Способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6- тетрагидро4-пиридил-метилкарбоновой кислоты
пп 444363
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 0741 29/38 (22) Заявлено 02.09.71 (21) 1695720/1863183/
/23-4 (32) Приоритет 02.09.70 (31) P 2043455.3 (33) ФРГ
Опубликовано 25.09.74, Бюллетень ¹ 35
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.06.75 (72) Авторы изобретения Иностранцы
Герхард Вальтер, Рудольф Бауер, Ганс-Хуго Хюбнер, Рольф Банхольцер (ФРГ) (71) Заявитель
Иностранная фирма
«К. X. Берингер Зон» (ФРГ) ВП1Б
БьЫИМ ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-П И Р ИДИЛ МЕТИЛ КАР БО НО ВО И КИСЛОТЫ
СНБΠ— C — Н
II
R, где R — — один из радикалов
СН 0-С-а ц
0 (ц) 1 1® ВГ
I т где Rz — гидроксильная или алкиленовая ЗО где R и R> имеют указанные значения, Изобретение огносится к способу получения новых биологически активных производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты.
Известен способ получения производных
1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрированием производных пиридина натрийборгидридом в инертном растворителе.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы группа, которая вместе с R> образует 5—
6-членное кольцо;
Яз, R4 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5 — 6 атомами углерода или фенильный радикал;
Rz — циклоалкильная группа с 5 — 6 атомами углерода или фснильный радикал, причем в случае, если оое группы R4 и R5 означают фенильные радикалы, они в о-положе10 нии непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом;
R, — водород, алкильный радикал с 1 — 8 атомами углерода, который может быть замещен атомом хлора, циано- или гидроксильной
15 группой или фенильным радикалом; алкенильная или алкинильная группа с 3 — 4 атомами углерода, или их кислотноаддитивных или четвсртичных солей, или оптически активных антиподов.
20 Способ заключается в том. что эфир общей формулы
444363
R — -- 1" восстанавливают бор гидридом натрия и инертном растворителе.
Исходные соединения формулы II получают, например, путем взаимодействия пиридин4-карбинола с соеднненисм формулы где R имеет указанное значение;
Y — ацилоксигруппа;
N — имидазольная группа, атом галогена, НО- или МаО-группа, с последующим превращением в четвертичные соединения путем обработки алкилбромидом формулы R>Br.
Полученные таким образом соединения общей формулы 1 выделяют в виде кислотноаддитивных или четвертичных солей. Для образования соли предпочтительны такие кислоты, как галогеноводородная кислота, серная, метансульфоновая, уксусная, винная, лимонная, малеиновая кислоты и т. д. Получение четвертичных солей осуществляют посредством реакции обменного разложения соединения общей формулы I с пригодными для этих целей соединениями, например алкилгалогенидами, сложными эфирами серной или метансульфоновой кислот.
Соединения общей формулы I могут находиться в виде рацематов. Расщепление в оптически активные антиподы осуществляют посредством оптически активных кислот, например L (+) - или D (— ) -винной кислоты. Предпочтительным образом можно получать желаемые оптические активные соединения из соответствующих оптически активных соединений согласно одному из описанных способов.
Пример ы 1 — 9. 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидро4-пиридил-кар бинол.
Г!рименяемый в качестве исходного материала 1-метил-1,2,3,6,-тетрагидро-4-пиридилкарбинол получают восстановлением 1-метил4-гидроксиметил-пиридинийбромида (т. пл.
118 — 120 С) с боргидридом натрия. К. раствору 102 г (0,5 моля) 1-метил-4-гидроксиметилпиридинийбромида в 600 мл метанола в течение одного часа при температуре — 5 — 0 С и размешивании прибавляют раствор из 22,8 г (0,6 моля) боргидрида натрия в 50 мл 0,1 и. раствора едкого натра, раствор перемешивают еще в течение одного часа при 0 и затем при 60 на водяной бане значительно упаривают в вакууме. Остаток смешивают с 40%ным раствором карбоната калия и несколько раз экстрагируют простым эфиром. При упаривании высушенного над NaqSO4 эфирного раствора получают сырой карбинол, который ректифицируют в вакууме. Выход 45,1 r (71%
ЗЭ
55 т. кип. 86 — 88 /0,2 мм от теоретического); рт. ст.
Для получения гидрохлорида 43,7 г основания растворяют в этилацетате и при охлаждении льдом пропускают хлористый водород.
Вьшавшис кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход 51,8 г (92 /, от теоретического), т. пл. 152--154 С.
