Способ получения производных фенилимидазолилалканов
ОП И САНИ Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ п 4I5875
Союз Советских
Социалистимеских
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 076 49/36 (22) Заявлено 19.08.71 (21) 1693076/23-4 (32) Приоритет 22.08.70 (31) P 2041771.4 (33) ФРГ
Опубликовано 15.02.74. Бюллетень № 6
Дата опубликования описания 11.11.74
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДК 547.781.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Карл Метцгер, Вернер Мейзер, Карл Гейнц Бюхель и Манфред Племпель (ФРГ) Иностранная фирма
«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель
В 11 Т Б (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛИМИДАЗОЛИЛАЛКАНОВ
Л
-С
Ъ12,1
Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных ряда имидазола замещением по N-водородному атому соответствующих имидазолов, однако способ получения предлагаемых соединений, обладающих высокой биологической активностью, не известен.
Предлагается способ получения производных фенилимидазолилалканов общей формулы
В > I1.
R б с -с — -(сн,) -х-в. и р40 -р 5
m где К, R и Р могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, R4 — водород, незамещенный или замещенный алкил, арил, аралкил, незамещенный или замещенный алифатический или ароматический ацил, незамещенный или замещенный алкоксиалкил, алкилсульф он ил, арилсульфонил или радикал формулы где Y — кислород или сера, 10 R" — незамещенный или замещенный алкокси-, алкилмеркапто-, арилокси-, арилмеркапто-, моноалкиламино-, диалкиламино-, моноариламино- или диариламинорадикал, незамещенный или замещенный — NHSO -арил15 или — N — СΠ— NH-алкил- или аминорадикал, 1 алкил алкил, R — водород, алкил, незамещенный или за20 мещенный арил, R и R могут быть одинаковыми или различными и означают водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, К, К и Я могут быть одинаковыми или
25 различными и означают водород, алкил-, алкокси-, алкилтиогруппу или электроотрицательную группу, Х вЂ” кислород, сера, — SO-группа, — БОегруппа, — NH-группа или — NR"-группа, где
30 R означает водород, насыщенный или нена415875 сыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил, m — от О до 6, и — Оили 1, или их солей, который заключается в том, что спирт общей формулы где К4 — R", Х, т и и имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где К вЂ” R имеют указанное значение, в среде полярного растворителя и целевой продукг выделяют или переводят в соль известным способом.
Алкильные радикалы R, К и R предпочтительно содержат от одного до четырех атомов углерода, в особенности один атом углерода.
Особенно желательно, чтобы R, R и R обозначали водород. Алкильные алкокси- и алкилмеркаптогруппы R, R и К" предпочтительно содержат один-четыре, в особенности один атом углерода. Алкильные группы R, R и R" или алкильные компоненты радикалов R, К9 и R" могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь. Электроотрицательными заместителями Ra Re и К" могут быть галогены, т. е. фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и бром, нитро- и тригалогенметильная группы, предпочтительно группа CFg u CN-группа, а также SO-алкильная и SO>-алкильная группы, причем алкильные компоненты этих групп состоят из одного — шести атомов углерода, предпочтительно из одного — четырех атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. В качестве особенно предпочитаемых заместителей R, К и К" применяют водород, хлор и бром.
Замещенные в случае надобности арильные радикалы R предпочтительно содержат от шести до десяти атомов углерода и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя„указанными при Ra Re и К" одинаковыми или различными радикалами. В качестве предпочитаемого ароматического радикала R используют замещенный хлором или бромом фенильный радикал, в особенности незамещенный фенильный радикал.
Замещенные в случае надобности ароматические ациловые радикалы R предпочтительно содержат от шести до десяти атомов углерода в арильной части и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним — тремя одинаковыми или различными, указанными как R, R и R" радикалами.
В качестве предпочитаемого ароматического ацилового радикала R4 используют фенилациловый радикал, замещенный одним или несколькими, предпочтительно одним — тремя атомами хлора, брома, фтора, метилом, метокси- и/или нитрогруппами, фенилациловый или нафтилациловый радикал, Алкильные радикалы R являются неразветвленными или разветвленными и предпочтительно содержат один — восемь, в особенности один — четыре атома углерода.
Алкильные радикалы R u R могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат один — восемь предпочтительно один — пять, в особенности один — четыре атома углерода.
10 Арильные радикалы R и R предпочтительно содержат от шести до десяти атомов углеро да. Алкильные и арильные радикалы R и К7 могут содержать один или несколько, предпочтительно один или два, указанных при
15 Кз К9 и RIO радикалов
Алкильные радикалы R ветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от одного до десяти, предпочтительно один †шес, 20 в особенности один — четыре атома углерода, а также замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, указанными в качестве К, R и R" радикалами.
