Патент ссср 440830

 

())) 440830

Всесоиззиая .о-т . че )и

ОП

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Содналистмиеских

Республик (61) Зависимый от патента (51) М, Кл, С 07с 169/26 (22) Заявлено 05.05.71 (21) 1653811/23-4 (32) Приоритет 05.05.70 (31) P 2023122,5

Государственный комитет (33) ФРГ

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6,07 (088.8) Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31

Дата опубликования описания 05.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс-Детлеф Берндт и Рудольф Вихерт (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА сн

С=Π— 08о (T) ОН

-с=сн (2) 20

Изобретение относится к способу получения стероидов прегнанового ряда на основе стероидсульфитных эфиров, используемых для превращения 17р-окси- 17а-этинилстероидов в прегнановые стероиды, обладающие |ценньгми свойствами.

Известен способ получения 17а-окси-20кеточрегнанов путем гидратации 17Р-окси17а-этинилстероидов под влиянием соединений ртути, получаемых из окиси ртути и амида и-толуолсульфоновой кислоты.

Однако по известному способу прегнановые стероиды получают с довольно низким выходом, не превышающим 30 40%.

Цель предлагаемого способа — увеличение выхода целевого продукта;

Способ основан на реакции получения сульфитных эфиров из тионилхлорида и стероидных спиртов, содержащих этинильную группу, с последуищим превращением сульфитных эфиров 17р-окси-17а-этинилстероидов в,производные прегнана.

Сущность предложенного способа получения производных прегнана общей частичной формулы 1

10 где К вЂ” обозначает метильную или этильную группу, R2 — углеводородный или ацильный радикал, заключается в том, что 17Р-окси-17а-эти15 нилстероид общей частичной формулы 2 где R) — имеет указанное значение, переводят посредством хлористого тионила

25 в;присутствии основания в сульфитные эфиры общей частичной формулы 3

440830

S0 (3) C= СН в которой R< имеет указанное значение, и превращают последние под действием солей двухвалентной ртути и опирта или карбоновой кислоты в целевые соединения.

В качестве 17Р-окси-17а-этинилстероидов могут употребляться соединения общей частичной формулы 4

ОК

--С = — СН где R< имеет указанное значение, А представляет собой группы о

360 в которых R3 — атом водорода или метильная группа, R и Яе — атом водорода, алкильная или ацильная группа, R5 — алкильная или ацильная группа.

В качестве углеводородных радикалов Ъ используют преимущественно низшие алкильные радикалы с 1 — 4 атомами углерода, которые в случае необходимости могут замещаться фенильным радикалом, например R> может представлять собой этильный, н-пропильный, и-бутильный или бензильный остаток.

В качестве ацильных радикалов R применяют преимущественно радикалы карбоновых кислот с 1 — 8 атомами углерода: формильный, ацетильный, гексаноильный или бензоильный. Для реализации способа особенно пригодны спирты — метанол, этанол или бензиловый спирт и кислоты — муравьиная и ук5 сусная.

Предлагаемый способ является двухстадийным. В первой стадии 17Р-окси-17а-эти нилстероид формулы 2 переводится лри помощи хлористого тионила в лрисутствии основания в

10 сульфитный эфир общей формулы 3.

В качестве оснований для реализации первой стадии способа применяются органические основания, используемые как основные катализаторы для реакций этерификации с

15 хлорангидридами карбоновой кислоты, Особенно подходящими основаниями являются пиридин, коллидин, лутидин, хинолин или хинальдин.

Органическое основание может еще дополнительно разбавляться органическими растворителями, например хлористым метиленом, хлороформом, этиленхлоридом, диоксаном, тетрагидрофураном, бензолом, толуолом, диметилформамидом или диметилсульфоксидом.

Для получения высоких выходов сульфитных эфиров формулы 3 необходимо проводить реакцию преимущественно при низкой температуре, например ниже 0 С. Очень хорошие выходы сульфитного эфира лолучают, если

30 реакцию проводят при температуре между — 20 и — 80 С.

Во второй стадии способа сульфитные эфиры формулы 3 реагируют в присутствии солей ртути (II) со спи ртами или карбоновыми

35 кислотами.

К реаиционной смеси в качестве разбавителей можно еще дополнительно добавлять растворители. Подходящими растворителями являются, например, полярные апротонные

40 растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан или тетрагидрофуран.

В качестве ртути (II) для второй стадии способа используются, в частности, соли рту45 ти (II) и органических карбоновых кислот; формиат ртути или ацетат ртути. Если для второй стадии реакции применяют карбоновые кислоты, то соли ртути можно получать в результате осуществления реакции окиси

50 ртути с применяемыми карбоновыми кислотами.

Вторую стадию способа можно осуществлять при комнатной или повышенной теипературе, преимущественно при температуре ре55 акции от 0 до 100 С. Ход реакции второй стадии способа является неожиданным. Во время процесса 17Р-гидроксильная группа и 17абоковая цепь сульфитных эфиров формулы 3 и ходе превращения претерпевают инверсию и

60 образуются требуемые производные прегнана с р-боковой цепью.

