Способ получения производных 1-ацил-з- индолилалифатических кислот1изобретение относится к области иолучения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве физиологически активных веществ.известен способ получения замепгениых 3- индолилуксусных кислот взаимодействием фенилгидразина с альдегидом или кетоном.используя известный способ, можно получать новые производные ьацил-з-индолилалифатических кислот общей формулыr,сн(сио) cor-кз—гидроксильная группа, алкокси или аминогруппа, бензилоксигрупна или тетрагидропиранилоксигруппа; /1^0 или 1.способ заключается в том, что производное фенилгидразина или фенилгидразопа оби.1,ей формулы1015где r — атом водорода, низшая алкилгруппа, низшая алкоксигрунпа, низшая алкилтиогруппа или галоген;ri и rg —каждый представляет собой атом водорода или низшую алкилгрунпу;где r — имеет вышеуказанные значения;в — два атома водорода или остаточнаякетоили альдегидная группа, 20 подвергают взаимодействию с кетоном формулыr, k-co-ch.-ch(ch^)^cor,,25где ri, r2, rs и п имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

 

((!) 434652

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Зависимый от патент» (22) Заявлено 28.11.67 (21) 1199825/23-4 (32) Приоритет 07.12.66 (31) 80587/66 (33) Я:-,опия

Гооударотввика(к комитет

Совета Министров СССР оо долам изобрвтеиик и откр(>!тик

Опубликовано 30.06.74. Бюллетен(>, " 24 (088.8) Дата опубликования описания 27.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Ацуко Мисаки, Такахиро Изуми (Япония1 (71) Заявитель

Иностранная фир: и

«Сумитомо Кемикал Ко, Лтд.» (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПPOИЗВОДНЫХ 1-АЦИЛ-3И НДОЛ ИЛАЛ И ФАТИЧ ЕСКИХ КИСЛОТ

Rg — (ч(дроксильная гру,!па, алкокси илн ампногруппа, бензилоксигруппа или тетрагидропираннлокснгруппа; п.=0 или 1.

Способ заключается в том, что производное феннлгидразина нлн феннлгидразона общей формулы

М-i=13

СО !

0 сн

0! сн(сн.),сов., 15 где R — имеет вышеуказанные значения;

 — два атома водорода или остаточная кето- или альдегндная группа, подвергают взаимодействию с кетоном формулы я R !

0 CH

I

0 CH. CH(CH2) COB

25 где R>, R, R3 и и имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения заме:ценных

3-индолилуксусных кислот взаимодействием фенилгидразина с альдегидом или кетоном.

Используя известный способ, можно получать новые производные 1-ацил-3-индо.".нлалифатических кислот общей формулы где R — атом водорода, низшая алкилгруппа„низшая алкоксигрунпа, низшая алкилтиогруппа или галоген;

R! u Ко — ка>кдый представляет собой атом водорода или низшую алкилгруппу; (51) М, Кл. С 07d 27/56

I ! (53) УДК 547.757.07

434652

55 лучей

1 сакцию проводят как в присутствии агсн1» конденсации и оргапиче.кого растворителя, так и без них.

Эта реакция протекает гладко без растворителя, однако ьо многих случаях желателно применять подходящий растворитель. В качестве растворителя при реакции образования кольца можно применять оргапичсс;.ие кислоты, напримср уксусную, муравьиную, пропионовую, молочную, масляную; неполярные органические растворители, например циклогексан, гексан, бензол, толуол и такие другие органические растворители, как диоксан и N,N-диметилформамид. Если в качестве растворителя применяется спирт, то получается соответствующий сложный эфир индолалифатической кислоты.

Реакцию проводят при 50 †2 С, предпочтительно при 65 — 95 С. Реакция протекает быстро и обычно заканчивается в течение короткого периода. Агент конденсации вообще не применяется, но в некоторых случаях желательно использовать такой агент. Пригодными для этой цели агентами конденсации являются такие неорганические кислоты, как соляная, серная и фосфорная, галоидные соединения металлов, например хлорид цинка и хлорид меди, порошкообразные тяжелые металлы, например медный порошок, реактивы

Гриньяра, фториды бора, полифосфорная кислота или ионообменные смолы. Соляную или другую подобную кислоту необходимо применять в эквимолекулярпом или большем количестве, а медный порошок и тому подобные агенты применяются в небольших количествах.

После окончания реакции реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре или в холодильнике (около 5 С), в результате чего выпадает большое коли:ество кристаллического продукта.

