Способ получения производных индола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AAIEHTV

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (») 444362 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.07.70 (21) 1453551/

/1699017/23-4 (32)Приоритет22. 12. 69 (51) М. Кл.

С 07е1 27/56

Государстоеииый комитет

Совета Ииииотрао СССР по делам иоооретеиий и откро1тий (31) 889867 (33) США (53) УДК 547.751.07 (088. 8), Опубликовано25.09 74 Бюллетень № 35 Дата опубликования описания29.10.75

Иностранцы

Дэвид Ричард Хербст и Херчелл Смит (C1lIA) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Американ Хаум Продактс Корпорейшн" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

20 Д.е

Предлагается способ получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной реакции алкипирования аминов, привело к получению новых производных индола, которые являются ценными продуктами, обладаюшими высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных индола обшей формулы

"е !

1де f представляет собой -СН- или

2 2

2 является -СН- или;СН-СН-;

1 1

R8 R9

8, Rs и ° и Rsий —

BoAop0ll или низший алкилт

Р, — низший алкил или фенил; — низший алкид, низший алкенил, 3 ди(низший)алкиламино(низший)алкил, фенил(низший)алкил, низший алкоксикарбонил или пирролидино(низший)алкил;

Р, — водород, низший алкил, низший алкоксйл, фенил(низший)алкоксил, галоген, низший алканоилоксил, фенил(низший)алканоилоксил или Гидроксигрупп&, или их солей, заключается в том, что на соединение обшей формулы

444362

3 где Я, Я, Ц, Я, (и 2 . имеют указанные значения, действуют алкилирую-, щим агентом в присутствии сильного осно-:. вания в среде инертного растворителя.

Целевой продукт выделяют в виде основа ния или переводят его в соль известными приемами. г

Пропесс может быть выполнен вторично- для превращения, например, алкенильной группы Я в алкильную группу Р, ката

19 литическим гидрированием, бензилексигруппы

Я в оксигруппу Й, каталитическим гидрированием и при необходимости оксигруппа может этерифииироваться, давая алкано-. илокси- или аралканоилоксигруппу.

В качестве сильного основания исполь- . зуют щелочной металл, алкоксид щелочного металла, гидрид или амид щелочного метал-, ла, особенно гидрид натрия.

B качестве алкилирующего агента применяют алкилгалогенид, сульфат, сульфонат или подобный им алкильный эфир минеральной кислоты, который может давать заме-: 25 ститель К, или алкилгалоидформиат.

Полученные соединения могут быть переведены в соль с помощью органических или минеральных киспот.

38

Предлагаемым способом можно получить следующие соединения: 2, 3, 5, б, 11, 115 -гексагидро-1 1, ) 1b -диметил-»Н-индолизино-f8, 7- Ц индел; 2, 3, 5, 6, 11, 11Ь -гексагидро-11, »1Ь -диметил-1Н-индолизино(8, 7- Q индол-хлоргидрат; d . 2, 3, 5, 6, 11, 1»Ь -гексагидро-11, 1»Ь -диметил-1Н-индолиэино (Я, 7-Ц индол-хлоргидрат; 1, 2, 3, 5, б, 11, 1 ) Ь -гексагидро-l 1, 1 15 -диметил-1Н-индолиэино I 6, 7- QJ индол-хлоргидрат; ц, -2, 3, 5, 6, 1», l»b -гексагидро-ll, 1 1 Ь -диметил-1Н-индолиэино (8, 7- Ь)—

-индол, 2 : 3(-тартрат; 1,2, 3, 5, б, 11, 1»Ь -гексагидро-1Н-индолизино (8 э Я

7-Циндоп, 2$: ЗЯ -гартраг-, d, -2, 3, 5, б, 11, 11Ь -гексагидро-ll, 11Ь -диметил-1Н-ыидолизино (8, 7-Ь индол; 1, 2, 3, 5, 6, 11, 11Ь -гексагидро-ll, 115—

-диметил-1 Н-индол изино (8, 7- Ь индол;

