Способ получения производных индолинола или их солей

 

ОПИСАНИЕ „„и„и

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6)) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07 D 209/12

С 07 9 209/24

С 07 Q 209/26 (22) ЗаявлЕно 070277 (21) 2194153/

/2448706/23-04 (23) Приоритет 041275 (32) 06.12.74

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (31) 16236/74 (33) Швейцария . (43) Опубликовано 300678. Бюллетень №24 (45) Дата опубликования описания 29.06.78 (53) УДК 547.755.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Бертхольд {ФРГ) и Франц ТрокслеР (Швейцаруд):--,».-...) и

1 к

Иностранная фирма Сандос AF (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ВО

Н0

Изобретение Относится к способу получения новых производных индолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В патентной литературе описаны 4-фенилиндол-1- или 4-феннлиндол-7-уксусная кислота общей формулы

СвНв

2 где один из Bq u Rz — водород, другой группа СН (R>) СООН Где R> — Водород или метил; 15 обладающие биологической активностью (1J.

С целью получения новых производных индолинола, обладающих повышенной биологической активностью, предлагается способ их получения, основанный на известной реакции восстановления трвг -амидов в грет -амины (2). Пелевые производные индолинола общей формулы

2 где R -водород, алкил, содержащими

1-4 атома углерода, алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода, фтор или хлор;

R< — группа CHzA, где А — водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, монозамещенный циклоалкилом, содержащим 3-7 атомов углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода, или группа формулы где тп — 0-4;

Н и В» — водород, алкил, сойеРжащий 1-4 атома углерода, алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода, или галоген, получают путем восстановления соединения общей формулы

613720 где R< имеет указанные значения;

Y алкоксил с 1-4 атомами углерода или имеет значения А, например, комплексным гидридом металла или. ди 5ораном, В качестве гидрида металла применяют гидрид алюминия, гидриды диалкилалюминия, литийалюминийгидрид или литийалюминийгидрид-хлорйстый алюминий.

В большинстве случаев восстановление ведут в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, например 10 в циклических простых эфирах, как тетрагидрофуран (ТГФ), или простых эфирах с открытой цепью .

Реакцию восстановления ведут при температуре от комнатной до 100 С, лучше от 30 С до температуры кипения реакционной смеси. Третичные амиды общей формулы (ll ) восстанавливают при 40-60 С, а уретаны общей формулы (Ц ) восстанавливают при температуре кипения реакционной смеси.

;Соединения общей формулы (Ц ), .где заместители — хлор или бром, восстанавливают гидридом алюминия или гидридж4 диалкилалюминия, или диборан.

Целевой способ в особенности пригоден для восстановления И-алкоксикарбонильной группы в метильную, а .также для введения циклопропилметильной группы.

Соединения общей формулы (I ) находятся в виде основания или в форме аддитивных солей .с кислотами.

Основания известными способами могут быть переведены в аддитивные соли с кислотами и наоборот. 35

Исходные общей формулы соединения (II ) являются также новыми соединениями.

Пример .1. (ЗаВЬ, 4БЯ, 7aRS) —.

-4-п -хлорфенилгексагидро-1-метил-4- 40

-индолинон.

15 r этилового эфира (ÇaRS,4ЬВ, 7aRS)-4-хлорфенилгексагидро-4-окси-1-индолинкарбоновой кислоты и 4 r литийалюминийгидрида в 100 мл ТГФ íà- 45 гревают 15 ч при температуре кипения смеси с обратным холодильником.

Избыточное количество литийалюминийгидрида разлагают водой. После распределения смеси. между водой и эфиром, отделения органической фазы и ее обычной обработки получают целевое соединение в виде маслообразного продукта, т.пл. 98-101 С (из эфира и петрблейного эфира).

Исходное вещество получают следую- щим образом.

4-Хлорфенилмагнийбромид, полученный Из 45 г l.-бром-l-хлорбензола и

5 r магния, прибавляют к 30 г этилового эфира чи -гексагидро-4-оксо- 60

-1-индолинкарбоновой кислоты в ТГФ, перемешивают 4 ч при комнатной темпе ратуре и смесь смешивают со 100 мл

2 н.соляной кислоты и 200 мл эфира.

Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сернокислым натрием. После отгонки эфира получают этиловый эфир (Займ, 4SR, 7aRS)-гексагидро-4-окси-4-хлорфенил-l-индолинкарбоновой кислоты в виде маслообразного продукта.

Пример 2. (ÇaRS, 4$И, 7аВб)-4- и -хлорфенил-1-циклопропилметилгексагидро-4-индолинол.

