Способ получения производных диазепина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (ii) 444370

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 19.01.72 (21) 1739516/23 4 (51) М. Кл. С 073, 53/06 (32) Приоритет21.01.71(31) 891/71 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.09. 74.Бюллетень № 35 (45) Дата опубликования описания О8.12 75 (53) УДК 547.892 (088.8) Иностранцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андре Ганье (Швейцар (?2) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

Циба-Гейги AI (Швейцария ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к способу полу- 1 ( чения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. !

Основанный на известной реакции нуклеофильного замещения у насыщенного ать5 Описывается получение соединений общей формулы

° В

М г г сн — R,, (т}

С вЂ” К где g — водород или алкильная груп1 па с 1-3 атомами углерода; аа

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР аа делам изааретений и атырытий ма углерода предлагаемый способ позвоl ляет получать соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные ранее. ир водород, алкильная группа с

2 3

1-6 атомами углерода, окси44437О с где Я, К, Я Я имеют указанные значения, или с производным щелочного металла

1 соединения общей формулы Ill.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров оксисоединений общей формулы

П используют сложные эфиры сульфокислоты (например, метансульфокислоты), сложные эфиры о- ий-толуолсульфокислоты, слож5О ные эфиры о-или И-нитробензолсульфокислоты или сложные эфиры о- илий-хлорбензолсуль- фокислоты. Кроме вго, можно использовать в качестве ревкционноспособных сложных эфи .ров,соединейий общей формулы 11 и эфиры 55 галогенистоводородной кислоты, в особенно-. сти хлориды или бромиды, а также и йоди- ды. Если применяют в качестве исходного вещества соединение общей формулы П1, то в качестве реакционной среды и одновре- 60 менно и качестве связывающего кислоту лития или калия, то в качестве растворителя используют преимущественно углево"дороды (бензол, толуол или ксилол), проI стые эфиры (1,2-диметоксиэтан, тетра« алкильные группы с 2-6 ато- мами углерода или вралкиль-! ные группы с 7-9 атомами углерода;

М g Я вЂ” полиметилениминоостаток с

2 3

5-7-членными кольцевыми звеньями или морфолиновый остаток, причем эти остатки могут быть, замещены низши-. ми алкильными группами и . 10 имеют вместе с ними максимально 10 атомов углерода „. в которой А и Я имеют указанные

1 значения, 30 кольца В и С могут быть замещены, как указано ранее, или 5-окиси такого соединения с соединением общей формулы

А — алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, кольца В и С могут быть замещены га-. логеном до атомного номера 35, трифтор-. метилгруппами нитрогруппами, алкильными или алкоксигруппами с 1-6 атомами угле- рода, их 8-окисей или солей с органическими, и неорганическими кислотами.

Соединения обшей формулы I получают взаимодействием реакционноспособных сложных эфиров соединения общей формулы

f средства может служить избыток этого соединения. Кроме избытка соединения общей формулы 1ц или вместо него можно применять в качестве реакционной среды инертный органический рвстворитель, например галогенированный углеводород (хлороформ, хлористый метилен или четыреххлористый углерод), низший алквнол (метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол), кетон (ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон), простой эфир (диоксан или тетрагидрофуран), амид кислоты (Я, Я -диметилформамид), сульфоксид (диметилсульфоксид). Кроме того, можно применять соединение обшей формулы Ш в виде водного раствора или дополнительно к нему другое связываюшее кислоту средство, например третичное органическое основание (этилдиизопропиламий или коллидин) или основное вещество . (например, карбонат калия). Температура реакции колеблются преимущественно в пределах от 0 до 150оС или около температуры кипения реакционной среды, если она более низкая и если реакцию не ведут в закрытом сосуде.

Если в качестве компонента реакции применяют производное щелочного металла соединения 1Ц, например производное натрия, I

4443 70 о гидрофуран или диоксан) или амиды кисло- ( ты (Я, Ц -диметилформамид или триамид

) --, ы,,, )4, Я -гексаметилфос(л м форной кислоты), или сульфоксиды (ди; метилсульфоксид). Образование производных 5 щелочного металла соединений общей форь. мулы 111, кроме аммиака, осуществляется преиму щественно Ю 8М . Если соединение. обшей формулы Ш содержит одну или две оксиалкильные группы, то надо при- 10 менять по меньшей мере двойное. или тройное молярное количество соединений щелочного металла.

Необходимые в качестве исходных веществ соединения общей формулы II полум-- 15 чают конденсацией соединений общей формулы

30 в которой Х - меркаптогруппа, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, причем эти группы в соответствующем случае активизированы заместителем, 35 имеет указанное значение, кольца В и С могут быть замещены, с соединением общей формулы

О - А -СО -NH — NH (У1

4 2

1 где Я вЂ” водород, арилметил- или ди-

4 арилметилгруппа.

