Способ получения 2^-

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социа?тистических

Республик (I I) 433674

Государственный комнтет

Советв Мнннстров CGCP во делам нзооретеннй н открытнй

Инострннбц джон Ганнан < Велнкобрнтання)

Иностранная фщю

"Мврк Энд Ко Инк (США) (>") Aviupu н юоретеннн (/Ij:т.>яьнтель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 -(4-ПИРИЯИЙ)-6,I6 (А

ДИМЕТИИ-20-OILO-II/ ?7 6,2I-ТРИО%И-ПИН4А-4,6ДИЕНО (3,2=с) ПИРАЗОЛА

1 предлагается спосоо получе- ния нового стероидного пиразола прегнанового ряда, содержащего метильные группы в йоложениях 6, I64 и гидроксильные группы в положениях Щ,I7d и 21,обладающего ценныфармакологическими свойствами. редлагаемый способ основан на реакции образования пиразолов из гидразина или его производных и

А,ф=ненасыщеНных кетонов. Применив известную реакцию к соответствующе му прегна=4,6=диен=З=ону и 4=гидра зинпиридину,авторы получили новое физиологически активное соединение

- 21={4=пиридил)=6 ХМ=диметил=2О= оксо=??>3,?7Ы. 2?=триоксинрегна=4,6= диена $3,2=с нирааол,- обладаиа>ее ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения Л=(4=пиридил)=6,Х6А=диметил=

20=оксо=пф Г7с,21=триоксипрегна=

4,6=-диено 55,2=el пиразола заключается в том,что 2=оксиметилен=

6, Х Щ=диметил=П =окси=?7,20: 20, 23(2 бис=(метилендиокси)прегна=4 6=4иен=З=он подвергают взаимодействию с 4=гидразинпиридином,образующийся

2 ={4=пиридил)=6 ?Я=диметил=Пф= окси=17,20:20 21=бис={метилендиокси)прегна=4,6=диена 3,2=с)пираэол обрабатывают кисл м гидролизующим агентом, преимущественно водным Раствором алифатической карбоновои кислоты, например муравьиной кислоты, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Процесс удобно проводить при температуре кипения водно=спирто в thoro раствора,при которой реакция, протекающая с образованием стероид=пиразольного производного,завершается в течение приблизительно

3-5 час. Полученный стероидный пи о разол удобно выделять из реакционной смеси путем упаривания части растворителя и разбавления оставшейся смеси водой. Выкристаллизовывающийся при этом продукт Ьтде ляют от маточного раствора фильт3 рованием или центрифугированием.Пе рекристаллизация полученного таким образом сырого стероидного пиразола из подходящего органического растворителя, например из смеси метиленхлорида с этанолом,приводит ,к получению практически чистого

2Е=(4=пиридил)=6,Е9(=диметил=ЕЕф= окси=Е7,20:20,2Е=бис=(метилендиокси)прегйа=4,6=диено f3,2=c)пиразола. Последнйй лодвергают реакции кислого гидролиза обычно при приблизительно 95-ТОРОС.

Н этих условиях гидролиз бис= (метилендиокси)=групп практически полностью завершается в течение приблизительно 0,5 час. Образуюший ся в результате гидролиза стероидный пиразол удобно выделять из geакционной смеси путем охлаждения гидролизата с последующей его экстракцией органическим растворителем,несмешивающимся с одой (например, этилацетатом). Полученный этилацетатный экстракт упариеают для удаления растеорителя и оставшийся сырой продукт очищают либо с помощью препаратиеной тонкослойной хроматографии, либо перекриста лизацией из подходящего органического растеорителя,например метилен хлорида. При этом получают практически чистый 2 =(4-rtI gng

Пример I. Растеор,содержащий приблизительно 0,4 хлоргидрата 4=-гидразинпиридина,растворенного F I2 мл смеси этанол/еоца (8:2),прибавляют к растеору,содержащему два ыольных эквиеалейта ацетата калы F 5 мл иоды. К полученной смеси прилиеают раствор,содержащий приблизительно I г 2=оксиметилен=-F.,Iá =-диыетил=Щ=окси-.

I7,20;20,21=-oис=-(метилендиокси)= прегна=-4,6=диен=3=Ода,pHcTFopPHHQго е примерно 25 см- теплого этанола. Полученный раствор доеодят да кипения и кипятят с обратным холоДильником е течение приблизительно

4 час. ПО истечении этого срока

Обратный холодильник заменяют нисходяЦим и Отгоняют ОкОлО ЕО мл растворителя,после чего Отделяют от реакционного растеора содержа4 щееся в нем кристаллическое вещество. Полученную суспензию кристаллического продукта разбавляют равным объемом воды и нерастворившийся твердый продукт выделяют фильт рованием. После сушки на Фильтре остается около I,З г сырого продукта,в результате перекристаллизацик которого из раствора метиленхлори„ да в этаноле получают примерно