Аналоги шым образом получают слсдующи» исходные продукты:
1-этил-1,2,3,6 — тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. кип. 129 — 132"/14 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 136 — 138 (спирт);
1-пропил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. кип. 139 — 142 /17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 165 †1 (спирт);
1-изопропил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридилкарбинол; т. кип. 137 †1 /17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 170 — 171 (спирт/эфир);
1-н-бутил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил-карбипол; т. кип. 146 — 149 /17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 153 — 156 (ацетонитрил);
1-и-пентил - 1,2,3,6 - тетрагидро - 4-пиридилкарбинол; т. кип. 159 — 163 /17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 150 — 151 (ацетонитрил/ацетон);
1-я-гексил - 1,2,3,6 - тетрагидро - 4 - пиридилкарбинол; т. кип. 169 — 173 /17 мм рт. ст.; т. пл. 131,5- †1 (ацезонитрил);
1-аллил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. кип. 143 †1 /17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 124 — 126, 1- (2-фснилэтил) -1,2,3,6 — тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. пл. 69,5 — 71 (ацетон/бензин) .
Пример 10. Метансульфонат 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты.
390,3; (1 моль) бромэтилата 4- иридилметилового эфир" а-фенил-циклопентилуксусной кислоты растворяют в 2 л спирта и при размешиванип и охлаждении (приблизительно
20 С) в течение часа прибавляют порциями
1,5 моля боргидрида натрия (57 г). Размешивают еще дополнительно в течение 3 час без охлаждения и оставляют стоять в течение почи.
После фильтрования из маточника удаляют спирт, остаток выливают в иод, и экстрагируют толуолом. Водную фазу дважды экстрагируют толуолом, а об.ьединеппые олуольные фазы еще раз водой. Затем сырое основание для очистки несколько раз экстрагируют встряхиванием с буфером с рН 3; органическую фазу сушат над Ха ВО, и упаривают.
Выход 266 г (85% от георетического).
Сырое основание растворяют в 2 л этилацетата, фил труют через уголь и при размешивании и охлаждении прикапывают 80 г растворенной метилсульфоновой кислоты в 50 мл этилацетата (рН 2 — 3). Послс отфильтровывания и сушки получают 274 г (80% от теоретического). Т. пл. 128 — !30 (ацетон).
Гидрохлорид имеет т. пл. 153 — 155 (ацетон).
444363
Лналогично получают соединения, приведенные в примерах 11 — 22.
Пример 11. Гидрохлорид 4- (1-метил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-р-метил-масляной кислоты.
Т. пл. 182 — 185 (ацетонитрил).
Пример 12. Метансульфат 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагидропирилил) -метилового эфира а-фенил-циклогексилуксусной кислоты.
Т. пл. 127 — 129 (этилацетат).
П р и мер 13. Гилрохлорид 4-(l-этил-1,2,3,6тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклогексилуксусной кислоты.
Т. пл. 168 — 170 . Метобромид т. пл. 202—
204 (с разложением) .
Пример 14. Цитрат 4- (l-ттетил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира 2-фенил-8метилвалериановой кислоты.
Т. пл. 142 — 144 (с разложением).
Пример 15. Гилрохлорид 4 -(! -метил1,2 .3,6 -тетрагидропиридил) - .етилового эфира 1-фенил-циклопентилкарбоновой кислоты.
Т. пл. 154 — 155 (ацетонитркл/эфир).
Пример 16. Гилрохлорид 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагилропирилил) -метилового эфира дифенилуксусной кислоты.
Т. пл. 142 — 143 (апетонитрил/эфир).
Пример !7. Метансульфонат 4 -(1 - тетил - 1 2,3,6 -тетрагидрочирилил) - метилового эфира ксянтен-9-карбоновой кислоты.
Т. пл. 150 — 152 (бутянон).
Пример 18. Гилпохлорил 4-(l-метил-l,?, 3,6-тетрагилропирклил) - силового эфира афенил-у-метилвалериановой кислоты.
Т. пл. !25 — 127 (этиляцстат).
П р и м с р lо. Гидр< хлоркл 4-(l-метил1,2,3,6-тетрагллропирттлкл) -метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты.
T. пл. 147 — 1т8 (ацетон/эфир) .
Пример ?0. Тяртрят 4- (!- iemл-1,2,3,6тетрагилропирклил) -.:.етклового эфира с.-ávтилциклопснтилуксусной кислоты, Т. пл. 103 — !06 (аттстонтттрил).
Пример 21. l,итрат т-(l-метил-1.2Л.6тетрагилропирилил) -i етилового эфипа а-Аенилмасляной кислоты.
Т.пл. 122 †!24 (изопропанол).
Пример 22. Ги", рохлорил 4-(l-изопропил1,2,3,6-тетрагидропирилил)-метилового этттира а-т!тенилциклопентилут:суено." кислоты.