Соединения общей формулы П перев< дят путем взаимодействия e õëîðàíãèäðèäîì . сульфокнслоты (например, с хлорангидридом метансульфокислоты или с хлорангидридом П -толуолсульфокислоты) в инерт— 50 ном органическом растворителе (например, Э в хлористом метилене) в присутствии орга нического основания (например, триэтиламина или этилдиизопропиламина) или путем взаимодействия с тионилхлоридом или трибромидом фосфора в галогениды.

Пример I. Краствору3,25г (0,010 моля) 6-фенил-8-хлор-4Н- 8-триазоло,3-а)»(1,4)бензодиазепин-1! -метанола в 30 мл абсолютного хлоро- 60 форма прибавляют 3,03 г ..триэтиламина и 3,44 г метансульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 90мин о при 20 и затем промывают дважды водой и дважды насыщенным раствором хло«рида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. В качестве остатка получают сырой сложный эфир метансульфок с о 6-фенил-8-хлор- Н- 3 -триазоло (4,3-а)-ф,фензодиазепин - 1-метанола.

Сырой продукт растворяют в 15 мл диметилсульфоксида и прикалывают, перемешио вая, при 0-5 к раствору 3 мл (приблизительно 0,030 мола) чистого диэтиламина (в 10 мл диметилсульфоксида. Затем растI вор, окрашивающийся в фиолетовый цвет.

1 о перемешивают в течение 2 час при 20, Затем растворяют в хлористом метилене, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата — петролейнаго эфира получают 1-(диэтиламинометил)-6-фенил-8-хлор-4H- $ -триазолоЯ,З-е)-(1,4)бензпииезепин и т. пп.

128 С, Аналогичным образом получают из 6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4 ) бензодиазепин-1-метанола, метан-! сульфохлорида, вторичного или первичного амина или аммиака следующие целевые продукты:

1-(диметиламинометил)-6-фенил-8-хлор-4Н- Я -триазоло(4,3-а)-(1,4)бено зодиазепин с т. пл. 165-166 С;

1- (метиламинометил ) -6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4) бензодиазео пин с т. нл. 145-147 С (из этилацетатапростого эфира);

1-(аминометил)-6-фенил-8-хлор-4 Н— $ -триазоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 164-166 С

1-(этиламинометил)-6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 153-154 С;

1-(1-пирролидинилметил)-6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4)брнзодиазепин с т. пл. 178-179 С; о

1-(морфолинометил)-6-фенил-8-хлор-4Н- $ . -триазоло(4,3-а)-(1,4)бензоо диазепин с т. пл. 212-213 С;

1-(2-оксиэтиламинометил)-6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4)беизодиазепин (6-фенил-8-хлор-4Н- 9 -триазоло(4, З-а)-(1,4)бензодиазепин-1-ил(ме(тиламиноэтанол) с т. пл. 165-167 С.

444370

Аналогичным образом получают при

1 . применении указанных замещенных 4Н-3-триазоло(4,3-а)-(1,4 ) бензодиазепин-1-метанолов, метансульфохлорида и диметиламина целевые продукты, которые кристаллизуют из этилацетата — петролейного эфира: из 6-фенил-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4 ) бена одиазепин-1-ме анола 1- (ди1 метиламинометил)-6-фенил-4Н- Я -триазоло 10 (4,3-a)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 180-

180,5 С; е из 6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- Я

-триаз оло (4,3-а )- (1,4 ) 6енз одиаз енин-1 -метанола 1-,(диметиламинометил)-6-(о1б

-фторфенил)-8-хлор-4Н- 9 -триазоло(4, 3-а)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 143144 5оС; из 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- Я вЂ” 20

-триазоло(4,3-а)-(1,4) бензодиазепин-1-метанола 1-(диметиламинометил)-6-(с

-хлорфенил -8-хлор-4Н- Я-триазоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 198-200 С„;

30 из 2-(метилтио)-5-(о-фторфенил)-7I -хлор-ЗН-1,4-6ензодиазепина 1-(у - ме— из 4-метил-6-фенил-8-хлор-4Н- Я

-триазоло(4,3-а)-(1,4 )бензодиазепин-1-метанола 1-(диметиламинометил)-4-метил-6-фенил-8-хлор-4Н- Я -триазоло(4,3-8)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 200202 С.

Применяемые в качестве исходных ве. ° ществ замешенные 6-фенил-4Н- $ -триазоло(4,3-a)-(1,4 )бензодиазепин-1-метанолы получают следующим образом.

А. Раствор 15,0 r 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-6ензодиазепина и

11,5 г гидРазида 2-{q метоксибензилокси)

-уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметил-фосфорной кислоты нагревают о в течение 10 час до 140 С. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1 и сырой пррдукт перекристаллизовывают из этилацетата - петролейного эфира. Получают 1-(р -метоксибензилокси-метил)-6-фенил-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин с т. пл. 157-159 С, Аналогично получают из 2-(метилтио)-5-(о-хлорфенил)-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина 1-(, -метоксибензилокси-ме- щ тил)-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- $ -три. азоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин с т. пл.

