Способ получения фениламиноалканов

 

(ii) 439963, ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Ре щбпин (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.04.71 (21) 1649251/1820124/

23-4 (51) М. Кл. С 07с 87/60 (32) Приоритет 02,05.70 (31) Р 20 21 620.0 (33) ФРГ

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30

Государственный квинтет

Саввта Министров СССР по делам изебретеннй н открмтнй (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 31.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп и Рихард Рейхль (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон»,(ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАМИНОАЛКАНОВ

Изобретение относится к способу получения новых фениламиноалканов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1-(2-цианфенокси)-2-окси-3-этиламинопропана и его солей, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении фениламиноалканов общей формулы 1 где С1 в четвертом или шестом положении;

Ri — водород или метил; Rz — водород, низший алкил, бензил, тиофиллин-(7)-этилгруппа, или группы — С Н2 — R3, где п=1 или 2, R3 — кар боксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил; — CmH2m — R4 или

СтН2 1 — СБНв — R4, где m=2, 3 или 4, R — галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа; — С„Н „СОК, где n=1 или 2, R — низший алкил или фенил; — СΠ— Кв, где Кв — низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, обладающих биологической активностью.

Способ получения фениламиноалканов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что нитроолефин общей формулы II

10 где R> имеет указанные выше значения, восстанавливают известным способом, например алюмогидридом лития.

В получаемые первичные амины (формулы 1, где R — водород) можно также извест15 ным способом вводить дальнейшие, указанные для R радикалы, кроме водорода, например, путем алкилирования или ацилирования. Кроме того, в соединениях, где Rq — радикалы, содержащие функциональные группы, можно

20 превращать одну группу в другую известными способами.

Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически-активного анти25 пода.

Пример 1. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропан.

К раствору 16 г аланата лития в 400 мл

30 эфира при 25 С прибавляют по каплям рас439963 твор 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-нитропропана в 100 мл эфира и смесь в течение

2 час кипятят с обратным холодильником. Затем выливают в ледяную воду, сушат эфирную фазу, выпаривают и подвергают фракционной дистилляции. Из 1-4- (хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопропана (т. пл., кип,>s 124 С) в ацетонитриле и соляной кислоте в эфире получают хлоргидрат, который перекристаллизовывается из небольшого количества ацетонитрила и плавится при 196 — 198 С.

Аналогично получают 1- (6-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропан-хлоргидрат, т. пл.

226 †2 С.

При мер 2. Этиловый эфир 4-хлор-3-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты.

К смеси из 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, полученного по способу примера 1, 4 г карбоната натрия и 50 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40 С. Затем перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой, эфирную фазу выпаривают. После фракционной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор-3 - трифтор метил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т. кип.о,зь 135—

140 С), который перекристаллизовывают из петролейного эфира, т. пл. 56 — 58 С.

Аналогичным образом получают этиловый эфир N-(1- (4-хлор - 3-трифторметилфенил) -2пропил) -тиолкарбаминовой кислоты, т. пл.

67 С.

П р и мер 3. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(2 — (7-тиофиллинил) -этиламино)-пропан.

Смесь, состоящую из 15 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 7,6 г 6- (2хлорэтил)-тиофиллина нагревают до 190 С.

При этом происходит экзотермическая реакция. Затем в течение 1 час размешивают при

170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной кислотой в эфире.

Полученный 1- (4-хлор-3-триф горметилфенил) -2-(2 - (7-тиофиллинил) - этиламино)-пропан-хлоргидрат после перекристаллизации из метанола имеет т. пл. 244 †2 С.

Пример 4. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-ацетониламино)-пропав.

В кипящую смесь, состоящую из 6,45 r 1-(4хлор-3-трифторметилфенил) - 2-аминопропана, 50 мл ацетонитрила и 2,93 r карбоната натрия прибавляют по каплям 2,53 мл хлорацетона и в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После отсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1- (4хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (ацетониламино) -пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при

191 †1 С.

4

Пример 5. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-(2-цианоэтиламино) -пропан.

Смесь, состоящую из 5 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 1,2 акрилонитрила в течение 5 час размешивают при

90 С, затем отгоняют непрореагировавший еще амин, (т. кип. =124 С) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) - 2- (2-цианоэтиламино)— пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из небольшого количества воды плавится при 170 — 173 С.

Пример 6. 1- (4-хлор-,З-трифторметилфенил)-2-(2-оксиэтиламино)-пропан.

Смесь, состоящую из 23,7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды, в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встряхивают .при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток .подвергают фракционной дистилляции.

Полученный 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)2- (2-оксиэтиламино) -пропан (т. кип.p,g — — 140—

145 С) в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в хлоргидрат, т. пл.

127 †1 С.

П р и и ер 7. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (фенациламино) -пропан.

Смесь, состоящую из 23,8 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 9,3 r абромацетофенона и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают.

После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка соляной кислотой в эфире выделяют 1 - (4-хлор-3-трифторметилфенил) — 2- (фенациламино) -пропан-хлоргидрид, который,после перекристаллизации из метанола — воды плавится при 210 — 213 С.