1»-атил-2, 3, 5, 6, 11, 11Ь -гексагид ро-1 l Ь -метил-1 Н-индолизино (8, 7- Ь) индол; ll-этил-2, 3, 5, 6, 11„11Ь—

-гексагидро-11 Ь -метил-1Н-индолиэино (Я, 7-Ц имдол хлоргидрат; 2, 3, 5, б, 1 1, 1-1 g -гексагидро-11 Ь -метил-1 1-пропил-1Н-индолизино (Я, 7-$j индол; 2, 3Ä

5, 6, 11, 11 Ь -гексагидро-11Ь -метил-1Н-индолиэино (8, 7-Я индоп; 11-децил-2, 3, 5. 6, ll, »»h -гексагидро-11Ь - 6О

4 метил-1Н-индолизино (8, 7-Ь)индол; 11-аллил-2, 3, 5, б, 11, 11Ь -гексагидро11Ь -метил-lН-индолизино-(8, 7-Ь индол;

3.1-(3)-диметиламинопропил-2, 3, 5, 6, 1, 11Ь -гексагидро-11 Ь -метки-1Н-индо;лизино (8, g-ßèíäîë; 1»-бензил-2, 3, 5, l l, 1»Ь -гексагидро-11Ь -метил-1Н-индолизино (8, 7-Q oa" 2, 3, 5, 6, 1, 1» Ь -гексагидро-8-метокси-11. 11Ь

-.диметил-l H-индолизино (8, 7-Ц инцол; 1 Ь -этил-2, 3 5, 6, 11, 1»Ь -гексагидро-.l 1-метил-1 Н-индолизино ) Я, 7-Ь) индол;

5, 6, 11, 11Ь -гексагидро-11-ме тил-11Ь -пропил-1Н-индолизино (8, 7- Я цндол; 2, 3, 5, б, 11, »»Ь -гексагидро-l 1 Ь -метил-1 1 — (2-пирролидиноэтил)-1 Н-индолизино (Я, 7-Яиндол; 1 »Ь -этил-2, 3, 5, 6, 11, 1»Ь -гексагидро-8-метокси-1 1-медлил-1 Н-индолиэино (8, 7- Ь индол;

8-хлор-2, 3, 5, 6, 11, 1»Ь -гексагидро-1 1, 1 1 b -диметил-1Н-индолизино (8, 7->jmpoa; ll-бенэип-2, 3, 5, 6, 11, 11)в

-гексагидро-8-метокс и-1 1 Ь -метил-l H-индолизино (Я, 7-Я индол; Я-фтор-2, 3, 5. 6, 11, 1»Ь -гексагидро-11; 1» g -диметил-1Н-индолиэипо (8, 7-Циндол; 2, 3, 5, б, 11, 22Ь -гексагидро-8, 11, 11Ь -

-триметил-lН-индолизино(8, 7-Яиндол;

1, 2, 3, 5, б, »1Ь -гексагидро-11Ь -метил-»Н-индолиэино (8, 7-Яиндол-1 l-карбоновая кислота„ этиловый эфир.

if р и м е р 1. 112,15 г триптамина, 85„6 мл (97,6 г) левулиновой кислоты и

1 л бутиицеллюлозы нагревают с обратиыя холодильником в атмосфере азота в течение 16 «ас, растворитель удаляется. Осадок хорошо промыва т водой, разбавленньцм водным раствором Ч аОН, водой, разбав»- ленным водным раствором HCI, водой и ( сушат.

В результате растирания в порошок неочищенного продукта, разложения при 252 о

262 С с метанолом, а затем с бензолом и сушки получают 120,4 г соединения ука занной формулы, разложение при 159263 С; Я, (КВ«): З,О9; б,О»;

6,17; 13,38 мк.