200-203оС (из этилацетата).„ из 2-(метилтио)-5-фенил-ЗН-1,4-6ензодиазепин .1-(5 -метоксибензилокси-метил)55

-6-фенил-4Н- g -триазоло(4, 3-а)-(1,4 ) бен- зодиазепин; токсибензилокси-метил)-6-(о-фторфенил)-8-хлор-4H- $ -триазоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазецин с т. пл. 163,5-165 С (из этило ацетата — петр олейного эфира ) .

Необходимые в качестве исходных веществ для укаэанных целевых продуктов замещеннь:е 2-(метилтио)-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепины можно получить из соответствующих замешенных 1,3-дигидро-5-фенил-2 Н-1,4-6енз одиазепин-2-ти онов.

Применяемый во всех случаях в качестве второго компонента реакции гидразид

2-(п, -метоксибензилокси)-уксусной кислоты получают путем взаимодействия 58 г ! сложного эфира 2-(g -метоксибензилокси)-уксусной кислоты с 22,7 г гидразингидрата в абсолютном эталоне при комнатной температуре с последующим выпарением растворителя.

Б. К раствору 3,0 г 1-(й,-метоксибензилокси-метил)-6-фенил-8-хлор-4Н-5-триазоло (4,3-а )- (1,4 ) бензодиазепина в

30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при 25 24 мл 48%-ной водной бра о мистоводородной кислоты. Реакционную смесь в течение 20 мин перемешивают, затем доводят 30%-ным раствором едкого натра до нейтрального рН и,экстрагируютхлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.. После кри-,,сталлизации остатка из этилацетата — про-,< стого эфира — петролейного эфира получают

6-фенил-8-хлор-4Н-9 -триазоло(4,3-а)-(1,ЗТбензоаиаэепин-1-метаноп с т. пп.

209-211 С.

". Аналогичным образом получают . из 1-(-метоксибензилокси-метил)-6(фенил-4Н- — триазоло (4,3-а-{ 1 4) бензо диазепина 6-фенил-4Н- -триазоло(4,3-а(1,4) бензодиазепин-1-метанол с т.пл.2Î5-, o

2О6 С,(нэ етипапетата-пзтоопзйного эфира) из 1-(fl -метоксибензилокси-метин)-8»

{ 0 -фторфенил) -8-хлор-4 Н- 3 -триазоло (4,3-а)-(1,4) бензодиазепина 6-(о-фторфе нил)-8»хлор-4Н-$ -триазоло (4,3-а)-(1,4) в о ! бензодиазепин-1-метанол с т.пл.195-197 С (из этилацетата - петролейного эфира). из 1-(П,-метоксибензилокси-метил)-6- .

-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- $ -триазоло(4,3 -a)-(1,4 )бензодиазепина 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- Я -триазоло(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин-1-метанол с т, пл. 235-237 С (из этилацетата - петролейнвго эфира);

Пример 2. 10 0 r 1-(диметил-. аминометил)-6-фенил-8-хлор-4Н- $— триазоло(4, 3-а)- (1,4 ) бензодиазепина растворяют в 100 мл метанола, прибавляют 2,73 г метансульфокислоты и смесь перемешивают в течение 15 мин при 20о. . Затем смесь концентрируют в половину объема и прибавляют эфир. Выделенную

9 при этом соль отфильтровывают и триждыI перекристаллизовывают из метанола— эфира. получают L-1диметиламинометил J -6-фенил-8-хлор 4H- $ -триаэопо(4,3-а)-(1,4)бензодиазепин-метансульфонат с т. пл. 230-244 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных диазепина общей формулы

2 Ф й-Д -С N ! !! к с

8 .CH Rq l

С

10 кольца В и С могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, трифторметил —, нитрогруппами, алкильными или алкоксильными группами с 1-6 атомами углерода, а также 5-окисей соединений об1цей формулы 1 или их солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и- . ч а ю шийся тем, что подвергают

11} взаимодействию реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы где 1 — водород или алкильная группа

1 с 1-3 атомами углерода; иЦ - водород, алкильные группы с 1-6 атомами углерода, оксиалкильные группы с 2-6 ато-З мами углерода или аралкильные группы с 7-9 атомами углерода;

N gP - полиметилениминоостаток с

5-7-членными кольцевыми 35 звеньями или морфолнновый остаток, причем эти остатки могут быть замещены низшими алкильными группами и имеют вместе с ними макси- 40 мально 10 атомов углерода„

А и Я 1 - алкиленовая группа с 1«3 атомами углерода, где А и Я имеют указанные значения, а кольца В и С могут быть замешены, или 5-окись такого соединения с соединением общей формулы

6 а N-H (111).

Ъ где Я, Я, Al Р Я имеют укаэанные

2 3 значения, или с производным щелочного металла соединения общей формулы Ш с последующим выделением целевого продукта обычным способом.