Так как при помощи предлатаемото способа из 17-оксоандростанов и 17-оксоэстранов можно получать легко реализуемым технически

65 трехступенчатым синтезом производные прег440830 нана, то этот способ является ценным вкладом в полный синтез соединений ряда прегнана.

Пример 1. 40 г 17Р-окси-17а-этинил-4андростен-3-она растворяют в 400 мл хлористого метилена и 1500 мл пиридина. Охлаждают раствор до — 60 С и медленно прикапывают 40 мл хлористого тионила. Через 1 час лри — 60 С продукт реакции осаждают в воде и затем поглощают в хлористом метилене.

Органическую фазу промывают,по очереди разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната:натрия и водой, сушат при помощи сульфата натрия и сгущают в вакууме досуха. Остаток растирают и

1 час экстрагируют 1 л уксусного эфира при нагревании. Суспензию охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 36 г сульфата бис-(3оксо-17а-этинил-4-андростен-17Р-ила) с т. пл.

203 —.204 С (с разложением).

Вычислено, о/р. С 75,17; Н 8,11; О 11,93, $4,79.

Найдено, /о. С 74,78; Н 8,03; О 12,26;

S 4,91.

УФ-:поглощение: Е24 32400 (метанол).

П р и м ер 2. 2 г 3Р-а цетокси-18-метил-17аэтинил-5р, 19-циклоандростан-17Р-ола (т. пл.

140 — 142 С) растворяют в 40 мл хлористого метилена и 40 мл пиридина и разбавляют при

50 С 2 мл хлористого тионила. Через 30 мин при — 50 С осаждают продукт реакции в воде и .поглощают хлористым метиленом. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток от упаривания подвергают хроматографированию на 100 г силикагеля и после градиентного проявления посредством гексана/25 /о уксусного эфира получают 1,79 r сульфита бис(Зр-ацетокси-18-метил-17а-этинил-5Р, 19-циклоандростан-17р-ила) . После кристаллизации из гексана/ацетона соединение плавится при

178 — 179 С (с разложением).

Вычислено, о : С 73,61; Н 8,09; О 14,30;

S 4,08.

Найдено, : С 73 30; Н 8 13; О 14,12;

S 4,28.

УФ-поглощение: отсутствует характерная связь.

П р и м ер 3. В 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и 250 мл пиридина растворяют

5 г 17Р-окси-17а-этинил-4-эстрен-3-она и при — 60 С смешивают с 5 мл хлористого тионила.

Через 1 час при - 60 С продукт реакции осаждают в ледяной воде и поглощают хлори"тым метиленом. Промывают органическую разу водой, затем сушат ее над сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме.

Полученный остаток подвергают хроматографированию на 200 r силикагеля. После градиентного проявления посредством гексана/

25% уксусного эфира и кристаллизации из уксусного эфира получают 1,2 г сульфата бис-(3-оксо-17а - этинил-4-эстрен-17Р-ила) с т. пл. 188 — 1890 С (с разложением).

З0

Вычислено, /о. С 74,70; Н 7,85; О 12,46;

S 4,99.

Найдено, /о. С 74 52; Н 7 82; О 12,39;

S 4,88.

УФ-поглощение: Е о 35700 (метанол) .

Пример 4. 20 г 17Р-окси-18-метил-17аэтинил-4-эстрен-3-она поглощают 200 мл хлористого метилена и 750 мл пиридина и раствор охлаждают до — 70 С. В течение 30 мин в него прикапывают 20 мл хлористого тионила. Через 90 мин при — 70 С продукт реакции осаждают ледя ной водой и поглощают хлористым метиленом, промывают органическую фазу ло очереди разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха. Остаток после упаривания подвергают хроматографированию на силикагеле. После градиентного проявления посредством гексана/ЗОО/о уксусного эфира получают 15 г сульфата бис-(3-оксо18-.метил-17а-этинил-4-эстрен-17Р-ила).

Кристаллизацию ведут из диизопропилового эфира/хлористого метилена; т. пл. 163—

164 С (с разложением).

После кристаллизации из этанола т. пл.

156 — 157 С (с разложением).

Вычислено, /о.. С 75,17; Н 8,11; О 11,93;

S 4,79.

Найдено, /о. С 74,96; Н 8,29; О 12,30;

S 5,06.

УФ-,поглощение: Е2 О 26900 (метанол).

Пример 5. 6 г З-ацетокси-17а-этинил-1,3,5 (10)-эстратриен-17Р-ола смешивают с 225 мл пиридина и 60 мл хлористого метилена при — 70 С и с 6 мл хлористого тионила. Через

1 час при — 70 С продукт реакции осаждают ледяной водой. Промывают раствор по очереди разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия н водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха. После перекристаллизации из этанола получают 3,5 г сульфита бис-(3ацетокси-17а - этинил-1,3,5(10) - эстратриен17Р-ила) с т. пл. 184 — 185 С.

