Способ получения производных имидазола

 

и) 446505

Союа Сенатских

Социалистических

И ДЬРЕтЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 06.03.72 (21) 1756188/23-4 (51) М. Кл. С 07d 49 36 с присоединением заявки № (32) Приоритет 11.03.71 (31) WP С 07d/

/153690 (33) ГДР

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень ¹ 38

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.781!785.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.06.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Хайнц Борновски (ГДР) Иностранное предприятие

«ФЕБ Берлин-Хеми» (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

НО

10

ВЬО

„Л„

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих значительной фармакологической активностью.

Основанный на известной реакции алкилирования фенольных соединений галоидными алкилами или сложными эфирами серной кислоты предлагаемый способ позволяет получить целый ряд новых имидазольных производных общей формулы 1 в которой R и Кз означают замещенную алкил-, алкенил-, циклоалкил-, аралкил- или арилгруппу, R2 и R< означают атом водорода, алкил-, алкенил-, циклоалкил-, аралкил- или арилостаток. R> — R4 — галоген, нитро- или алкоксигруппа, углеводородный или гетероциклический остаток.

Было найдено, что соединения, соответствующие общей формуле I, в которой R>, R>, R3 и R,> имеют указанные значения, показывают ценные фармакологические свойства.

Согласно изобретению соединения общей формулы 1 получают алкилированием производных имидазола общей формулы II где R, R„R4 имеют указанные значения, или их солей, соединениями общей формулы III, 15

КзХ в которой Кз имеет указанные значения и Х означает атом галогена, предпочтительно атом брома, или остаток сложного эфира серной кислоты, 20 в основной среде и, при известных условиях, в присутствии разбавителей.

Если в соединениях, соответствующих общей формуле (III), в которой Кз имеет указанные значения, X означает атом галогена

25 (предпочтительно атом брома), то превращение предпочтительно проводится в этанольном растворе этплата натрия. Если в соединениях, соответствующих общей формуле III, в которой R3 имеет указанные значения, Х

ЗО означает остаток сложного эфира серной кис446505

3 лоты, то реакцию предпочтительно проводят

ы разбавленном растворе едкого натра. Если в соединениях, соответствующих оощей формуле 1 1, в которой К имеет указанные значения, Х означает атом хлора или орома, то иногда выгодно проводить превращения соединении, соответствующих общей формуле

11, в имидазолпроизыодные, соответствующие общей формуле i, при добавке каталитических количеств соли йода. 1зобрегение касасгся такж„- получения солеи имидазолпроизводных, соответствующн., оощеи формуле 1, с неорганическими и и органически ми кислотами. (ля получения имидазолсолеи не треб, ется выделения имидазолоснования.

1iример 1. 44,8 r ((и,207 моль) i-оутил-4(4-гидроксифснил)-имидазола вносят в 2нО см разбавленного раствора едкого натра и при сильном i3c ряхивании смешивают порциями с 26,9 см" (0,207 моль) диэтилсульфата в течение 30 мин, причем ыо время добавления температура не должна подниматься выше

40". Затем нагревают в течение 30 мин на водяной оане, охлаждают, выпавший 1-бутил%-(4-этоксифенил)-имидазол отсасыыают, промывают для освобождения от щелочи ледяной водой и перекристаллизовывают из смеси этанол — вода с углем марки Л. Выход 40,5 г (80,2% от теории), т. пл. 103 — 104,5".

Вычислено, %; С 73,73; Н 8,25; 1Ч, 11,47. (ИН201Ч2 - .

Найдено, %: С 73,40; Н 8,22; N 11,26.

1-Бутил-4- (4-этоксифенил) - имидазол - гидрохлорид, т. пл. 134 — 136 (этанол — эфир).

Вычислено, %: С 64,16; Н 7,54; С1 12,63. (1a+2oNa+ Н(1.

Найдено, o : С 64,20; Н 7,40; Cl 12,53.

Пример 2. 4,32 г (0,02 моль) 1-бутил-4(4-гидроксифенил)-имидазола вносят в приготовленный из 0,55 г (0,024 г атом) натрия и

40 см абсолютного этанола раствор этилата, нагревают до 40" и смешивают с 4,83 r (0,025 моль) н-октилбромида. Затем продолжают перемешивание при этой температуре

90 мин; далее 5 ч нагревают при кипении, осадок отсасывают теплым и промывают абсолютным этанолом.

При смешивании этанольных фильтратов с водой выпадает 1-бутил-4- (4-октоксифенил)имидазол который отделяют, промывают ледяной водой для освобождения от щелочи и перекристаллизовывают из бензола.

Выход 56 r (852% от теории), т. пл. 65—

67 .

Вычислено, %: С 76,78; Н 9,82; N 8,53.

СлHaaNq0, Найдено, %. С (6,95; Н 9,66; N 8,74, 1-Бутил-4- (4 - октоксифенил) - имидазолтартрат, т. пл. 82,5 — 84 (этанол).

Вычислено, %: С 62,74; Н 8,00; N 5,85.

Ср1Нз2Х20 С4Н406.

Найдено, %: С 63,05; Н 7,96; N 6,12.

Пример 3. 105,3 г (0,5 моль) 1-метил-4(4-оксифенил) -имидазолгидрохлорида вносят

ы раствор этилата, приготовленный из 26,4 г (1,148 r атом) натрия и 500 см абсолютного

5 этанола, нагревают до 40 С, смешивают с

75 г (0,547 моль) изобутилбромида и вносят на кончике шпателя йодид калия. Затем продолжают перемешивание при этой температуре в течение 90 мин, а затем 6 ч нагревают

10 при кипении раствора. Осадок отсасывают теплым и промывают теплым абсолютным этанолом. При смешивании объединенных этанольных фильтратов с водой выпадает 1метил-4- (4-изобутоксифенил) -имидазол, кото15 рый после отсасывания промывают ледяной водой для освобождения от щелочи и перекристаллизовывают из смеси этанол — вода.

Выход 33 г (33% от теории), т. пл. 127—

128" С.

20 Вычислено, %: N 12,17, С i 4H )е%0.

Найдено, %: N 12>56.

25 Предмет изобретения

1. Способ получения производных имидазола оощей формулы 1

35 где R и Ra — алкил-, алкенил-, циклоалкил-, аралкил-, арилгруппы, а Ra и R4 — атом водорода, алкил-, алкенил-, циклоалкил-, арал40 кил- или арилгруппы, R> — R4 — галоген, нитро- или алкоксигруппа, углеводородный или гетероциклический остаток, или их солей, отл и ч а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы II

50 где R>, Ra и R4 имеют указанные выше значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

RaX в которой Ra имеет указанные значения, а Х означает атом галогена или остаток сложноG0 го эфира серной кислоты, в основной среде в присутствии разбавителей с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 55 что, если в общей формуле Ш Ra имеет ука446505

Составитель Б. Чернов

Техред Н. Куклина

Корректор H. Аук

Редактор Е. Хорина

Заказ 1389/16 Изд. № 1285 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 занные значения и Х означает атом галогена, алкнлирование проводят в этанольном растворе этилата натрия.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что, если в общей формуле III R3 имеет указанные зн"-чения и Х означает остаток сложного эфира с рной кислоты, алкилирование проводят в разбавленном растворе едкого натра.

4. Способ по пп. 1 и 2, о тл ич ающи и с я тем, что, если в общей формуле III Яз озна5 чает атом хлора или брома, алкилирование проводят с добавкой каталитических количеств соли йода.