Способ получения производных 2,6-5яс- (диалканоламино) пиримидо[5,4-с{] пиримидина1предлагается способ получения новых производных пиримидо[5,4-(^] пиримидина, которые но сравнению с аналогичными производными лири1мидо[5,4-??] пиримидина, описанными в литературе, обладают лучшими фармакологическими свойствами.известен способ получения пи1римидо[5,4-й]- пиримидинов общей формулыпутем восстановления соединения общей формулы-1 б10где два из радикалов ri, r2, rs и r4 —свободная или замещенная аминогруппа или свободная или замещенная гидразиноили гуанидиногруппа, а два других — водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигруппа, свободная или замещенная алкил-, эри.;!- ил'и диэтиламииоэтилгруппой, меркаптогруппа, свободная или замещенная алкильным или арильным радикалом.152025где, по меньшей мере, один из радикалов zi, 7.2, 2з и z4 — галоген, другой из радикалов zi, za, zs и z4 — свободная или замещенная аминогруппа или свободная или замещ,енная гуанидиноили гидразиногруппа и еще один из радикалов zi, z^, zg и z4 — водород иди галоген, алкил или арил, оксигруппа, свободная или замещенная ал1кил-, арилили диэтиламиноэтилгруппой, .меркаптогруппа, свободная или замещенная алкильным или арильным радикалом, или свободная или замещенная аминогруппа.предлагается спосо.б .получения новых производных 2,6-б«с- (диал1каноламино)пи1римидо- [5,4-а!]пиримиди'на общей формулы

 

ОПИСА" НИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ п 429582

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.07.69 (21) 1351074/23-4 (32) Приоритет 31,07.68; 01.07.б9 (31) P 1795030.0; P 1933428.2; P 1933427.1 (33) ФРГ

Опубликовано 25.05,74. Бюллетень № 19 (51) М. Кл. С 07d 51/60

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений в OTKpblTMII (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 22.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Рох, Эрих Мюллер, Бертхольд Нарр и Ханс Махлейдт (ФРГ) Иностранная фирма

«Др. Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,6-БОС(дилл кл ноллми Ho) пи Римидо (5,4-d) пи I HNIиди HA

Вг

Предлагается способ .получения новых производ1ных пиримидо (5,4-d) пиримидина, когорые по сравнению с аналогичными произ водными пири мидо(5,4-д)пиримидина, описанными в литературе, обладают лучшими фармакологическими свойствами.

Известен способ получения пи римидо(5,4-d)пиримидинов общей формулы где два из радикалов R>, R2, R3 и R4 — свободная или замещенная аминогруппа или свободная ил и замещенная гидразино- или гуанидиногруппа, а два других — водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигруппа, свободная или замещенная алкил-, зрил- или диэтиламиноэтилгруппой, меркаптогруппа, свободная или замешенная алкильным или арильным радикалом, .путем восстановления соединения общей формулы где, по меньшей мере, один из радикалов

Уь Z2, Z3 и Z4 — галоген, другой из радикалов

15 Zi, Хг, Zg и Z4 — свободная или замещенная аминогруппа или свободная или замещенная гуанидино- или гидразиногруппа и еще один из радикалов Zi, Хг, Z3 и Z4 — водород или галоген, алкил или арил, оксигруппа, свободная

20 или замещенная алкил-, арил- йли диэтиламиноэтилгруппой, меркаптогруппа, свободная или замещенная алкильным или арильным радикалом, или свободная или замещенная аминогруппа.

25 Предлагается способ.получения новых производных 2,6-бис- (диал канола мино) пи римидо(5,4-d) пирим идина общей формулы

429582

R; г

3 R, где Ri — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный или бензильный ради кал;

Rq — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный радикал или Ri и R> вместе с промежуточным атомом азота образуют пиперидиновый радикал, который в положении 2, 3 или 6 замещен одним или двумя алкильными радикалами с 1 — 2 атомами углерода, 1,2,5,6-тетрагидропиридиновый радикал, гекса- или гептаметилениминорадикал, 3,6-этиленгексаметиленимино-, индоли но- или 1,2,3,4тетратидроизохинолиновая гру ппа;

Rs и R4 могут быть одинаковыми или различными и обозначают оксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы где Кь R, R3 и R4 имеют указанные значе.К, ния и два радикала — N являются одина,KOIBbIMH, подвергают восстановлению с последующим окислением полученного .гидрированного промежуточного соединения.

Восстановление осуществляют обычными методами в присутствии растворителя, например полярного растворителя, предпочтительно в слабокислом растворе при рН около 2 — 5.

