрия в воде и отгоняют эфир при пониженном давлении при 20 С. Затем разбавляют водой до получения прозрачного раствора (9,5%). Раствор подвергают лпофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-0-(р-карбоксипропионил) -3-О-н-пропил - 5,6-ди-О- (4 - хлорбензил) -D-глюкофуранозида в виде тягучего масла. Пример 4. К раствору 2,55 г ангидрида янтарной кислоты в 20 мл абсолютного пиридина прибавляют 10 г этил-3-0-н-пропил-5,6-ди-0-бензил-D-глюкофуранозида и выдерживают смесь 48 «ас при 70 С. Остаток, полученный выпариванием в вакууме при 55 С, размешивают 30 мин с 45 мл ледяной воды, затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают 5 раз по 50 мл охлажденной льдом 2 н. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды, сушат раствор над сульфатом натрия, выпаривают при пониженном давлении, освобождают от остатка растворителя в глубоком вакууме и получают этил-2-0- (р-карбоксипропионил)-3-0-н-пропил-5,6-ди-О-бензил - D-глюкофуранозид в виде тягучего масла. После стояния в течение короткого времени раствора вышеназванного соединения в избытке 1 н. этанольного раствора гидроокиси натрия сложный эфир омыляется; оставшийся по испарении растворителя этил-3-0-н-пропил-5,6-ди-О-бензил-D-глюкофуранозид получается перегонкой остатка при 220 С/0,03 мм рт. ст. в виде светложелтого масла; (о.)Я =— = — 24 С + 1 (с=1 в хлороформе). К раствору продукта в эфире прибавляют теоретическое количество двууглекислого натрия в воде. От смеси отгоняют эфир при 40 С при пониженном давлении. Водный раствор подвергают лиофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-0- (II-карооксипропионил) -З-О-н-пропил-5,6-ди-О-бензил-D - глюкофуранозида в виде тягучего масла, растворяющегося в воде до концентрации 25%. Предмет изобретен ич 1. Способ получения D-глюкофуранозидов формулы 1 415864 8 (5 о Сн г R — о — снь о нс о-,, он он, CH О-Вг R;O- ОН, 4-О- % 0 НС 0-33 CHR1 CH — СН 1г 45 где Рн, R4 и Дн имеют указанные выше значения, R1 — реакционноспособная группа и R 3 — ацилоксиостаток, в котором ацил — остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ri — ОН, где R, имеет указанные выше значения, и выделяют целевой продукт в виде его ацильного производного или ацилоксигруппу 55 в положении 2 переводят в оксигруппу и/или выделяют его в виде смеси аномеров или разделяют на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 60 применяют соединение формулы II, в котором группа R 1 означает атом галогена, например брома, 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии связыва05 ющего кислоту вегцества. 10 где R> — алифатический углеводородный остаток, незамвщенный или замещенный оксиили низшими алкоксигруппами, низший циклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; Rz — атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты; RR атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; каждый из остатков R4 — и Рн — бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем если Ян — низший алифатический углеводородный остаток, то группы R и R3 вместе содержат не менее 3 атомов углерода; заместителями бензильных остатков в группах Ri, Ян и Яо являются низшие алкильные группы, этерифицированные в простой или сложный эфир оксигруппы, атомы галогена или трифторметильные группы, или их солей, отличающийся тем, что D-глюкофуранозу формулы П 415864 Составитель 3. Латыиова Техред Е. Борисова Корректор Н. Стельмах Редактор Л. Новожилова Изд. М 1299 Тираж 506 Г1одписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5 Заказ 3039 За орская типография 13 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве связывающего кислоту вещества применяют соль или окись серебра, свинца или ртути, третичнос основание или металлическое производное соединения формулы Р,— ОН, в которой R> имеет указанные выше значения. 14 5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что в качестве металлического производного соединения формулы Я,— OH применяют производное щелочного или щелочноземельного 5 металла или серебра.