Аналогично пр. использовании соответствующих исходных веществ синтезируют:

»lb -этил-l, 2, 3, 5, 6, 11, 11Ь-гексагидро-ЗН-индолиэино (8, 7-Ь1 индол-З-он, по ле перекристаллизации из метиленхлорида и этанола с последующей перекристаллизаиией с метанолом т. пл. 244246 С. {размягчается при 24ОоС); 1, 2, 1 5, 6, »1, 11 Ь -гексагидро-11Ь -н-пропил- -ЗН-индолиэино (8, 7-Циндол-З-он, после о перекристаллиэации пэ этанола т. пл. 194196 С; 1»Ь -бутил-l, 2, 5, 0, 11, 115

1-гексагидро-ЗН-нндолизино f 8, 7-Ь1 индол.

444362

Д р и м е р 2. 8-Фтор-l, 2, 5, 6, 11. 11 Ь -гексагидро-11Ь -метил-ЗН-индопизино (8, 7-линдон-3-оы.

Раствор 21,47 г хпоргидрата 5-фтортриптамина в 100 мп метанола охпаждают на водно-ледяной бане и обрабатывают

5,40 г метилата натрия. Через 0,25 час метанол удаляется, добавляют 400 мл бутипцелпюпозы и 12,2 мп (13,94 г) левупиновой кисдоть| и смесь нагревают с отгонкой летучих вешеств до тех пор, av ка температура нагревания с обратным хоподидьником не достигает 168 С. о

Нагревание с обратным хоподипьником продолжают в тече..ие 18,5 час, а затем растворитель удаляется..В результате растирания в порошок остатка с водой, 1

il н. НСl, водой, 1 H. NaQH, водой и тщательной сушки попучают 17,3 r твердоо го вещества, т. пп. 221-225 С (размягчао ется пои 220 С).

1(ве перекристаппизации (порции по

3,00 г) из смеси ацетона с этицацетатом дают 1,03 г целевого соединения, т. пл.

241-242 С (размягчается при 238 C).

Диалогично при .взаимодействии 5-метокситриптамина с 4-кетогексановой кислотой получают 11Ь -этил-l, 2, 5, 6, ., 1 1, 1 1 b -гексагидро-3-метокси-ЗН-индо лизино (8, 7-Ь|индол-З-он, т. пп. 200203оС после перекристаппнзации из ацетона.

Пример 3. l, 2, 5, 6, 11, 11Ь—

-гексагидро-8, 1 1 Ь вЂ”;;нметип-ЗН-индопизино (8, 7-Ь1индоп-З-он.

5,88 г 5-метилтриптамина, 4,69 г певулиновой киспоты и 90 мп бутипцеплозопьва вводят в реакцию по примеру 1 (период нагревания с обратным холодильником 5 час), получают 7,8 г неочишенного указаннос о соединения, Я макс (СНС1 ): 2,93; 05; 6,02 мк; ЯМР

3 (CD CI ): Д 1,58 pprn (сипгпет, 11 Ь3

-метил), 2,45 ррах (сиш лет, 8-метил).

Пример 4. 1, 2, 5, 6, 7, 8, 13, 136 -Окт и идро 18 Ь -метни-4I(-пиридо(1,2 ; 1,2)-чзеиинс f 2,4-Ь)индо -4-он.

B резупьтате взаимодействия 5,6 г

2-кето-б-л етил-2,3-дигидропирана с 8,7 г

3-(З амицо ) пропилнндопа понучают l 2; О г неочишенного 3-ацетип- Я вЂ” (3-(индоп-3-ип) пропип1 бутипамида, Я (КВ% ) ."

3,04; 5,83, 6, 13 мк.

Раствор 12,0 г указанного кетоамида в 480 мл метанопа и 12 мп концент зированной (Сl выдерживают при 25 С в течение трех дней и концентрируют при-! мерно до общего объема 80 мп.

300 мг каучукообразного основания, 60 Пример 7. 1,2,3,5,6,7,12,12Ь -!

Твердое вешество, которое отдепяется, перекристалпизовывают из этанопа, образуется 2,2 г названного соединения, т. пл. 298 С; Д {КВч, ):3,11;

6,22 мк; ЯМР (дейтеродиметилсупьфоксид):

$ 1,70 ppm (сингпет, 13Ь -метил).

