Патент ссср 440824

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ сй! I с,)- ! пп 440824

Союз Советскщ

Социалистических

Реслублии (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.04.71 (21) 1649251/1820134/

/23-4 (51) М. Кл, С 07с 87/60 (32) Приоритет 02.05.70 (31) P 2021620.0 (33) ФРГ

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР йо делам изобретений отхрытир (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 21.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп и Рихард Рейхль (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕН ИЛАМИНОАЛКАНОВ

Предлагается способ получения новых фениламиноалканов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1- (2-цианфенок- 5 си) -2-окси-3-этиламинопропана и его солей, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении фениламиноалканов общей фор- 10 мулы 1

Способ получения фениламиноалканов общей формулы 1 или их солей заключается в

15 том, что соединение общей формулы 2

FúÑ

В СН ! I с — с — инв.„

I I

Rb ъС

F C ! I

С- — С вЂ” А

С1

PRb

«Я

Бс1» где т=2, 3 или 4;

30 где CI — хлор в 4- или в 6-положении;

К,, R и R3 — водород или метил;

R4 —,водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа или группы — ф̈́— R„ где n= I или 2;

Кз -- карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, — С,„Н„„— К, нли С,„Н2»1 1 (С,Н,) — Rg

Rq — галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа; — С„Н,„— COR где а=1 или 2;

R — низший алкил или фенил, или — СΠ— Кт, где Кт — низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, обладающих биологической активностью. где С1, R, R и R3 имеют указанные значения;

А — фталимидо- или сукцинимидогруппа, остаток изоциановой кислоты или группа

3 где К вЂ” водород, низший алкил. бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа или группы

СдНял Re где а=1 или 2;

Rg — карбоксил. алкоксикарбонил или аминокарбонил, или — С,„Н„„— К„или С,„Н „, 1(С,Н,)— — R где m=2, 3 или 4;

R>p — окси-, амино- .или ациламиногруппа;

Sch — отщепляемые гидролизом или гидрогенолизом группы,,например ацильная или бензильная группа, подвергают гидролизу или гидрогенолизу.

В получаемые соединения общей формулы

1, где R4 — водород, далее можно, известным способом вводить другие радикалы, значения которых приведены для R4, например; путем алкилирования или ацилирования. Кроме того, в соединениях, где R4 — радикалы, содержащие функциональные группы, мож но превращать одну группу в другую известными методами.

Целевой продукт выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1. 1- (6-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метилами нопропан.

10 г 1-(6-хлор-3-трифторметилфенил)-2-пропанона, 8 5 г метилформамида и 2 мл муравьинои кислоты в течение 2 час кипятят с обратным холодильником, затем еще раз добавляют 2 мл муравьиной кислоты и нагре.вают в течение 3 час. Далее выливают на лед, экстрагируют эфиром и выпаривают. Остаток состоит из сырого N-формил-1- (6-хлор-3-трифторметилфенил) -2-метиламинопропана. Для пидролиза его кипятят с обратным холодильником в 100 мл 20% -IHQH .соляной кислоты в течение 7 час, затем выпаривают, растворяют в воде, экстрапируют эфиром, водную фазу подщелачивают едким натром и извлекают эфиром.

После выпаривания эфира растворяют в ацетонитриле:и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1- (6-хлор-3-трифторметилфенил) -2-метиламннопропан-хлоргидрат, который после перек ристаллизации из ацетонитрила плавится при 146 †1 С.

Аналогичным способом получают:

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - аминопропан-хлоргидрат, т. пл. 196 — 198 С;

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - этилЛообу ами нопропан-хлоргидрат, т. пл. 199 — 200 С;

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 195 †1 С;

1-(6-хлор-3-трифторметилфенил)-2 — аминопропан-хлоргидрат, т. пл. 226 †2 С;

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - оксиэтиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 127—

128 С;

440824 хлоргидрат N- (4-хлор-3-трифторметил-и-Метилфенэтил) глиценэтилового эфира, т. пл.

165--167 С;

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (3-окси5 пропилами но)пропан-хлоргидрат, т. пл, 1л, 141—

143 С;

1- (4-хлор-3- трифторметилфенил) бензиламн4; <)о Г. нопропан-метансульфонат, т, пл. 158 — 162 С;

N- (4-хлор-3-трифторметил-и-метилфенэтил)I0 глицин-хлоргидрат, т. пл. 208 — 210 С (разложение).

Пример 2. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-амино-2-метилпропан.

Из 1-(4- хлор -3- трифторметилфенил(- 215 пропана и метилмагниййодида получают 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-метил-2-пропанол (т. кип. 132" С/ 15 мм рт. ст.). К охлажденной смеси 5,6 г циа нида натрия в

11,2 мл ледяной уксусной кислоты при темпе20 ратуре ниже 20 С прибавляют по каплям смесь 21,5 мл концентрированной серной кислоты и 11,2 мл ледяной уксусной, кислоты, Затем прикапывают 24 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метил-2-пропанола и 1 час допол25 нительно размешивают при 70 С. Затем массу выливают .в ледяную воду, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра и извлекают эфиром. После выпаривания подвергают фракционной дистилляции. 10 г

30 4-хлор-3-трифторметил-n„u - диметилфенэтилформамида (т. кип. 160 — 164 С/0,6 мм рт. ст.) в течение б час кипятят с 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Затем охлаждают и отсасывают 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил-2-ами но-235 -метилпропанхлоргидрат, промывают эфиром и перекристаллизовывают из ацетонитрила (т. пл. 226 — 228 С).