Если кристаллы не образуются, то реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении или добавляют к ней воду, смесь уксусной кислоты с водой или петролейньш эфир. В результате этого могут образоваться красивые кристаллы. Для перекристаллизации получаемых соединений в качестве растворителей применяют эфир, ацетон, ацетон с водой, спирт, спирт с водой, бензол и уксусную кислоту. Образующиеся кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают водным растворо I уксусной кислоты, водным спиртом, водой или пегролейным эфиром, а затем сушат. желательные продукты обычно получаются в виде кристаллов, но эфирные соединения иногда маслообразные.

Растворители реагентов, условия реакции, агенты конденсации и растворители для перекристаллизации указаны только с целью пояснения данного изобретения и ни в коем случае не ограничивают его.

Пример 1. К суспензии 5,0 r ацетальдегидпараметоксифепилгидразона в 56 мл безводного эфира добавляют 6,7 r хлористого

4 ппперонила в 40 мл эфира при температуре пихке 5 С. Эту смесь перемешивают при охлаюкденип льдом в течение 4 час. Образовавшиеся кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают водой, сушат и получают

5,0 г сырых кристаллов ацетальдегида N -(пипероноил)-N - (параметоксифенил) - гидразона, т. пл. 122,5 — 133,5 С.

Пример 2. Сырые кристаллы ацетальдегид-N - (пипероноил) -N - (парахлорфенил)гпдразона получают, как oltèñàiio в примере

1; ". пл. 127,0 — 137,0 С.

Пример 3. К суспензии 26,8 г ацетальдегидпараметокспфенилгидразона в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 41,2 r 3,4-метилендиоксициннамоилхлорида в 250 мл тетрагидрофурана при температуре ниже 5 С.

Смесь перемешивают в течение 4 час при охлаждении льдом и выделяют образовавшиеся кристаллы (36,2 г) ацетальдегид- (3,4 -метилсндиоксициннамоил) - N — (параметоксифенил)-гидразона с т. пл. 171,5 †1,5 С.

Пример 4. Способом, описанным в примере 3, получают сырые кристаллы ацетальдегид-N - (3,4 - метилендиоксициннамоил) -N (паратолил) -гидразона; т. пл. 140,5 — 143 С.

П р и м ер 5. Суспензию 49,4 г ацетальдегпд-М - (пипероноил) -Х вЂ” (параметоксифенил)гидразона в 200 мл 99 /ю-ного этанола насыщают безводным хлористым водородом при охлаждении льдом и выдерживают в спокойном состоянии. Затем отделяют нерастворимые вещества и добавляют 400 мл эфира. Выделившиеся кристаллы фильтруют, высушивают и получают 39,0 г хлоргидрида N -пипероноил-(параметоксифснил)-гидразина; т. пл.

175 C (разлагается).

Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и снова добавляют эфир. Получают 7,7 г хлоргидрида N -пипероноил-М - (параметоксифенил) -гидразина, т. пл. ! 72,5 С (разлагается) . Общий выход этого соединения 46,7 r (92.3 /ю) .

После перекристаллизации из смеси эфира с метанолом т. пл. 176,5 С (разлагается).

Вычислено, /ю. С 55,82; Н 4,68; N 8,68;

С1 10,99.

1ю Н|ю К О4С1.

Найдено ю/ю: С 55 95; Н 5 27 М 8 51

С1 10,94.

Спектр поглощения инфракрасных ч""""î÷ см — . 2700, 2570, 1680, 1610.

М 1; "

Способом, описанным в примере 5, получены следующие соединения.

П р:i м е р б. Хлоргидрид N -(3,4 -метилендиоксициннамоил) - М - (параметоксифенил)гпдразвна. Выход 77,7 /ю. Палочки светложслтого цвета с - пл. 181 С (разлагается).

Вычислено, ю/ю. .С 58,53; II 4,91; М 8,03;

С! 10,17.

CI HI Nz04C1.

Найдено, ю/ю. С 58,69; Н 5,27; N 7,92;

С1 9,97.

434652

Спектр поглощения инфракрасных лучей, см — : 2600, 1680, 1625, 1600.

Пример 7. Хлоргидрид iU -пипероноилN - (парахлорфенил) -гидразин. Выход 64,1 /0.

Бесцветные иглы; т. пл. 175 — 175,5 С.

Вычислено, /о. С 51,39; Н 3,70; N 8,56;

Cl 21,68.

С14Н12Х20зС!2.

Найдено, /О . С 51,38; Н 3.59; Х 8,54;

С1 22,05.

Инфракрасный спектр 11а- а""а, см — 2700, 1613, 1605.

Пример 8. Хлоргидрид N -(3,4 -метилендиоксицинпамоил) -Х - (паратолил) — Гидразина. Выход 94,2 /о. Бесцветные иглы; т. пл.

187,5 — 188 С (разлагается) .

Вычислено, /О. С 61,35; Н 5,15; N 8,42;

Cl 10,65.