Алкильный компонент аралкильных радика25 лов R4 предпочтительно содержит от одного до четырех атомов углерода.
Замещенные в случае надобности арильные радикалы R4, а также арильные компоненты аралкильных групп R4 предпочтительно со30 держат от шести до десяти атомов углерода и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя одинаковыми или различными, указанными в качестве К К и R 35 предпочитаемого арильного радикала К4 применяют замещенный в случае надобности атомом хлора, брома или фтора или нитрогруппой фенильный радикал. Алифатические ациловые радикалы К4 мо40 гут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести, в особенности от одного до пяти атомов углерода. Кроме того, али45 фатические ациловые радикалы могут быть однократно или многократно замещены, предпочтительно однократно или двукратно, галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом, в особенности хлором или бромом 50 или фенильными группами. 415875 Алкоксиалкильные и алкилсульфонпльные радикалы К4 могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, содержат от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести, в особенности от одного до четырех атомов углерода и могут содержать один или несколько, предпочтительно один или два одинаковых или различных, указанных как R R и R" радикалов. Замешенные в случае надобности арилсульфониловые радикалы R4 содержат от шести до десяти атомов углерода в ариловой части и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя одинаковыми или различными, указанными как К, Р и К1О радикалами. В качестве предпочитаемого арилсульфонилового радикала используют фенилсульфониловый радикал, в особенности незамещенный или замещенный атомом хлора или брома фенилсульфониловый радикал. Алкокси-, алкилмеркапто-, моноалкиламино- и диалкиламино — группы R" предпочтительно содержат от одного до четырех, в особенности один или два атома углерода в каждом алкильном компоненте, причем алкильная часть может быть неразветвленной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной и замещена одним или несколькими, указанными как R8 R и R" радикалами. Кроме того, алкильная группа моноалкиламинорадикала R может быть замещена в особенности — СОО-алкилгруппой, причем алкил предпочтительно состоит из одного— четырех, в особенности одного или двух атомов углерода. Замещенные в случае надобности арилокси-, арилмеркапто- и моно- и диариламинорадикалы R 2, а также арильная часть группировки — NHSO2-арил содержат шесть или десять, предпочтительно шесть атомов углерода на арильную часть и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, указанными как R R и R" радикалами. В качестве предпочитаемого арильного компонента используют фенильный радикал, в особенности незамещенный или замещенный одним или двумя атомами хлора или брома или метильной группой, фениловый радикал. В радикале R"2, т. е. — N — СΠ— NH-алкил, 1 алкил обе алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и содержать предпочтительно один — четыре, в особенности один или два атома углерода. Алкильные радикалы -Я". могут быть нера|зветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержать предпочтительно один — четыре, в особенности один или два атома углерода. В качестве солей целевых соединений предпочтительны соли с физиологически переносимыми кислотами. Примерами таких кислот 45 имеет т. пл. 55 С (лигроин); выход 30 г (44 /о теории) . Рассчитано, /о. Cl 10,42. С ОН1,CLOS (мол. вес. 340,5): Найдено, /о. .Cl 11,15. В табл. 1 — 7 (в конце описания) приведены предлагаемые соединения. Аналогично получают исходные спирты для описанных в табл. 2 соединений 31, 32, 35, 36, 37 и 38, а также остальные применяемые согласно изобретению спирты этого типа. Соединение Т. пл. применяемого в кав табл. 2 честве исходного соединения спирта, С 88 107 51 65 99 32 36 38 являются галогенводородные кислоты, как например хлорводородная, бромводородная кислота, фосфорные, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты и оксикарбоновые кислоты, как например уксусная, малеиновая, янтарная, фумароновая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная кислоты и 1,5-нафталиндисульфоновая кислота. В качестве подходящих растворителей можно применять ароматические растворители, как бензол, толуол, низшие диалкиловые эфиры, например диэтиловый эфир, хлорированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ и тетрахлоруглерод, и низшие ал15 килнитрилы, например ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температурах приблизительно от 0 до 120 С, предпочтительно приблизительно при 20 — 80 С. Требуемые для получения новых соединений ис20 ходные соединения известны или их можно получать известными способами. Пример 1. 