Пример 5. 30 мл сухого диметипформамида, 1,81 г 2,3, 5, 6, 11, llb-гексагидро-1 1 Ь -л етил-1 Н-индопизина (8,7-Ь индола и 0,43 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле смешивают в течение 0,5 час. Реакционную сл есь охлаждают на водно-ледяной бане и к ней добавляют по каплям 0,55мл йодистого метила в 3 мл сухого диметил- формамида. После перемешивания в тече не 0,25 час ,при О С смесь выдерживают при 25 С в течение 7 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток, раст оренный в эфире, промывают в дой, рассолом и сушат сульфатом натрия.

После отгонки растворителя и очистки остатка на 60 г нейтральной окиси алюминия (активность Ш) получают из бензопгексанового элюата (1: 1 ) бепое твердое вешество. Этот амин раст оряют в 2 н.

НС1, промывают эфиром и кислым раствор подшелачивают концентрированной гидроокисью ал1мония.

Осажденное основание экстрагируют эфирол|, промывают водой, рассолом и сушат сульфатом натрия.

После удаления растворителя остается

1, 07 r 2, 3, 5, 6, 1 1, 1 1 b -гексагидро-1 1, 1 1 Ь -диметип-1 h-индопизино (8,7-Яиндола, т. пп. 66-68 С.

П р и м e p 6. 1,2,34,6,7,12,12Ь—

-Октагидро-1 2, 1 2 Ь -дил етипиндоп (2,.3-a)— хинопизин.

Осушествляют t4 -метипирование индол

1,0 r 1, 2,3,4,6,7, 12, 12 b -октагидро-12Ь-метилиндопо (2, 3-a) хинопизнна с помошью

0,24 г примерно 50iu ной дисперсии гидрида натрия в мннерапьнол1 масле и 0,71 г йодистого метила по способу, описанному в примере 5, период реакции 2 час, получают 500 мг основания.

Очистку данного ве цества с помошью хром тографии проводят на пластинах из силикагеля (20 х 20 мл ) с применением дихпорметан/бензоп/триэтмимина (6: 3: ) ) в качестве проявляющей системы.

В результате экстракции соответствую— щих порций дихлорметанол1 и удапения растворителя из экстрактов вьщеляют

444362

-Октагидро-1 2, 1 2 b -диметилпирроло ° (1,2". 1,2) азепино(3,4-b)@agon, хлоргид-, рат, гидрат.

Осуществляют N -метилирование индол . l, 2.3,5,6.7. 12, 12 b -ozqaragpo-12 g -ме- ; тилпирроло (1,2 : 1,2) азепино (3,4- )ин дола по способу, описанному в примере S, ПОНуЧаЮт ОСнонаНИЕ, КОтОрОЕ раатВОряЮт в эфире и обрабатывают излишком изопро-,: паноловой НС1, образуется целевое coeaa-. о

) пение, разложение при 249 С.

Подобным образом, используя соответ-; ствующие исходные вещества, получают следующие соединения: О-хлор-1,5-диэтил-l, 5,6,7, 12,12$ -гек- )

l сагидро-1 2 Ь -фенил-1 2-пропилпирроло (1,2 :1,2)азепино f 3,4-Яиндол; 2-бутил

-1 2-этил-1, 5, 6, 7, 1 2, l 2 Ь -гексагидро-9-, -метокси-1 2 Ь -фенипирроло (1*, 2 : 1, 2)- . 20 азепино (3,4-Яиндол; 10-бром-12-(2-дизтиламиноэтил)-1, 5; 6,7, 1 2, 1 2 b -гексагидро-1-метил-1 2 b -фенилпирроло (1, 2 .

:1,2) азепино(3,4-Яиндол; 5,10-диэтил-1,5,6,7,12,12b -метил-12-(2-пщуони, - 25 дщюэтин) пирроло (1,2".1,2) азепино (3,4- QQ индол; 1, 2, 5, 6, 7. 1 2 1 2 $ -октагидро-12-метил-12 -фенилпирроло (1,2 :1,2)азепино(3,4-Ц индол. !

Пример 8. Оптические изомеры, 30

2, 3, 5, 6, 1 1, 1 1 $ -гексагидро-1 l, 1 1 Ь—

-диметил-1 Н-индолизино (8,7-ф индола, хноргпдрата.

