Способ получения 2-
(и) 41902-8
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 24.11.70 (21 ) 1494560/1727783/
/23-4 (32) Приоритет 16.10.70 (31) P 2050814.9 (33) ФРГ
Опубликовано 05.03.74. Бюллетень № 9 (51) М. Кл. С 07с1 5/30
С 07т1 51/46
С 07d 63/18
Государственный комитет
Совета Министров СССР
IlQ делам изобретений в открытий (53) УДК 547.722.5 (088.8)
547. 859 (088.8)
547.735 (088.8) Дата опубликования описания 10.12.74 (72 ) Авторы изобретения
Иностранцы
Эберхард Войтун и Вольфганг Ройтер (ФРГ) Иностранная фирма
«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(5-НИТРО-2-ФУРИЛ)ТИЕНО-(3,2-d)-ПИРИМИДИ НОВ
1
Изобретение относится к способу получения
2- (5-нитро-2-фурил) -тиено- (3,2-d) - пиримидинов общей формулы где R — аминогруппа, незамещенная или замещенная на один или два атома хлора низшая алифатическая ациламиногруп па, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце на гидроксильную группу, диалкиламиногруппа с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 6 атомами углерода и с 1 — 5 оксигруппами, незамещенная или замещенная у атома азота на С1 — С4-алкил и у алкилена на фенил, ди- (оксиалкил) -аминогруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, алкоксиалкиламино- или ди-(алкоксиалкил)-аминогруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксигруппе и с 1 — 3 атомами углерода в алкилене, свободная или диал2 килированная аминоалкиламиногруппа с 1—
3 атомами углерода в алкилене или алкиле, незамещенная или замещенная в алкилене гидр оксильной группой, N-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 — 3 атомами углерода в алкилене, анилиногруппа, незамещенная или монозамещенная на хлор, метил, метокси- или оксигруппу в бензольном кольце, N-метиланилиногруппа, фенилалкиламиногруппа с 1 — 2
10 атомами углерода в алкилене или содержащее атом азота и соединенное через него с тиено(3,2-d) -пиримидиновым кольцом насыщенное
5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать re15 тероатомы кислорода, серы или азота и/или может быть замещено на алкил или оксигруппу, и которое, в случае, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома на оксиэтил, формил или карбэтоксн20 группу, и, в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислено; R1 — водород или метил, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают физиологической активностью.
Предлагаемый с: особ получения указанных соединений основан на известной реакции синтеза нитропроизводных фурана нитрованием галогенпроизводных фурана и заключается в
30 том, что соединение общей формулы
4!9028
10
20
Hr -Д
55
65 где R и К имеют вышеуказанные значения, обрабатывают солью азотистой кислоты в присутствии полярного растворителя и выделяют целевой продукт или переводят его в аддитивную соль с кислотой обычными приемами.
В качестве солей азотистой кислоты преимущественно применяют соли щелочных или щелочноземельных металлов. Из полярных растворителей можно применять, например, алифатические органические кислоты, такие, как ледяная уксусная кислота, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию проводят обычно при 0 — 120 С. Полученные соединения с помощью неорганических или органических кислот можно обычным методом переводить в их кислотноаддитивные соли, например в хлориды, бромиды, сульфаты, тартраты, адипинаты, фумараты, малеинаты или цитра ты.
Пример 1. 2- (2-Фурил) -4-окситиено- (3,2d) -пиримидин.
Раствор 36,8 г (0,2 моль) этилового эфира фуран-2-иминокарбоновой кислоты и 33,0 г (0,21 моль) метилового эфира 3-аминотиофен2-карбоновой кислоты в 60 мл ксилола кипятят 15 час, охлаждают, отсасывают кристаллы на нутче и перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 260 С; выход 19,1 г (44%).
Вычислено, %: С 55,0; Н 2,77; N 12,84.
С оНБИгОг 8 (218,24), Найдено, %: С 55,06; Н 2,81; N 12,80.
Пример 2. 4-Хлор-2- (2-фурил) -тиено- (3,2d) -пиримидин.
21,8 г (0,1 моль) 2- (2-фурил) -4-окситиено(3,2-d)-пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают 1 час с обратным холодильником, наблюдая образование прозрачного раствора. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, разлагают остаток в ледяной воде, отсасывают кристаллы на нутче, сушат и перекристаллизовывают из ксилола, т. пл.
130 С; выход 19,0 r (80%).
Вычислено, %; С 50,75; Н 2,13; N 11,82.
C(pHpC1NgOS (236,70).
Найдено, %: С 50,87; Н 2,19; N 11,93.
Пример 3. 2- (2-Фурил) -4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидин.
15,0 (0,063 моль) 4-хлор-2- (2-фурил) -тиено(3,2-d)-пиримидина, 100 мл этанола и 30 мл морфолина смешивают при комнатной температуре. Реакция экзотермична, происходит образование прозрачного раствора, от которого отсасывают кристаллы. Реакционную смесь
ЗО
4 нагревают 0,5 час с обратным холодильником, охлаждают, вливают в воду, отсасывают осадок на нутче, промываюг водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 140 С; выход 15,0 r (83% ) .