С17Н17Х20з С l.

Найдено, %: С 60,78; Н 5,31; N 8,30;

Cl 10,53.

Инфракрасный спектр ч",> "" "", см — : 2750, 2600, 1670, 1640, 1630, 1605, 1595.

Пример 9. К суспензии 3,5 г хлорида параметоксифенилгидразина в 25 мл абсолютного эфира добавляют 2,3 г триэтиламина и реакцию проводят в течение 2 час при комнатной температуре. Затем по каплям при охлаждении льдом до температуры ниже 5 С добавляют 4,4 г хлористого пипероноила в

l0 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь выдерживают, охлаждая льдом до температуры ниже 5 С, в течение 3 час, а затем еще при комнатной и перемешивании в течение 1 час.

После окончания реакции отделяют образовавшиеся кристаллы фильтрованием и фильтрат экстрагируют хлористым метиленом. После испарения растворителя органического слоя получают 3,8 r маслянистого вещества коричневого цвета.

В результате перекристаллизации из этанола получают N - (пипероноил) -N - (параметоксифенил) -гидразин в виде бесцветных игл; т. пл. 86 — 88 С.

Вычислено, o/0. С 6293. Н 4,93; N 9,79.

С i;H14Х204.

Найдено, /р. С 63,52; Н 4,76; N 9,63, Инфракрасный спектр v"",""а, см — : 3350, 3200, 1640, 1600.

Пример 10. Способом, описанным в примере 9, получают N -(3,4 -метилендиоксициннамоил)-N -(параметоксифенил)-гидразин в виде светло-желтого цвета; т. пл. 181,5—

182,5 С.

Вычислено, /о.. С 65,37; Н 5,16; N 8,97.

С17Н16Х 04.

Найдено, /о. С 66,00; Н 4,81; N 9,17.

Инфракрасный спектр >"- а к с, см — . 3350, макс

3200, 1640, 1605, 1580.

Пример 11. N -(пипероноил)-N -(парахлорфенил)-гидразин; т. пл. 109,6 †1 С.

Бесцветные иглы.

Вычислено, /о. С 57,84; Н 3,81; N 9,64;

Cl 12,20.

С1.1Н»Х ОзС l.

Найдено, о/о. С 58,21; Н 3,72; N 9,91;

Cl 12,32.

Инфракраснь1й спектр v " .""" см — 3360, 3230, !645, 1608, 1590.

Пример 12. N -(3,4 -метплендиоксицпннамоил)-N -(паратолил)-гидразин; т. Ил.

169,5 — 171 С. Иглы светло-желтого цвета.

Вычислено, /О.. С 68,90; Н 5,44; Х 9,45.

С17Н1з Х20з

Найдено, /о. С 69,24; Н 5,45; N 9,71.

Инфракрасный спектр ",-","", см — . 3330, 3200, 1650, 1640, 1603, 1590.

П р и и е р 13. К раствору 1,6 г хлоргидрата Х -(пипероноил)-N - (параметоксифенил)гидразина в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0,7 г левулиновой кислоты и смесь нагревают при 70 — 75 С в течение 5 час. После окончания реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Выделившиеся кристаллы фильтруют и получают 1,7 г сырой

1-пипероноил-2-метил-5-метокси — 3 - индолилуксусной кислоты. Выход 93ОО.

После перекристаллизации из 99 /о-ного этанола получают 1,5 г чистого продукта в виде игл желтого цвета, т. пл. 160,5 — 162 С. Выход 82 /о.

Вычислено, /о. С 65,39; Н 4.66; N 3,81.

СмН17Х Оз., т

Найдено, о/о. С 64,88; Н 4,77; N 3,53.

Инфракрасный спектр а -"""" см — . 1725, макс

1643, 1612.

Пример 14. К раствору 1,6 r хлоргидрпда N - (пипероноил) -iU - (параметоксифенил)гидразина в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0,7 г гамма-ацетилмасляной кислоты и смесь нагревают при 70 — 75 С в течение

4о 3 час при перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают в холодильнике. Образовавшиеся кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,1 г 1-гпшероноил-2-метил-5-метокси - 3 — индолилпропионо45 вой кислоты; т. пл. 164 — 165 С при количественном выходе. После перекристаллизации из 70О/О-ного этанола получают 1,6 г чистого продукта в виде бесцветных игл. Выход 85О/о, т. пл. 165 — 166 С.

Вычислено, /о. С 66,13; Н 5.02; N 3,67.

С„Н„.ХО,.

Найдено, /о.. С 66,16; Н 5,09; N 3,81.

Инфракрасный спектр ч"- iKc. см — . 1712, макс

1639, 1632, 1600.