Полученное таким образом гидрированное соединение можно выделить (целесообразно без доступа воздуха), однако лучше окислить его непосредственно обычным окислителем. В качестве окислителя можно использовать, например, метанольный раствор брома или йода, перекись водорода и т. д. При этом значение рН реакционной смеси зависит от применяемого окислителя. Если окисляют, например, раствором брома или йода, то целесообразно установить рН около 6, но можно применять и более кислую среду, особенно при применении, например, перманганата калия или перекиси водорода. Целевые продукты выделяют известными приемами.

4

Пример 1. 2,6-оис-(этанолнропаноламино) -8-диэтиламинопири мидо (5,4-д) пири мидии.

В раствор 5,1 г (0,01 моль) 2,6-бис-(этанолпропаноламино) — 4,8- бис - (диэтиламино) пиримидо (5,4-И) пиримидина (т. пл. 118 — 121 С) в приблизительно 100 мл 10 /о-ной уксусной кислоты вводят 2,6 r (0,04 моль) цинковой пудры и, перемешивая, нагревают приблизительно в течение 20 мин над кипящей водяной баней. Затем QTcBcbIâàþò неизрасходованную цинковую пудру и рН полученного почти бесцветного раствора устанавливают - 6 путем добавления концентрированного аммиака.

Прикапывая 25 мл 10 /о-ного метанольного раствора йода, превращают гидрированное соединение в 2,6-бис- (этанолпропаноламино) -8диэтилг минопиримидо (5,4-И) пир имидин.

Завершение окисления контролируют с помощью раствора крахмала, небольшой избыток йода выделяют при помощи раствора бисульфита натрия. Вследствие добавления концентрированного аммиака до достижения рН

8 продукт реакции полностью осаждается.

После кратковременного стояния отсасывают, промывают водой, сушат и для дальнейшей очистки перекристаллизовывают его из у ксусного эфира, выход 3,1 г (71 /о от теоретического), т. пл. 98 — 108 С.

Пример 2. 8 - Диэтиламино - 2,6 - бис- (дипропаноламино) пиримидо (5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 4,8-бис-(диэтиламино) -2,6 - бис- (ди пропаноламино) пири мидо(5,4-д)ниримидина (т. пл. 146 — 148 С) аналогично примеру 1, Выход 86О/о от теоретического, т. пл. 122 — 124 С.

Пример 3. 2,6 - Бис- (этанолпропаноламино)-8 - гвксаметилениминопиримидо(5,4 d)nvримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(этанолпропанола мино) -4,8 - бис- (гексаметиленимино) пиримидо(5,4-д)пиримидина (т. пл. 132 — 134 С) аналогично примеру 1, реакцию обменного разложения ведут, однако, в ЗОО/о-ной уксусной кислоте, выход 74О/О от теоретического, т. Пл. 100 — 103 С.

Пример 4. 2,6-Бис- (дипропаноламино) -8гексаметилениминопиримидо (5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(дипропаноламино) -4,8- бис - (гексаметиленимино) пиримидо (5,4-d) пиримидина (т. пл. 165 — 167 С) аналогично примеру 4. Выход 90 /о от теоретического, т. пл. 162 — 163 С.

П р и:м е р 5. 2,6- Бис - (этанолизопропаноламино) -8-диэтиламинопиримидо (5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(этанолизопропаноламино) -4,8 - бис- (днэтиламино) пиримидо (5,4-d) пиримидина (т. пл. 142 — 144"С) аналогично примеру 1. Выход 69 /о от теоретического, т. пл. 141 — 143 С.

Пример 6, 2,6-Бис- (диэтаноламино) -8-диэтилами нопиримидо- (5,4-d) -пиримидин.

В 4,8г (0,01 моль) 2,6-бис-(диэтаноламино)4,8-бис- (диэтила мино) пиримидо (5,4-д) пиримидина (т. пл. 167 — 168 С), растворенного при429582

5 близительно в 100 мл 10 /о-ной уксусной или муравьиной кислоты, вводят 2,6 г (0,04 моль) цинковой пудры и, перемешивая, нагревают приблизительно в течение 15 мин над кипящей водяной баней. Потом отсасывают неизрасходова нную цинковую пудру и путем добавления концентрированного аммиака устаHBBJIHIBBIoT рН полученного почти бесцветного раствора 6, прикапывая 25 мл 10 /о-ного мета нольного раствора йода, превращают частично гидрированное соединение в 2,6-бис(диэтаноламино) - 8 - диэтилами нопиримидо(5,4-d),ïèðèìèäèí. Завершение окисления кон. тролируют с помощью раствора крахмала, а затем удаляют небольшой избыток йода при помощи раствора бисульфита натрия. Вследствие добавления концентрированного аммиака до достижения рН8 продукт реакции выделяется полностью в виде желтого осадка, который после кратковременного стояния отсасывают, промывают водой, сушат и для дальнейшей очистки перекристаллизовывают один раз из воды. Выход 3,2 r (78 /о от теоретическо,го), т. пл. 163 — 165 С.