Аналогичным способом получают

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - амино40 -1, 1, 2-триметилпропан-хлоргидрат, т. пл.

205 С (разложение).

П р имер 3. 1-(4-хлор - 3-трифторметилфенил) -2-аминопропа н.

Путем кипячения полученного согласно при45 меру 1 4-хлор-3-трифторметилбензилхлорида с этилатом натрия и диэтиловым эфиром монометилмалоновой кислоты в абсолютном мета ноле получают диэтиловый эфир 4-хлор-3-трифторметил-бензилметилмалоновой кислоты

50 (т.,кип. 118 — 120 С/0,08 мм рт. ст.), который гидроокисью калия в метаноле/воде (2: 1) омыляют в 4-хлор-3-трифторметилбензилметилмалоновую кислоту. Вследствие нагрева до 250 С образуется 1-(4-хлор-3-трифторме55 тилфенил) изомасляная кислота, которую с тнонилхлоридом .переводят в 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) изобутирилхлорид (т. кип.

90 — 92 С/0,05 мм рт. ст.). К 48,5 r 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) изобутирилхлорида в

60 250 мл диоксана прибавляют по каплям 35 мл концентрированного аммиака, размешивают, затем по истечении 10 мин вливают в ледяную воду и подкисляют разбавленной соля ной кислотой. 16 г выкристаллизовавшегося амида

65 1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) изомасляной

440824 из воды при

5 кислоты (т. пл. 86 — 88 С) прибавляют к смеси

14,5 г едкого патра в 120 мл воды и 3,7 мл брома при 0 С, затем размешивают в течение

1,5 час при 20 — 25 С и 4,5 час при 60 С. Экстракцией путем встряхивания с эфиром и подкислением соляной кислотой в эфире получают 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - аминопропанхлоргидрат, плавящийся при 195—

197 С.

П р и it е р 4, Этиловый эфир 4-хлор-3-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты.

К смеси 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 4 г карбоната натрия и

50 мл ацето н итрила прибавляют по каплям

3,3 г этилового эфира хлормуравьипой кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40 С. Затем массу перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракционированной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор-3-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т. кип. 135 — 140 С/0,35 мм рт. ст.), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56 — 58 С).

Аналогичным способом получают этиловый эфир N- (1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-пропил) -тиолкарбаминовой кислоты, т. пл. 67 С.

Пример 5. 2- (4-хлор-3-трифторметил-аметилфенэтиламино) ацетонитрил.

К 13,7 г 38%-ного водного раствора гидросульфита натрия добавляют 5 r ЗОО/р- ного раствора формалина и размешивают в течение

10 мин. Затем прикапывают 12 г 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) -2-аминопропа на, причем температура повышается до 60 С. После прибавления по каплям раствора 3,75 г цианида калия в 7,5 мл иоды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а оста .ощееся масло подвергают фракционной дистилляции, оно при 0,02 мм рт. ст. и 130 — 150 C превращается в 2-(4-хлор3-трифторметил-а -мет илфенэтиламино) ацетонитрил. Последний растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метансульфокислотой и выкристаллизовывающийся .после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т. пл.

181 С, разложение).

П р,и м е р 6. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (3-хлорпропиламино) пропан.

3 г полученного а налогпчно примеру 3

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (3 - оксипропиламино).пропанхлоргидрата в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин, реакционную смесь выпарив=lloT. а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) - 2 — (3 - хлорпропиламино) пропан-хлоргидрат отсасывают, он плавит5

55 б0 б5 ся после перекристзллпзации

150 †1 С.

Соответствующим обр азом получают из

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2- (2 - оксиэтиламино)пропана с тионилхлоридом 1-(4хлор-3-трифторметилфенил) - 2 — (2-хлорэтиламино) пропанхлоргидрат. который плавится при 154 — 156 С.

П р м е р 7. А. 1- (4-хлор-3-трифторметплфенил) -2- (2-хлорацетиламинопропан) .

Смесь 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопропа на и 10,2 мл

2-хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают выпавшую в осадок соль, сгущают фильтрат и осаждают указанное соединение петролейным эф иром, т. пл. 59 — 63 С (основание) .

Б. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино) -пропан.

12,6 г - (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2хлорацетиламино) пропана, полученного взаимодействием 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при .комнатной температуре, кипятят с oopBTHbIM холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час. после удаления бензиламин-хлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из воды плавится при 161 — 164 С.

Пример 8. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-аминоацетиламино) пропан.

