Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты

 

О П И С А Н И Е (1)439972

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

g ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М,Кл, С 07с 155/02 (22) Заявлено 12.10.71 (21) 1705758/

/1888532/23-4 (32) Прноритст 15.10.70 (31) P 2050639.2

1 осударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изооретеннй н открытки (зз) 4Рг

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень ¹ 30

Дата опубликования описания 15.08.74 (53) УДК 547.496.1.07 (088.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Вальтер Сирренберг, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Герхард Вальтер (ФРГ) ВПТБ

43j("." ñ " ЛАЗ

Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (Ф1 Г) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕЩЕННЫХ

АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ТИОЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ изо -С Ну

+5 — (, -Я вЂ” СН-СН,,— Ъ1

g 0 I В, О 210

Изобретение относится к способу получения не описанных ранее в литературе основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты общей формулы I

5 где Ri — алкильный радикал с — 7 атомамн углерода, алкеHèëüíый радикал с 2 — 5 атомами углерода, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 — 6 атомами углерода;

Rq — атом водорода или вместе с R образует пяти- или шестичленное азотсодержащее кольцо;

Ra — фенил или пиридил; 20

R4 — фенил, пиридил, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 — 7 атомами углерода, или их солей, обладающих физиологической активностью. 25

Способ основан на известной реакции получения эфиров тиолкарбаминовой кислоты взаимодействием соответствующего амина с хлоридом S-эфира монотиоугольной кислоты в органическом растворителе в присутствии акцеп- 30 тора кислоты, однако он позволяет получать вышеуказанные соединения, обладающие физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагается способ получения новых соединений общей формулы 1, заключающийся в том, что амин общей формулы II где R3 и R4 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где На! — галоген, à R> и Rq имеют указанное выше значение, или при желании его натриевая соль, в органическом растворителе, например бензоле, толуоле, ксилоле, этиленхлориде, диоксане, пиридине, хинолине или триэтиламине, в присутствии акцептора кислоты, такого, как третич439972 ный амин, гидроокись натрия, карбонат натрия, карбонат калия, алкоголят натрия.

При желании основной реакционный компонент общей формулы 11 или растворитель основного характера могуг играть роль акцептора кислоты.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных солей известным способом.

Используемые в качестве исходных веществ амины общей формулы II являются частично новыми и могут быть получены известными способами, например взаимодействием ароматического амина или аминопиридина с циклоалкил- или циклоалкенилгалогенидом. Предпочтительно их (взаимодействием ароматического амина или аминопиридина с циклоалканом или циклоалкеноном) переводят в соответствующее Шиффово основание с последующим восстановлением последнего каталитическим путем или, например, при взаимодействии с циклоалкеноном комплексным гидридом металла, например боргидридом натрия.

Полученные таким образом целевые продукты формулы I могут быть переведены в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли обычными методами.

Для образования кислотно-аддитивных солей используют предпочтительно галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, щавелевую, лимонную, винную, фумаровую, малеиновую, уксусную, пропионовую, метансульфокислоту, янтарную кислоту и т. и.

Синтез четвертичных соединений осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы I с пригодными для получения четвертичных солей соединениями, как например алкилгалогенидами, эфирами серной кислоты или метансульфокислоты.

Предпочтительными являются такие соединения, у которых Rz означает фенильный радикал и К4 — циклоалкильная группа, предпочтительно циклопентильная, например (P-диизопропиламиноэтил) - тиоэфнр фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.

Пример 1. Хлорпидрат (р-диизопроп илам иноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбам и новой кислоты.

Раствор 16,1 г (0,1 моль) 6-диизопропиламиноэта нтиола в 70 м г хлороформа оставляют реа п равать с хлористым водородом прн

0 — 5 С и размешивании до сильно кислой реакции. При — 10 С добавляют фосген в течение 3 ч, размешивают еще в течение 3 ч прн — 5 С и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Вакуумнрованием при 50 С получают 27 г желтого масла. К последнему добавляют 16,1 г (0,1 моль) фенилциклопентиламина и 150 лл хлороформа H нагревают реакционную смесь до кипения с обратным холодильником в течение 70 ч.

Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают 150 лл толуола, встряхивают пять раз с 50 мл буферного раствора при значении рН 3 и затем три раза с 50 л л полу5

l5

35 о

4д

65 концентрированной соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают едким натром

HpIH охлаждении льдом, экстрагируют трои раза (каждый раз с 50 мл простого эфира), сушат эфирный раствор безводным сульфатом натрия и отгоняют эфир. Полученный обычным образом хлоргидрат после перекристаллизации из ацетона — простого эфира имеет т. пл. 143 †1 С и идентичен хлоргидрату (P-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.

Аналогично получают соединения следуюmlHx примеров.

Пример 2. Хлоргидрат (II-метилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 — 136 С.

П р и м е ip 3. Хлортидрат (II-этилизопроп иламлноэвил) -тиоэфира фенилцнклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 152 — 153 С.

Пример 4. Бромгидрат (11-я-пропилизопропиламиноэтил) -пиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 145 — 147 С.

Пример 5. Хлоргидрат (р-н-бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 154 — 156 С.

Пример 6. Хлоргидрат (P-н-пентилизопpOI1IHJIBIMIHIBo3TM) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 147 — 149 С.

Пример 7. Хлоргидрат (р-я-гексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкароаминовой кислоты, т. пл. 122 — 124 С.

Пример 7а. Хлоргидрат (II-и-гептилизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 148 †1 С.