T. пл. 143 — 145 (этилапетат).
Пример 23. Метобромил 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагилропирилил) -метилового эт!тттра а-Аенилциклопентилуксусной кислоты
15,7 r (0,05 моля) 4- (l-метил-1.?,3,6-тетрягидропиридил) -метилового эфира а-Аеттклцттк.чопентилуксусной кислоты прт. комнатн .". те тпературе обрабатывают 7,13 г (0.075 o,я т метилбромида в 50 мл аттетонитриля. гтос:те
4-час реакции выпавшие кристяллт.т оттттт.*.":ьтровыва;от и перекристаллизовывятот ло постоянной температуры плавления из яцетонитркла. Выход 15,3 г (75т/ от теоретического); т. пл. 185 †1 С.
Лналогично примеру 23 голучают следуюшие соединения.
Пример ?4. Метобромт:n 4- (l-метил-1,2, 3,6-тетрагидропкрилкл)- етилоио,о эфира ациклопенткл-фе илглтткслевотт кислоты получают реакцией обменного разложения 4-(1-метил — 1,2,3,6 - тетрагидрочирклил) - метилового эфира а-циклопенткл-фенилгликолевой кислоты с метилбромилом. Т. пл. 200 — ?03 (ацстонитрил).
Пример 25, . Летобро" пл 4- (! -этил-l,2,3, 6-тетрагилропирилпл)-,тсткловогп эфипа бензиловой кислоты,oë;чатот реакцией обменного разлотжения 4- (! ил-!.2.3.6-тетрагилропирттлттл т-ме-к, свого эфкра бензиловой «ислоты с метттлбромтт.чохт. T. пл. 145 — 1- т7 (ацетопктрил).
П р к ." с р ?6. 4!етобромттч 4-(l-аллкл-1,2,3, 6-тетрагилроппритптл) -. тетилового эАира бснзиловой кислоты ттол1 тятот рсаккттей об.,тенного рязчо>кеттття 4- (! -а;тлил-1,2,3.6-тетрагичроттиридттл) -. . етилового эт!типа бензиловой кислоты с метилбромкдом. T. пл. 153 — 155 (яцетонитрттл) .
П р и i е р 27. Метобромил 4 -(l-метил-1,?, 3,6 -тетрагилропттрили ч т -метилового эт!тира lт!тент л-тткклопентянкярбоновой кислоты получают реакпт ей обменного разложения 4 -(1 -метил-1,2 .3,6 -тстпагичропиридил) - метилового эЖттра т -тттент л-ттит.лопгтттичкярбоновой кислоты с, "тилбпо."ило т. Т. пл. 184 — 186 (яцетоттцтт тт,т ч т
П р тт м с р "8., "-тобро ткч 4- (l-этил-1,2,36-тетрягттчпопкпилттл1- тетилового эйттпа гекгягклробеттз.тлогой кттглоты получатот pc àêчттсй об;теттттого пязло;т енття Л.- (т-3THJI-1,2 3.6тетрягклропк кчклч- i Т т,ч. 77 — 17о (аттетонитпил/эАттр) . ТТ и и е п 29. Мт тебро тил !-(1-метил-1,2.3, 6-те п T игпопттрттчттл т -метплового эбиря литттттсчог ктт, ч ткс гной ттттслотьт полччятот реакцтте" n6 ттпого пязло кенття т-(т-метич-!.2 3,6т трягт.лропипкчкл) - теттчового эАттра Лкпттклопеттт ттгклтснот" ккс,.тотьт с метклбро тилотт. ч . Пл. ".! 6 — 218 (яцетонитрил) . П р и i е р 30. т етсбромил 4-(1-изопропил-!.2,3,6-тетрагилропирилил) -метклового эфира бенз."тловой кислоты получятот реакцией о6менного разложения т- (т -изопропил-1.2.3,6тетрягттлропирттлил) -метилового эйира бензилгвой кислоты с метилбротмттлом.. T. пл. 146— 148 (ацетонитрил/этилацетат) . П р и v. е р 3!. Метабромид 4-(l-метил-!,2,3, 6-тетрягилро.тиричкл)-t, етилового эфира а-фенилтткклогексил ксусной кислотт.т 16,37 г (0,05 моля) 4-(l-метил-1,2,3,6-тетрагидропири.тил) -ттетттлового эт!тира а-Йенилттит;логексттлуксусной кислоты при комнатной температуре полвсргятот взаимодействию с 7,13 г (0,075 то,чя) i .aòèëápîìèäà в 250 мл ацетона. ГТосле 3--ят реякцт ч отт1тттльтровыва тот обрязовавпптеся «рксталльт н перекристал лизовывают из спирт/эфира при добавке яктнвированного угля. 444363 Выход 16,8 r (79,6% от теоретического); т. пл. 200 — 202 . Пример 32. Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты Гидрохлорид: т. пл. 187 †1 (ацетонитрил/ метанол). Пример 33. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 174 †1 . Метобромид 224 †2 . Пример 34. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира ациклопентил-фенилгликолевой кислоты, Т. пл. 145 †1 (ацетон). Пример 35. Гидрохлорид 4-(1-пропил1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т, пл. 187 — 189 (спирт), Пример 36. Гидрохлорид 4-(1-изопропил — 1,2,3,6 - тетрагидропиридил) - метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 155 — 157 (ацетонитрил/эфир). Пример 37. Гидрохлорид 4-(1-гексил1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 146 †1 (ацетон). Пример 38. Гидрохлорид 4-(1-аллил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 132 — 134 (ацетон/эфир) . Пример 39. Метансульфонат 4- (1- (2-фенилэтил) -1,2,3,6 - тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 155 †1 (ацетонитрил). П р и и е р 40. Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира гексагидробензиловой кислоты. Т. пл. 168 †1 (ацетон/этилацетат). Пример - 41. Гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 162 †1 . Пример 42. Гидрохлорид 4-((1-Р-гидроксиэтил) -1,2,3,6 - тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 124 — 124,5 . Пример 43. Гидрохлорид (1-изобутил-1, 2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира афенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 171 — 174 (ацетонитрил/эфир) . Пример 44. Цитрат (1-пропаргил-1,2,3,6тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 113 — 115 (ацетон/эфир). Пример 45. Гидрохлорид (1- (2 -цианоэтил) -1,2,3,6 - тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 154 — 156 (ацетон/эфир) . Пример 46. Гидрохлорид (1-бензил-1,2,3 о-тстрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 185 — 187 (ацетонитрил). Пример 47. Гидрохлорид 4-((1-р-хлорэтил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 145 — 146 . Пример 48. Гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира (+) - или (— ) -R-фенил-циклопентилуксусной кислоты. 76 г (0,25 моля) рацсматического 4-(1,2,3,6тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты и 38,2 г (0,25 моля) винной кислоты растворяют в 400 мл спирта при нагревании. Выпавшие при охлаждении кристаллы перекристаллизовывают сначала 2 раза из смеси метанола и этанола (1: 1) и затем до постоянной темпера. туры плавления и удельного вращения из ме. танола. Выход 36 7 г; т, пл, 160 — 162, (а) > + 28 (с = 5), Из маточного раствора через основание с D (†)-винной кислоты получают тартрат левовращающегося основания, которое до получения постоянной температуры плавления и значения удельного вращения перекристаллизовывают из метанола. Выход 24 г; т. пл. 160 — 162 ; (а) и — 28 (с = 5, DMSO) . Освобожденные концентрированным аммиаком из обоих тартратов энантиомерные основания обычным образом переводят в гидрохлорид Получают — гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира (+) -а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. ç5 Т. пл. 121,5 — 123,5 ацетон/эфир; (а) D + + 30,5 (с = 5, спирт); — гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира (— ) -а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. 40 Т. пл. 120 — 122 ацетон/эфир; (а/ и + 30 (с = 5, спирт) . П р ед м ет изобретения Способ получения производных сложных 45 эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы СН О вЂ” С вЂ” В ll 50 55 где R — один из радикалов С вЂ” R Ь с С„Н, 60 где R2 — гидроксильная или алкиленовая группа, которая вместе с Rq образует 5 †665 членное кольцо; 444363 10 сн o-c-a 11 О (ll) юо в R1 Составитель Е. Гордеев Техред T. Курилко Корректор 3. Тарасова Редактор Н. Джарагетти Заказ 1026/3 Изд. № 413 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Яз, R4 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5 — 6 атомами углерода или фенильный радикал; R5 — циклоалкильная группа с 5 — 6 атомами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Яз означают фенильные радикалы, они в о-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом; R — водород, алкильный радикал с 1 — 8 атомами углерода, который может быть замещен атомом хлора, циано- или гидроксильной группой или фенильным радикалом; алкенильная или алкинильная группа с 3 — 4 атомами углерода; или их кислотноаддитивных, или четвертичных солей, или оптически активных антиподов, отли и а ющи йся тем, что эфир общей формулы в которой R и R> имеют указанные значения, восстанавливают боргидридом натрия в 15 инертном растворителе с последующим выделением известными приемами соединений общей формулы 1 в виде оптически активных форм, или их кислотно-аддитивных солей или четвертичных аммониевых соединений, 