Пример 7. 2,6-Бис- (диэтаноламино) -8-гексаметилениминопиримидо (5,4 - d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино)-4,8-бис-(гексаметиленимино)пиримидо(5,4-д) пиримидина (т, пл. 208 — 209 С) аналогично примеру 6. Растворитель — 20О/О-ная уксусная кислота, выход 73 /о от теоретического, т. пл. 157 — 159 С (из уксусного эфира).

Пример 8. 2,6-Бис- (диэтаноламино) -8-диметиламинопиримидо (5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино) - 4,8-бис- (диметиламино) аиримидо (5,4д)пиримидина (т. пл. 198 — 200 С) аналогично примеру 6. Выход 84 /о от теоретического, . пл. 195 — 197 С.

П р и м ер 9. 2,6-Бис-(диэтаноламино)-8-диизопропилами нопиримидо (5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино)-4,8-бис-(диизопропиламино)пиримидо(5,4-д)пиримидина (т. пл. 256 — 258 С) аналогично примеру 6. Растворитель — ЗОО/о-ная уксусная кислота, выход 57 /о от теоретического, т. пл. 155 — 156 С.

Прим ер 10. 2,6- Бис- (диэтаноламино)-8диаллиламинопиримидо(5,4-д)пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино)- 4,8-бис -(диаллиламино) пиримидо(5,4И);пиримиди на (т. пл. 110 †1 С) аналогично примеру 9. Выход 78 /о от теоретического, т. пл. 122 †1 С.

Пример 11. 2,6 - бис - (диэтаноламино) -8(N - бензилметиламино) пиримидо (5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис- (диэтаноламино) -4,8-бис- (N-бензилметиламино) пиримидо(5,4-д)пиримиднна (т. пл. 195 — 197 С) аналогично примеру 9. Выход 61О/о от теоретического, т. пл. 135 — 137 С.

Пример 12. 2,6 - Бис - (диэтаноламино) -8гептаметиленими нопиримидо (5,4-d),ïèðèìèäèí.

Соединение получают из 2,6-бис- (диэтаноламино) - 4,8 - бис - (гвптаметиленимино)пиримидо(5,4- д)пиримидина (т. пл. 205 — 207 С) аналогично примеру 6. Растворитель — 40 /Оная уксусная кислота, выход 82 /о от теорегического, т. пл. 145 — 147 С.

Пример 13. 8-(3,6 -Этиленгексаметиленимино) - 2,6 - бис - (диэтаноламино) пиримидо (5,4-д) пиримидин.

Соединение получают из 4,8-бис-(3,6 -эгиленгексаметиленимино) -2,6-бис- (диэтаноламино) пиримидо(5,4-d) пиримидина (т. пл. 232—

233 С) аналогично примеру 12. Выход 63 /о OT теоретического, т. пл. 150 †1 С.

Пример 14. 2,6 - Бис - (диэтаноламино) -8индолинопиримидо(5,4-д)пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино) -4,8-бис - (индолино) пиримидо (5,4-d) пиримидина (т. пл. 220 — 222 С) аналогично примеру 6. Растворитель — 50 /о -ная уксусная кислота, выход 93 О/о от теоретического, т. пл. 175 — 177 С.

Пример 15. 2,6-Бис - (диэтаноламино) -8(1,2,3,4 - тетрагидроизохинолино) пиримидо(5,4-d) пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино)-4,8-бис-(1,2,3,4 -тетрагидроизохинолино) пиримидо(5,4-д)пиримидина (т. пл. 209—

211 С) аналогично примеру 12. Выход 72О/О от теоретического, т. пл. 162 — 165 С.

Пример 16. 2,6-Бис-(этанолпропаноламино) -8- (3 - метил пиперидино) пир имидо (5,4-d)пиримидин.

Соединение получают из 2,6-бис-(этанолпропаноламино)-4,8-бис -(3 -метилпиперидино) пиримидо(5,4-d),ïèðèìèäèíà (т. пл. 129 — 131 С) аналогично примеру 3. Выход 67О/О от теорегического, т. пл. 80 — 90 С.

Пример 17. 2,6 — Бис- (диэтаноламино)-8(1, 2, 5, 6 - тетрагидропиридино) пиримидо(5,4-d) пиримидин.