Пример 8. Хлоргидрат (P-циклогексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира. фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 145 — 147 С, Пример 9. Хлоргидрат (P-циклопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбам и новой кислоты, т. пл. 170 — 171 С.

Пример 10. Бромгидрат (р-кротилизонропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 167 — 169 С.

Пример 11. Бромгидрат (р-втор-бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклонентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133—

134 С.

П р и и ер 12. Хлоргидрат (р-циклогексен(2) -илизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл.

174 †1 С.

Пример 13. Хлоргидрат (р-циклопентен(2) -илнзопропиламиноэтил) -тиоэфнра фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл.

151 †1 С.

П р и м е ip 14. Хлоргндрат (P-диизопроп иламиноэтил) -TH03(pimp 2 фенилциклогептилкарбаминовой кислоты, т. пл. 107 †1 С.

Пример 15. Хлоргидрат (р-этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилбицикло- (2, 2,1) -гептил-2-карбаминовой кислоты, т. пл, 133 †1 C.

П р и м eip 16. Хло|рпндрат (р-ди изоприпилами ноэтил) -пи оэф ира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 143 — 145 С.

439972.П р и м.е р 17. Хлоргидрат (P-этилизопропнламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексил,карбамнновой кислоты, т. пл. 156 †1 С.

П р и м eip 18. Хлоргидрат (:-цнклогексплизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамиповой кислоты, т. пл. 178—

180 С.

П р IH M е р 19. Хлоргпдрат (р-цпклопентплизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамнновой кислоты, т. пл. 175—

177 C.

П р ti м,е р 20. Хлоргидрат (р-втор-бутилизопропилам и ноэ пнл) -тиоэф ира феннлц иклогексилкарбаминовой кислоты, т. нл. 128—

130 С.

П tp ttt м е!р 21. Хло ргидрат (Х-пзопропллпиперидил- (3) )-тиоэфира фенилциклогексилкарбам иновой кислоты, т. пл. 185 в 187 С.

Пример 22. Хлоргидрат (N-изопропилпиперидил- (3) ) -тиоэфир а фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 185 — 187 С.

Пример 23. Хлорпидрат (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексен- (2)илкарбаминовой кислоты, т. пл. 164 — 166 С.

Пример 24. Хлоргидрат (P-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенплциклогексен(2) -илкарбампновой кислоты, т. пл. 171—

173 С.

П ри м е;р 25. Хлоргидрат (6-дппзонропилам иноэ пил) -тиоэфира пирндпл-3-цпклотекс плкарбаминовой кислоты, т. пл. 190 †1 С.

П tp и м е:р 26. Бромгидрат (р-диизопроппламиноэтил) -тиоэфира пириднл- (2) -циклогексплкарбаминовой кислоты, т. пл. 127 — 130 С.

Пример 27. Бромгидрат (P-этплизопроппламиноэтил) -тиоэфира пиридпл- (2) -циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 168—

170 С.

Пр и м ер 28. Бромгидрат (P-этилизопроппламиноэтил) -тиоэфира пиридпл- (2) -фенилкарбампновой кислоты, т. пл. 138 — 139 С.

П р и м ер 29. Бромгидрат (Р-днизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -фенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 168 †1 С.

Пример 30. Хлоргпдрат (P-днизопропилами ноэтил) -тиоэф ира дифен ил кар бами н овой кислоты, т. пл. 166 — 168 С.

Пример 31. Хлоргидрат (P-метилизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 163 — 166 С.

Пример 32. Бромметилат (P-диизопропиламиыоэпил) -тиоэфира фенилциклопент илкарбаминовой кислоты.

5,0 г .(0,016 моль) (P-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты с 9,5 г (0,1 лоль) бромистого метила в 50 л л ацетонитрила оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 дней.

Реакционный раствор вакуумируют, получают

5,4 г (85,0% теории) продукта в кристаллической форме, т. пл. 204 — 205 С.

Аналогично примеру 32 получают следующие соединения.

Л р и м,е р 33. Бромметплат (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбамино. вой кислоты из (P-диизопропиламиноэтил)тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 188 — 189 С.

Пример 34. Бромметилат (P-этилпзопроппламиноэтил) -тноэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты из (P-этилизопропилам иноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбам иновой кислоты и бромистого метила, т. пл. 108 — 109 С.

Пример 35. Бромметилат (P-диизопропилампноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты из (P-диизопропиламиноэтнл) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 174—

175 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения основнозамещен ных алкиловых эфиров тиолк".ðáàìèíoâîé кислоты оощей формулы I

В 5Н 1-С-8-С д г

0 Н

30 где К; — алкильный радикал с 1 — 7 атомами углерода, алкенпльный радикал с 2 — 5 атомамп углерода, цнклоалкильный или циклоалкенпльпый радикал с 5 — 6 атомами углерода;

З5 К вЂ” атом водорода пли вместе с Ri образует пяти- плп шестичленное гзотсодержащее кольцо;

Кз — фенпл плп пиридил;

R< — фенил, пиридил, циклоалкильный или

40 цнклоалкенильный радикал с 5 — 7 атомами углерода, или их солей, отлнчающаася тем, что амин общей формулы II

8 Н

В.1 где Кз и R< имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

55 где Hal — галоген, à Rt u Rz имеют указанное значение, в среде органического растворителя в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

439972

Составитель T. Титова

Корректор Т. Гревцова

Техред Г. Васильева

Редактор Е. Хорина

Подписное

Изд № 1981 Тираж 506

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 642

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что акцептором кислоты может быть соединение общей формулы 11 или органический растворитель основного характера.