55 Пример 15. Суспензию 1,8 г хлоргидрида N (3,4 -метилендиоксициннамоил) -N (параметоксифенил)-гидразина в 6,4 г левулиновой кислоты нагревают при перемешивании в течение 3 час при 75 — 80 С. Реакционную

60 смесь выливают в воду и образовавшееся нерастворимое в воде маслообразное вещество очищают с помощью колонки с силикагеле.:, хроматографическим методом при проявлени . хлористым метиленом. Получают 1,7 г сырых б кристаллов 1- (3,4 — метилендиоксициннамо434652

1 2

I — СН(С1!2)„СОВ

11

Х К1

СО !

20

О

СН, О г

45!

С1«! СОК

Тираж 506

Подписиос

Гипссрафп11, пр. Сапунова, 2

11, I) -2-WIC I IIJI-5-мс1окси-3-HH+OJIIM) :I C CIIOII 1

После перскристаллизации из этанола получают иглообразные кристаллы желтого цвела; т. пл. 202 — 203 С.

Вычислено, %: С 67,!7; H 4 87; N 3,56.

С„Н, ХОа-.

Найдено, %: С 67,07; Н 4,73; N 3,27.

Инфракрасный спектр» "", см — . 1740, 1648, 1616, 1608.

Пример 16. Суспензию 1,6 г хлоргидрида

N - (нипероноил) -N - (парахлорфенил) -гидразина в 6,4 г лев ;IHHQBQII кислоты нагревают при перемешивании в течение 7 час при 75—

80 С. После окончания реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. После отгонки эфира при пониженном давлении получают 2,0 г маслообразного остатка оранжево-желтого цвета.

В результате очистки этого продукта хроматографическим методом с помощью колонки с силикагелем и проявления хлористым метиленом получают 1,5 г 1-(пипероноил)-2 - метил-5-хлор - 3 - индолилуксусной кислоты; т. пл. 174 — 176,5 С. Выход 81%.

После перекристаллизации из этанола получают бесцветные призмы; т. пл. 178,5—

180 С.

Вычислено, %: С 61,38; Н 3,80; N 3,77;

С1 9,54.

С1" Н14 Х 05С1.

Найдсно. %: С 61,07; Н 3.91; N 3,77;

С l 9,60.

Инфракрасный спектр ч "- .," .", cì-": 1710, !

683, 1613.

Пример 17. 0,9 г 50%-ного гидрида натрия трижды промывают в струе азота гсксаном и добавляют к нему 30 мл N,N-диметилформамида. Затем по каплям добавляют 3 г этилового эфира 2-метил-5-метокси-3-индолилуксусной кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида при температуре ниже 10 С и охлаждении льдом. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и получают натриевую соль этилового эфира 2-метил-5-метокси-3-индолилуксусной кислоты. Продукт реакции охлаждают льдом и по каплям добавляют к нему раствор 2,7 г хлористого пипероноила в 5 мл тетрагидрофурана при температуре ниже 10 С, реакцию продолжают вести при комнатной температуре в течение 24 час. Затем реакционную смесь выливают в !50 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. После отгонки растворителя органического слоя получают 4,2 r маслообразного вещества оранжевого цвета. Этот продукт пропускают через хроматографическую колонну, элюируют бензолом и получают 1,3 r маслообразного вещества желтого цвета, которое представляет собой этиловый эфир 1-пипероноил-2-метил-5-метокси - 3 - индолилуксусной кислоты. При кристаллизации

Заказ 2923, 16 Изл. ¹ !779

Но эфиры получают соединение с т. пл. 111—

115 С. После перекристаллизации его из этанола получают иглообразные кристаллы светло-желтого цвета; т. пл. 115,5 — 116,5 С.

Вычислено, %: С 66,82; Н 5,35; N 3,54.

С22- «21« « - а °

Найдено, %: С 67,20; Н 5,20; N 3,48.

Инфракрасный спектр v>

Предмет изобретения

Способ получения производных 1-ацил-3-индолилалифатических кислот общей формулы

25 где R — атом водорода, низшая алкилгруппа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа или галоген;

R1 и R2 — каждый представляет собой атом

30 водорода или низшую алкилгруппуj

R2 — гидроксильная группа, алкокси- или аминогруппа, бензилоксигруппа или тетрагидропиранилоксигруппа;

35 n=» или 1, о т л и и à IО шийся тем, что производное фепилгидразина или фенилгидразона общей формулы где R имеет вышеуказанные значения

 — два атома водорода или остаточная

50 кето- или альдегидная группа; подвергают взаимодействию с кетоном форivl V;I Û где Rl, R2, R> и п имс1от вышеуказанные зна60 чения; с последующим выделением целевого про,,, кта изг. стным способом.