Декстро-изомер. Теплый раствор (50 С) о

) 5 г (0,10 моль) 2Я; ЗЯ-винной кис- 35 наты (- 24+ 12,7О, с= 19,05, Н О) в

-600 мн ацетона обрабатывают теплым

О раствором (50 С) 24,03 r (О, 1 0 моль)

2,3,5,6,1 1, 11 Ь -гексагидро-11; 11 Ь -диметил-1Н-индонизино (8,7-Ь) индола в

40 мл метанола.

После затравливания ноножительно вра« щаюшим изомером раствор выдерживают ,при 25ОС в течение 66 час. Выделившееся твердое вещество, окрашенное в кре-. мовый цвет, сушат и трижды перекристал лизовывают на аиетонитрила, получают

8,95 г D -2,3,5,6,11,11Ь -гексагидро-1 1, 1 1 в -диметил-1Н-индолизино f 8,7-Ь)индола, 2 Я; 3 Я -СОль вннОграднОй кислОты (моно) разлагается при 156-158 Cl о

Щ + 66.4 (с=1,044, МеОН).

)) -:. 55

Раствор 70 r указанной соля в 50 мл воды подшелачивают водным раствором

МаОН и основание экстрагируют толуолой.

Объединенные экстракты промывают водой, рассолом и сушат сульфатом натрия. В ) результате удаления ра;творитеня нонучн ют 4,1 r основания в виде желтого масла ср25 + 99 1 (с.=0,982, МеОН). с1, )

Растворение 3,93 г основания в

100 мл безводного эфира, следующее за . добавлением избыточного количества изопропаноньной НС1, вызывает осаждение

:соли, которая кристаллизуется из дихлор. метанацетона.

Белый кристаллический D -2,3,5,6, 11,11 b -гексагидро-11,11 g -диметил -1 Н-индолизино f8,7-Ь) индон-хлоргидрат (3,65 г), выделенный таким образом, .фазлагается при 247;5-249,5 С; (ф) о 24

+ 72,5 (c= 1,038, МеОН).

Лево-изомер. Ацетон-метанольный финьтрат, остающийся после отделения неочищенного продукта — 2Я: 3g -соли виноградной кислоты, — освобождают от растворителя и остаток растворяют в 250 мн воды..

Коричневый раствор подщеначивают водным раст*ором ЯаОН при экстракции толуолом и обьединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат сульфатом натрия, растворитень выделяется.

Раствор оставшейся коричневой смолы в 25 мн метанола добавляют в тешюму раствору (50 С) 8,96 г (0,06 моль)

>2$ . "3$ -виноградной кислоты, )q)24— о

12,8 (с=- 19,99, Н, О), в 350 мл ацетона. После затравнивания отрицательно вращающим изомером раствор выдерживают при 25 С в течение 16 час.

Отделенное твердое вещество сушат и трижды перекристаллизавывают из ацетонитрила, получают 10,7 r1.,,2,3,5,6,11, 115 -диметил-1Н-индонизино (8,7-Ь)индона, 28: 3g -соль виноградной кислоты (моно) разлагается при 156-158 С, ф—

» 66,7, (с = 1,035, MeOH).

8,0 г соли превран ают точно по указанному способу в .4,81 г основания, 25 о

I (g) - 96,3 (с=0,92, МеОН), и затем

- в 4,32 r белого кристаллического 1,2, 3,5,6,11, l l b -гексагидро-l l, 11 b -диметил-1 Н-индолизино (8,7- Циндола-хлоргидрата, разлагается при 247,7-249,5 С;

25 о

fg) - 72,3 (c= 1,059, МеОН).

Э

Аналогично, используя соответствующие исходные вещества, получают следующие соединении

)) -1,3,4,6,7,8.13,12Ь -октагидро-13>

13 5 -диметил-2Н-пиридо.- { 1,2 :1,2) азе лино (3,4-Ь) иидол-хлоргидрат;

1,3,4;6,7,8,13135 -олтагидро-13,13 Ь