" 0,7 г практически чистого 2 ={4= пйридил3=5 Е6А=диметил=ЕЕЯ=окси=

Е7,20:20,2Е=бис(метилендиокси)= прегна=4 б=диен= (3,2=с пиразола, „ т.пл. 27 -283 С. Маточный раствор

" от перекристаллизации подвергают хроматографированию F тонком слое силикагеля (по методике препаративной тонкослойной хроматографии), о используя е качестве элюента 8/ный метанол. В результате хроматографирования в этих условиях получают дополнительно 0 18 г целевого 2 = (4=пиридил)=6,ЕЬ=диметил=ЕЕр=окси-.— = I7,20:20,2Е=(метилендиокси)=прегна=4,6=диен L3,2=с) пиразола.

Пример 2. Pac Fov,содеял жащий 0,365 r 2Е=(4=пиридил) =6,ЕЯ= ,в диметил=ЕЕ =Окси=Е7,20:20 2Е=бйс= (метилендиокси) прегна=4,6=диено

5,2=c) пиразола,растворейного F

7 мл смеси муравьиная кислота/вода (6:4},нагревают при 95-98оС е течение приблизительно 25 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0ОС, * подщелачиеают еодныи растеором гидроокиси натрия и полученную суспензию экстрагируют тремя порциями этилацетата по 7 мл.

Объединенные этилацетатные еытяжки сушат над безеодным сульфатом магния и сухой этилацетатный растеор упариеают z вакууме досуха, получая е остатке 0,375 r сырого материала,F результате перекристаллизации которого из метиленхлорида еыделяют коло 0,08 г практически чистого 2 =(4=ниридил)=Б,ЕМ=димe"" тил=-20=оксо=ЕЕВ,ГМ 2Е=триоксипрегна=4 б=диено 3,2==с пиразола,т. пл.

209-2$3oC. Маточный раствор йосле

11ерекристаллизации из м»тиленхлорида подвергают хроматографироеанию z тонком слое силикаге.ля,используя е качеств» элюента сйстему

5 4336 хлороформ/метанол (9:I). При этом дополнительно удается вйделить

0,Х r чистого 21=(4=aapevm)W,IQ= дйметил=20=оксо=ХХф Х74,2Х=триоксипренщ=4,6=диено 5,2=с1 пиразола.

Нюдрохлорид 4=гидразинпиридина, используемый в качестве исходного соединения в примере Х,может быть получен в соответствий со следующей методикой. Смесь 7,30 г

4=хлорпиридина,8,63 г бензоилгидразина и 25 мл безводного этанола нагревают в автоклаве под давлением при температуре Х20оС в течение приблизительно Х4 час. После этого реакционную смесь охлаждают и экстрагируют сначала горячим этанолои а затем горячей водой. Водный и этанольный экстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток после упаривания дващды перекристаллизовывают из смеси I ч. метанола и

2 ч. этилацетата,получая примерно

7,7 r5 =(4=пиридйл)бензгидразида, т. пл. 225-23ХоС

Смесь 2,08 г Й =(4=пиридил) бензгидразида и Е5 мл 23>.=ного водного раствора соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 3 час. Полученную массу охлаждают до OоС, фильтруют и отфильтрованный раствор упаривают досуха. Оставшийся после упаривания кристаллический продукт промывают один раз I5 мл горячего метанола и три раза порциями по

ХО мл холодного метанола. Затем этот кристаллический про т сушат до постоянного веса и получают

I,2 г практически чистого гидрохло. рйда 4=нщразинпиридина,т. пл.

245-250оС.

ПРЕДПТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Способ получения 2Х=(4=пиридил)=6,ХЫ=диметил=20=оксо=Щ, is Т7с,::2Х=триоксипрегна=4,6=-диено

5,2=с1 пиразола,отличаяхцийся тем, что 2=оксиметилен=б ХЫ=диметил=

Щ=окси=Х7,20:20,2Х=бис=(метилендиокси)прегйа=4,6=диен=3=он подю вергают взаимодействию с 4=гидразинпиридином,образующийся 2 =(4=пи идил)=б,ХЯ=диметил=ХХф=окси=Х7, 0:20 2Х=бис=(метилендиокси)прегна=4, диено(3,2=с)пиразол подвер25 гают взаимодействию с кислым нщролизующим агентом с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по и. I,0Tëè÷àþùèéзо ся тем,что в качестве гидролизуи щего агента применяют водный раствор алифатической карбоновой кислоты, например муравьиной

Изд. K 7<8 1 ираж 5с- >

Заказ Я ;

Подписное

ЦППП(1!! осударственного комитета Совета Министров СССР

IIo делам изобретений и открытий

Москва, Il3035, Рауновская иаб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 сос)авитель В Пастухова

"""""р О. @гзнецовф -креХ .Васильев рр""ры Л.Воронина