Аналогично методике, описанной в примерах

3 — 7, получают:

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (2-оксиэтиламино) -пропанхлоргидрат, т. пл. 127—

128 С; хлоргидрат N-(4-хлор-3-трифторметил-а-метилфенэтил) -глицинэтилового эфира, т. пл.

165 †1 С;

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2- (3-оксипропиламино) -пропанхлоргидрат, т. пл. 141—

143 С;

1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) - бензиламинопропанметансульфонат, т. пл. 158—

162 С;

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-этиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 199 †2 С;

М- (4 - хлор-3-трифторметил — а - метилфенэтил)-глицин-хлоргидрат, т. пл. 208 †2 С (разложение);

1-(6-хлор-3 - трифторметилфенил) - 2-метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 146 — 148 С;

1- (4-хлор-3 — трифторметилфенил) - 2-метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 195 — 198 С.

Пример 8 . 2- (4-хлор-3-трифторметил-аметилфенэтиламино) -ацетонитрил.

439963

В сН - СН вЂ” 1чН11, /

50

К 13,7 г 38 /о-ного водного раствора гидросульфита натрия добавляют 5 г 30 /О-ного раствора формалина и размешивают в течение

10 мин. Затем прибавляют по каплям 12 г

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-аминопропана, полученного по методике, описанной в примере 1, причем температура смеси повышается до 60 С. После прибавления 3,75 г раствора цианида калия в 7,5 мл воды, размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а остающееся масло подвергают фракционной дистилляции, которое при 0,02 мм рт. ст. и 130 — 150 С превращается в 2-(4-хлор - 3 - трифторметилфенэтиламино)ацетонитрил, растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метансульфокислотой и полученный после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта, т. пл. 181 С (разложение).

Пример 9. 1 - (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (3-хлорпропиламино) -пропан.

3 г 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (3-оксипропиламино)-пропан-хлоргидрата в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида в течение

30 мин кипятят с обратным холодильником, реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1- (4хлор-3-трифторметилфенил) - 2-(3 - хлорпропиламино) — пропан-хлоргидрат отсасывают, после перекристаллизации из воды, т. пл.

150 †1 С.

Соответствующим образом получают из 1(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-(2 - оксиэтнлами Io) -пропана с тионилхлоридом 1- (4хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (2 - хлорэтиламино-пропан-хлоргидрат, т. пл. 154 — 156 С.

П р имер 10. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-хлор ацетиламинопропан) .

Смесь из 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопропана и 10,2 мл 2хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают соль, выпавшую в осадок, фильтрат сгущают и осаждают вышеуказанное соединение петролейным эфиром, т. пл. 59 — 63 С.

Пример 11. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино) -пропан.

12,6 г 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2(2-хлорацетиламино) -пропана, полученного согласно методике, описанной в примере 10, взаимодействием 1 - (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение

2 час и после удаления бензиламинохлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2бензиламиноацетиламино) - пропан — хлоргид5

40 рат, который после перекристаллизации из воды плавится при 161 — 164 С.

П р и м ер 12. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-аминоацетиламино) -пропан.

Путем взаимодействия 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-хлорацетиламино) - пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при

100 C получают 1- (4-хлор-3-трифторметилфепил) -2 - (2-фталимидоацетиламино) - пропан.

16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратным холодильником с 3,8 r гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают, добавляя аммиак, экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой. 1- (4-Хлор-3трифторметилфенил) — 2 - (2-аминоацетиламино) -пропанметансульфонат выкристаллизовывают, после перекристаллизации из спирта он плавится при 193 — 196 С.

П р и м ер 13. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-окси-2-фенилэтиламино) -пропан.

Основание, полученное из 7 г 1-(4-хлор-3трифтор метилфенил) -2 — (фенациламино) -пропан-хлоргидрата, при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире добавляют рассчитанное количество соляной кислоты в эфире. 1- (4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-окси — 2-фенилэтиламипо) -пропан-хлоргидрат выкристаллизовывают.

После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавится при 165—

167 С.

Предмет изобретения

Способ получения фениламиноалканов общей формулы I где С1 в четвертом или шестом положении;

R> — водород или метил; R — водород, низший алкил, бензил, тиофиллин-(7)-этилгруппа, или группы, — СН,„ — R, где n= I или 2, R — карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, — CmH2m R4 или CmH m — I

СбН„.— R4, где т=2, 3 или 4, R4 — галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа; — СНг

COR, где п=1 или 2, R — низший алкил или фенил; — СΠ— Rq, где R„- низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, от л ич а ю шийся тем, что нитроолефин общей формулы II

439963

F 3C В, СН

C= С вЂ” NQ„

С!

Составитель Т. Власова

Техред Г. Васильева

Корректор Л, Орлова

Редактор Т. Девятко

Заказ 32/7 Изд. № 1980 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R> — имеет указанные выше значения, восстанавливают известным способом, например, алюмогидридом лития, выделяют или переводят полученные при этом соединения общей формулы 1, где R2 — водород, в соединения общей формулы 1, где R имеет выше5 указанные для R2 значения, известным способом, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически-активного антинода.