К раствору 1,3 г литийалюминийгидрида в 30 мл ТГФ прибавляют полученный при нагревании раствор 5,2 г (ЗаИЬ, 4SR, 7aRS)-4- n -хлорфенил-1-циклопропилкарбонилгексагидро-4-индолинола в 30 мл ТГФ, пзремешивают о

30 мин при 50 С, затем смешивают с насыщенным раствором сернокислого аммония и фильтруют, Упаренный фильтрат смешивают с концентрированным раство.ром нафталин-1,5-дифульфокислоты, прибавляют эфир и получают бис-(ЗаКЬ, 4SR, 7aR5)-4-П -хлорфенил-1-цикЛопропилметилгексагидро-4-индолинол нафталин-1,5-дисульфонат, т.пл. 240-242 С.

Исходное вещество получают следую- . щим образом.

A. 32 г этилового эфира (ЗаБ$ 4$Ц, 7aRS)-гексагидро-4-окси-4- и -хлорфенил-1-индолинкарбоновой кислоты растворяют в 300 мл метанола, добавляют

300 мл 10 н.раствора гидроокиси натрия, перемешивают в течение ночи при температуре кипения, охлаждают и тщательно экстрагируют хлористым метиленом. Иетиленхлоридный экстракт обрабатывают 2 н.раствором винной кислоты, водный виннокислотный раствор снова доводят до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. После обычной обработки органической фазы получают (ЗаКЬ, 4SR, 7aR5)-гексагидро-4- и -хлорфенил-4-индолинол (маслообразующий продукт).

Б. К раствору 7,2 r (Зай$, 4$R, 7aRS)-4- и -хлорфенилгексагидро-4-индолинона.и 2,5 мл пиридина в 30 мл хлористого метилена при 0-10 С прибавляют по каплям раствор 2,74 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем последовательно обрабатывают 10Ъ-ным раствором винной кислоты, кислым углекислым натрием и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием, упаривают и получают (ЗаВЬ, 4SR, 7aRS)-4- и -хлорфенил-1-циклопро пилкарбонилгексагидро-4-индолинол, т.пл. 167-169 С.

В табл.1 приведены соединения формулы (I ), полученные аналогичным способом, исходя из соответствующих со единений общей Формулы (g ), где имеет значения радикала А.

В табл.2 приведены соединения общей формулы (Х ), полученныеоисходя из соответствующих соединений общей формулы (H), где g — этоксигруппа и значения радикала A.

613720

Т а б л и ц а 1

Ор д соединенн

102-104

98-101 (CHg)g СвН м -ОСН

Ъ л —,(Х

@-ОСН

Основание

Основание

Гидрофумарат.СН

173

СН2С, Н (СН1) С Н5 (СН ) С Не (СН )У С4 Н6

НС

Ъ и-СЙ и-ОСН

3 п-С( (СН2) с н

СН СН (СН ) СН (СН ), С,Н (Снр) С Ну м-Ct (СН ) С, Н (ОСН ) 3,4

77-78

93-95

Основание

Основание (CH ) СаН$

ОСНЮ HC — fud — (основание нафталин-l,5-дисульфонат) .

"Получены (+) и (-) — вращающие оптические изомеры, исходи из оптически активных исходных материалов. Таблица 2

И,=ОСН

СН

Гидрофумарат

СН3

НС

СН3

Гидрофумарат

То ае

СН

Основание

Гидромалеат

Основание

Гидромалеат

СНЗ

Н (СНХ)х 6 H,CH> и-СН

Ь

О-СН

Ъ

ОСНОВ

n-Ct

n-OH

Основание

Гидромалеат

Основ ание

Гидромалонат

Гидромалеат

211-213

240-241

105-107

142-144

92-94

133-135""

176-179

156-158

229-231

159-161

130 (раэл.)

121-123

117-118

181-183

178-179

168-170

Формула изобретения

613720

Hg (г)т Я где 1- 0-4"..) Составитель И.Бочарова

Техред A. Алатырев КорРектоР М.Демчик

Редактор В.Мирзаджанова

Заказ 3629/2 Тираж 559 Подписное цНИИНИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных индолинвла общей формулы

Х1

Rg

}О ,где й, — водород, алкил, содержащий

i.-4 атома углерода, алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода, фтор или хлор1

Вт — группа CH A, где A — - водород, елкил, содержащий 1-3 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, моноэамещенный циклоалкилом, содержащим 3-7 атомов углерода, алкилом, содержащим.1-3 атома yz ëåðîäà, или группа формулы

Э " ч водород, алкин, содержа

" ий 1"4 атома углерода, алконсил, соеРжащий 1-4 атома углерода, или галоген, или их солей, о т л и ч а ю щ и ис я тем, что соединения общей фор

xf

С0У где R имеет указанные значения — алкоксил с 1-4 атомами углерода или имеет значения радикала A восстанавливают, например, комплексным гидридом металла или дибораном и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США 9 3639422, кл. 260"326.13, 1972.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, 1973, ч. 1, с. 480.