К 5 г (0,01 моль) 2,6-бис-(диэтаноламино)4,8-бис - (1,2,5,6 - тетрагидропиридина) пиримидо (5,4-д) пиримидина (т. пл. 150 — 152 С), растворенного приблизительно в 100 мл 10 /оной уксусной или муравьиной кислоты, добавляют 3,3 г (0,05 моль) цинковой пудры и, перемешивая, нагревают приблизительно в течение 45 мин на кипящей водяной бане. Потом отсасывают неизрасходованную цинковую пудру и путем добавления концентрированного аммиака устанавливают значение рН полученного таким образом почти бесцветного раствора -7. Прикапывая 10 мл 1 М метанольного раствора йода с сохранением данного значения рН путем добавления аммиака, превращают полученное таким образом гидрированное соединение в 2,6-бис-(диэтаноламино)8 - (1,2,5,6 - тетрагидропиридино) пиримидо(5,4-д)пиримидин, Завершение окисления контролируют с помощью раствора крахмала, незначительный избыток йода удаляют пугем добавления раствора бисульфита натрия. Выделившийся в виде желтого осадка продукт отсасывают после кратковременного стояния.. 429582

М,р к г

Предмет изобретения

R, /

h1 R

R,,Л

Пеняева

Составитель Л.

Редактор О. Кузнецова

Корректор Н. Ау»

Тараненко

Техред 3.

Заказ 2774/16 Изд. № 858 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 промывают водой, сушат и перекристаллизовывают для дальнейшей очистки один раз из метанола. Выход 3,5 г (83% от теоретического, т. пл. 146 — 148 С).

Пример 19. 2,6 - Бис - (диэтаноламино) -8(2,6 - диметилпиперидино) пиримидо (5,4-d) пиримидин, Соединение получают из 2,6-бис-(диэтаноламино)-4,8-бис-(2,6 — диметилпиперидино)пиримидо (5,4-д) пиримидина (т. пл. 230 — 233 С) аналогично примеру 17. Выход 69% от теоретического, т. пл. 160 †1 С (из этиленхлорида).

Новые соединения для применения в терапевтических целях можно включить в обычные фармацевтические препараты, причем отдельная доза составляет 10 †5 м г, предпочтительно 30 †3 мг.

С пособ получения производных 2,6-бис-(диалканола мино) пиримидо (5,4-d) пиримидина общей формулы где Ri — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный или бензильный ради|кал;

К2 — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный радикал или R< и К2 вместе с промежуточным атомом азота образуют пиперидиновый радикал,,который в положении 2, 3 или 6 замещен одним или двумя алкильными радикалами с 1 — 2 атомами углерода, 1,2,5,6-тетрагидропиридиновый радикал, гекса- или гептаметилениминорадикал, 3,6-этиленгексаметиленимино-, индолино- или 1,2,3,4тетратидроизохинолиновая группа;

Кз и R4 могут быть одинаковыми или различными и обозначают оксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Зо

55 где R>, К2, Кз и R4 имеют указанные значсК, ния и два рад икала — N являются одииаковыми, подвергают восстановлению с последующим окислением полученного гидрированного промежуточного соединения и выделением целевого продукта известными приемами.

Приоритет по признакам:

31.07.68 согласно заявке № 1795030.0

К, при — N =R — 1, 2, 5, 6-тетрагидропири

R2 диновый радикал, 3-метилпиперидино- или 2,6диметилпи перидиновый радикал;

R3 — Я4 оксиэтил

01.07.69 согласно заявке № P 1933428.2 при R< — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный или бензильный радикал;

R2 — алкильный радикал с 1 — 3 атомами .углерода, аллильный радикал или R< и R2 вместе с промежуточным атомом азота образуют гекса- или гептаметилениминовое кольцо, 3,6этиленгексаметиленимино-, индолино-, или

1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал;

Яз и R4 — оксиэтильные радикалы; и согласно заявке № P 1933427.1 при g — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный или бензильный радикал;

R2 — алкильный радикал с 1 — 3 атомами углерода, аллильный радикал или R< и R2 вместе с промежуточным атомом азота образуют пипер идиновый радикал, который в положении 2, 3 или 6 замещен одним или двумя алкильными радикалами с 1 — 2 атомами углерода, 1,2,5,6-тетрагидропиридиновый радикал, гекса- или гептаметилениминорадикал, 3,6этиленгексаметиленимино-, индолино- или

1, 2, 3, 4 - тетрагидроизохинолиновая группа;

Кз — оксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода;

R4 — оксипро пильный радикал.