Вычислено, %: С 58,50; Н 4,56; N 14,63.
С14Н13КЗОг Ь.
Найдено, %: С 58,63; Н 4,64; N 14,50.
Используя 4-хлор-2- (2-фурил) -тиено- (3,2-d)пиримидин и различные амины, аналогичным образом получают соединения общей формулы свойства которых приведены в таблице.
Пример 4. 2-(5-Бром-2-фурил) -4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидин.
В раствор 2,9 г (0,01 моль) 2- (2-фурил) -4морфолинотиено- (3,2-d) - пиримидина добавляют 1,2 г (0,015 моль) безводного ацетата натрия и в течение 1 час 1,6 г (0,01 моль) брома, растворенного в 20 мл ледяной уксусной кислоты, при энергичном перемешивании и 20 С выдерживают 30 мин при 20 С, смешивают с водой и три раза экстрагируют хлороформом.
Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем (размер частиц 0,2 — 0,5 мм) в системе бензол — ацетон (8: 2). Т. пл. 145—
146 С. Выход 0,95 г (26%).
Вычислено, jp. С 45,92; Н 3,30; N 11,47.
С 4НдВгХзОг$ (366,25) .
Найдено, %: С 46,04; Н 3,38; Х 11,31.
Подобным образом, бромируя 4-алкиламино-2- (2-фурил) -тиено- (3,2-d) -пиримидины, полученные в примере 3, получают соответствующие бромпроизводные общей формулы константы которых приведены в таблице.
Пример 5. 4-Морфолино-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено- (3,2-d) -пиримидин.
К раствору 1,8 г (0,005 моль) 2-(5-бром-2фурил) -4-морфолинотиено- (3,2-d) — пиримидина в 25 мл ледяной уксусной кислоты добавляют маленькими порциями 1,05 r (0,015 моль) нитрита натрия, нагревают 1 час с обратным холодильником, прозрачный раствор вливают в воду, отсасывают осадок на путче, промывают
419028
p2N о
Т. пл. нитропроизводного (целевой продукт), С
Растворитель для перекристаллизации нитропроизводного
Т. пл. бромпроизводного, С
Растворитель для перекристаллизации
Исходный амин
Т. пл., С
Ацетиламиноэтиламино
Метиламино
Моноацетилэтилендиамин
Метиламин
204 †2
130 †1
117 †1
136 †1
182 †1
119 †1
224 †2
Диоксан
Этилацетат-петролейный эфир
Бензин
263 †2
151 †1
Этанол-диметилформамид
Метанол
144 — 146
135 †1
154 †1
178 — 179
148 †1
240 (разл.) Метоксиэтиламин
Оксипропиламин
Метоксиэтиламино
2-Оксипропиламино
2-Оксиэтиламино
2,3-Диоксипропиламино
Амино
192 — 193 Этанол
Этилацетат-петролейный эфир
То же
Этилацетат
Оксиэтиламин
2,3;Киоксипропиламин
Аммиак
То же
Метанол
174 †1
179 †1
То же
Диметилформамид
021г
1 "г м
R, его водой, сушат и перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 218 — 219 С; выход
1,25 г (75%).
При использовании нитрита натрия в бромпроизводных, полученных в примере 4, аналогичным образом получают соответствующие нитропроизводные общей формулы
Предмет изобретения
1. Способ получения 2-(5-нитро-2-фурил)тиено- (3,2-d) -пиримидинов общей формулы где R — аминогруппа, незамещенная или замещенная на один или два атома хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце на гидроксильную группу, диалкиламиногруппа с
1 — 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвеленной цепью с 1 — 6 атомами углерода и с 1 — 5 оксигруппами, незамещенная или замещенная у атома азота на Сг — С4-алкил и у алкилена на фенил, ди-(оксиалкил)-аминогруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, алкоксиалкиламино- или ди- (алкоксиалкил) -аминогруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксигруппе и 1 — 3 атомами углерода в алкилене, свободная или диалкилированная аминоалкиламиногруппа с 1 — 3 атомами углерода в алкилене или алкиле, незамещенная или замещенная в алкилене на гидроксил, N-ацетилалкилендиаминогруппа с
2 — 3 атомами углерода в алкилене, анилиносвойства которых также приведены в таблице. группа, незамещенная или монозамещенная
10 на хлор, мстил, метокси- или оксигруппу в бензольном кольце, N-метиланилиногруппа, фенилалкиламиногруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкилене или содержащее атом азота и соединенное через него с тиено-(3,2-d)15 пиримидиновым кольцом насыщенное 5- илп
6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать атомы кислорода, серы или азота и/или может быть замещено на алкил или оксигруппу, причем ес20 ли оно содержит атом азота, то оно может быть замещено у этого атома на оксиэтил, формил или карбэтоксигруппу, а если оно содержит атом серы, то может быть по нему окислено; R — водород или метил, или их кис25 лотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
35 где R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в присутствии полярного растворителя при 0 — 120 С и выделяют целевой продукт или переводят его кислотноаддитивные
40 соли обычными приемами.
2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве соли азотистой кислоты используют нитрит щелочного или щелочноземельного металла.