Вычислено, /о. С 73,10; Н 6,97; О 15,49;

S 4,44. ,Найдено, /о . С 72,93; Н 6,99; О 15,50;

S 4,68.

УФ-поглощение: Е267 1570, Е275 1540 (метанол) .

Пример 6. 670 мг сульфита бис- (3-оксо17а-этинил-4-андростен-17Р-ила) растворяют в 350 мл метанола и раствор при комнатной температуре смешивают с 3 мл воды и 638 мг ацетата ртути (II). Через 16 час при комнатной температуре осаждают ртуть при помощи водного раствора сульфида натрия, фильтруют образовавшийся сульфид ртути через целиты и растворяют продукт реакции в хлористом метилене. Органическую фазу трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. После кристаллизации остатка от упаривания из гексана/аце440830

7 тона получают 525 мг 17а-метокси-4-прегнен3,20-диона с т. пл. 205 — 207 С.

Пример 7. 3,35 г сульфита бис- (3-оксо17а-этинил-4-андростен-17Р-ила) растворяют в 200 мл N,N-диметилацетамида и в 400 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с

3,2 г ацетата ртути (11) и 2 мл воды. Через ,16 час при комнатной температуре осаждают ртуть при .помощи водного раствора сульфида натрия и отфильтровывают образовавшийся осадок сульфида ртути (I I) через целиты (или устанавливают посредством водного раствора натрового щелока величину рН реакционного раствора равной .10 и связывают ртуть с комплексами). Продукт реакции поглощают хлористым метиленом и органическую фазу трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха. Остаток подвергают хроматографированию на 300 г силикагеля и получают после градиентного элюирования посредством гексана/50% уксусного эфира 1,0 г 17аацетокси-прогестерона.

После кристаллизации из гексана/ацетона т. пл. 237 — 240 С.

Пример 8. 50 мг желтой окиси ртути растворяют в 5 мл 85%-ной муравьиной кислоты и смешивают с 1 г сульфита бис-(Зр-ацетокси18-метил-17а-этинил-5Р, 19-цикло-андростан17р-ила) в 5 мл тетратидрофурана. Через

16 час при комнатной температуре осаждают продукт реакции водой и поглощают его хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток подвергают хроматографированию на 100 r силикагеля и получают после градиентного проявления лосредством гексана/30% уксусного эфира 0,3 г

17а-формилокси-Зр - ацетокси-18-,метил-5р, 19циклопр епнан-20-она.

После кристаллизации из гексана/ацетона т. пл. 225 — 229 С.

Пример 9. С 10 т 17Р-окси-18-метил-17аэтинил-4-андростен-3-она в 100 мл хлористого метилена и 100 мл пиридина с 10 мл хлористого тионила при — 60 С поступают аналогично .примеру 1. После обработки реак ционной смеси и перекристаллизации из этанола получают 7,8 г сульфита бис-(3-оксо-li8-метил17а-этинил-4-андростен-17Р-ила).

Вычислено, %: С 76,04; Н 7,83; О 11, 51;

S 4,61.

Найдено, %: С 75,97; Н 7 86; О 11,28;

S 4,81.

УФ-поглощение: Е 33900 (метанол).

Пример 10. 1,1 г сульфита бис-(3-оксо17а-этинил-4-эстрен-17Р-ила) смешивают с

20 мл бензилового спирта, 2,1 г ацетата рту8 ти (II) и 8 мл воды и нагревают в атмосфере азота 1в течение 20 час до 30 С, После обработки реакционной смеси (как описано в примере 7),получают 17а-бензил19-нор-4- прегнен-3,20-дион, беоцветное масло, Е м 1 5200.

Пример 11. 0,63 т бис- (3-оксо-17а-этинил4-эстрен-17Р-ил) -сульфита смешивают с 10 мл уксусного ангидрида, 30 мл муравьиной кисl0 лоты и 30 мл диметилформамида и смесь охлаждают до +10 С. Затем добавляют к реакционной смеси 500 мг ацетата ртути (II), перемешивают ее 3 час при +10 С.

После обработки реакционной смеси (как описано в примере 8) получают 400 мт 17аформилокси-19-нор-4 - прегнен-3,20-диона с т. пл. 195 — 197 С.

Предмет изобретения

20 Способ .получения производных прегнана общей частичной формулы 1

30 где R< обозначает метильную или этильную группу, Rn — углеводородный или ацильный радикал, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 17Р-окси35 17а-этинилстероид общей частичной формулы 2

ОН

--C— = СН (М

40 где К1 имеет указанное значение, 45 проводят посредством хлористого тионила в присутствии основания в сульфитные эфиры общей частичной формулы 3

C:=ÑÍ S0 (Ъ} в которой R> имеет указанное значение, и превращают последние под действием солей двухвалентной ртути и спирта или карбоновой кислоты в целевые соединения.