Путем взаимодействия 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-хлорацетиламино) пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при

100 С получают 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-фталимидацетиламино) пропан. 16 r этого соединения в 250 мл этанола в течение

1 час кипятят с обратным холодильником с

3.8 г гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают aitмиаком, экстрагирхют уксусным эфиром, промывают водой, сушат ч выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(2 - аминоацетиламино)пропан - метансульфонат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из спирта он плавится при 193 — 196 С.

Пример 9. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенпл) -2- (2-окси-2-фенилэтиламино) пропан.

Полученное из 7 г 1- (4-хлор-3-трифторме тплфенил)- 1 2 - (фенациламино) пропан-хлоргидрата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире добавляют рассчитанное коли440824

7 чество соляной кислоты в эфире. 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) - 2- (2-окси-2-фенилэтиламино),пропан-хлорпидрат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из небольmoro .количества ацетопитрила он плавится при 165 — 167 С.

Пример 10. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2- (2- (7-теофиллинил) этиламино) пропан.

Смесь 15 г 1-(4- хлор-3 — трифторметилфенил) -2-аминопропана и 7,6 г 6- (2-хлорэтил)теофиллина нагревают до 190 С..При этом .начинается экзотермическая реакция. Затем в в течение 1 час массу размешивают при 170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной кислотой в эфире. Выкристаллизовывающийся

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2- (2 (7 - теофиллинил) этиламино) пропан-хлоргидрат после перекристаллизации из метанола имеет т. пл. 244 — 248 С.

Пример 11. 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (ацетониламино) пропан.

В кипящую смесь 6,45 г 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 50 мл ацегонитрила и 2,93 г карбоната,натрия прибавляют по каплям 2,53 мл хлорацетона и в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После огсасывания и выпаривания остаtoK растворяют в уксусном эфире и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (ацетониламино) пропри-хлоргидрат, который после пере,криталлизации из изопропанола плавится при

191 †1 С.

П р м е р 12. 1- (4-хлор-3-трифгорметилфенил) -2-(2-цианэтиламино) пропан.

Смесь 5 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)2-аминопропана и 1,2 г акрилонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют,не прореагировавший еще амин (т. кип. 124 С/15 мм рт. ст.) и из растворен,ного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром выделяют 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) — 2 - (2-цианэтиламино)пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизац ии из,небольшого количества .воды плавится при 170 †1 С.

Пример 13. 1- (4-хлор-3-трифгорметилфенил) -2- (2-оксиэтиламино) пропан.

Смесь 23,7 г 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды,в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встряхивают при комнатной температуре; После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной дистилляции. Полученный 1- (4-хлор-3-трифторметилфвнил) -2- (2-оксиэтиламино) пропан (т. кип. 140 — 145 С/0,2 мм рт. ст.) в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в хлоргидрат (т. пл. 127 — 128 С) .

Пример 14. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (фенациламино) пропан.

Смесь 23,8 г 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопронана, 9,3 г а-бромацетофено8 на и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка соля ной

5 кислотой .в эфире выделяют 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2- (фанацилами но) пропанхлоргидрат, который после перекристаллизации из метанола/воды плавится при 210—

213 С.

I0

Предмет изобретения

Способ получения фениламиноалканов об15 щей формулы 1

F,С

20 где CI — хлор в 4- или в 6-положении;

Ri, R и Rq — водород или метил;

25 R4 — водород, низший алкил, бензил, теофилин- (7) -этилгруппа, ил и группы — С„Н,„— R

30 где n=1 или 2;

R;, — карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, — С„,Н„„— Rp или С„,Н щ 1 (CpHp) Rg

35 где т =2, 3 или 4;

R6 — галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа, — С„Н,„— COR

40 где n=1 или 2;

R — низший алкил или фенил, или — СΠ— Rg, где Ry — низшая алкокси-, 45 алкилтио- или бе|нзилоксигруппа, или алкил, который может оыть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

55 где Cl, Кь R и R имеют указанные значения;

50 А — фталимидо- или сукцинимидогруппа, остаток изоциановой кислоты или группа

R!I„

«g Sch

440824

Составитель Т. Власова

Редактор О. Кузнецова

Корректор Л. Котова

Техред 3. Тараиенко

Заказ 449(7 Изд. Кз 302 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д, 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Кз — водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа или группы — С„Н,„— Ri где n=1 или 2;

Кз — карбоксил, алкоксикарбонил или аминокарбо нил, или — С Н, — Rap или С Нг (С,Н,) — Rgp> где т=2, 3 или 4;

К1о — окси-, амино- или ациламиногруппа;

Sch — отщепляемые гидролизом или гидрогенолизом группы, например ацил- или бензилгруппа, подвергают гидролизу или гидрогенолизу, вы5 деляют или переводят полученные при этом соединения общей формулы 1, где R4 —,водород, в соединении общей формулы 1, где

R4 — имеет остальные указанные .для R4 значения, известным способом с последующим вы10 делением целевого .продукта в .виде основа,ния или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.