52,5 r (0,2 моль) фенил-4хлорфенилтиометилкетона (получен из 4-хлортиофенола и о-хлорацетофенона) в 400 мл абсолютного простого эфира и 100 мл бензола прикапывают в раствор Гриньяра из 5 г магния и 38,8 r бромбензола в 200 мл абсолютного простогоо эфира. После окончания экзотермической реакции отделяют небольшое коли30 чество остатка и затем отгоняют в вакууме с помощью простого эфира. Остаток смешивают с ледяной водой и разбавленной серной кислотой и извлекают метиленхлоридом. После промывки водой сушат и растворитель от55 гоняют в вакууме. При регенерировании остатка абсолютным простым эфиром получают еще немного исходного продукта с т. пл. 80 С, который отсасывают. Фильтрат отгоняют в вакууме. Полученное таким образом 40 соединение формулы 415875 Т. пл. С Соединение l32 СО— N02 17!!4 87 СО 27! 5О СО 1Zt! о 7 110 26 151 105 28 ZN 155 О С-сн2-О-R 1 (Tabnuu,а 1 ci Qco C1. Ci 7-COO-co зг- ©:-соо,м-с Д со— Продолжение таблицы 1 сн,о- Щ-соо.,м сн-,(С3 -сосн,о QсоЯ -си=си-соCH С ci Qso, CH -S0— СН вЂ” NHCO — Х вЂ” CO— Сн, (Сй,Д,К-,0-(ги3рмлорид) 1 гН ОСΠ— 4Hz-NÍ-СО— ci Qm- сюЙ Ci QHHCOСН, ß - О,НН-СО415875 С- СН - СН - OR ! М (Таблица 6 Таблица 7 13 Пример 2. В раствор 27,8 r (0,409 моль) очищенного имидазола в 500 мл абсолютного ацетонитрила медленно при 0 — 5 С прикапывают 11,1 г (0,093 моль) SOC4. После размешивания в течение 30 мин НС1 отсасывают от имидазола при 0 С. В фильтрат добавляют 29, 2 г (0,086 моль) S- (и-хлорпентил)-1,1-дифенилмеркаптоэтанола - 2, растворенного в 100 мл абсолютного ацетонитрила и нагревают до 35 — 40 С в течение 4 час, затем при 60 С в течение 30 мин, при 70 С в течение 20 мин и затем нагревают с обратным холо5 дильником в течение 1 час. После выпаривания растворителя в остаток добавляют 400 мл простого эфира и 300 мл Н О. Эфирный раствор после отделения многократно промыва415875 H2 S С1 С (3 Предмет изобретения Р 0Н З, 8 1 1 с, c— - -с — — (сН,)-Х-ь If ф0 R R т 1. Способ получения производных фенилимидазолилалканов общей формулы 35 е 1 ч -С вЂ” -(СНД„-Х-1 ! т Составитель Г. Мосина Корректор Л. Орлова Редактор Е. Хорина Техред Е. Борисова Заказ 2135/3 Изд. № 1453- Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета . Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 ют водой, сушат и смешивают с простым эфиром HCI до появления кислой реакции, Выпавший гидрохлорид растворяют в Н20, раствор очищают животным углем, подщелачивают и экстрагируют простым эфиром. После выпаривания простого эфира получают соединение формулы с точкой плавления 126 С (эфир уксусной кислоты); выход 9,5 r (27% теории). Вычислено, о о: С 70,6; Н 4,86; Cl 9,09; N 7,16; S 8,.19. C2gHIgCIN2S (390,9) . Найдено, о о: С 70,2; Н 4,76; Cl 9,02; N 7,17; S 8,24. Согласно примеру 2 можно получать указанные в табл. 2 соединения 31, 32, 35, 36, 37 и 38. где R, R и R могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, R — водород, незамещенный или замещенный алкил, арил, аралкил, незамещенный или замещенный алифатический или ароматический ацил, незамещенный или замещенный алкоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил или радикал формулы 16 gY — С Я12 где Y — кислород или сера, 12 Я вЂ” незамещейныи: . или замещениый алкокси-, алкилмеркапто-, арилокси.-, арилмеркапто-, моноалкиламино-, диалкиламино-, моноариламино- или....диариламинорадикал, незамещенный или замещенный — NHSO2арил- или — N — СΠ— NH-алкил- или аминоI алкил радикал, алкил, R — водород, алкил, незамещенный или замещенный арил, R" и R могут быть одинаковыми или различными и означают водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, К, К и Rfo могут быть одинаковыми или различными и означают водород, алкил-, алкокси-, алкилтиогруппу или электроотрицательную группу, Х вЂ” кислород, сера, — SO-группа, — S02rpynna, — NH-группа или Ы вЂ” R"-группа, где R означает водород, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил, m — от 0 до 6, 30 или их солей,.отличающийся тем, что спирт общей формулы 40 где R — R", Х, т и и имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R — R имеют указанное значение, в сре50 де полярного растворителя и целевой продукт выделяют или переводят в соль известным способом. 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 55 до 120 С.
