Способ получения защищенной 4,6-0-алкилиден- - - глюкопиранозы

 

Союз Советских

Социалистиыеских

Республик (11) Qyggg (61) Зависимый от патента « (22) Заявлено 25.02,69 (21) 1306929/

/ 1832 41 1/2 3-4

/ (51) М. Кл.С 07d 21/00 ( (32 ) Приоритет 2 7. 02. 68 (31 ) 2 845/6 8 (33) Швейцария

Гооудвротвеннь и намнтет

Соввтв Министров СССР по делам изооретеннй

И OTKPhlTHH (5З) УДК547.816.07 (088.8) (43) Опублиновано25.10.74.Бюллетень МР9 (45) Дата опубликования описания 19.12.75 (72) Авторы Иностранцы изобретения Макс Кун, Камилла Келлер-Юслен, Жанн Ренц и Альберт фон Варт-Бург . (Швейцария) ;Иностранная фирма

"Сандвс АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАШИШЕННОЙ 4,6-0-АЛКИЛИДЕНД ГЛЮКОПИРАНОЗЫ

2 означает формильную или аце2 тильную группу, заключающийся в том, что 4,6-0-алкилиденглюкопиранозу общей формулы 2

16

ОН где Р, — алкильная группа с 1-5

1 углерода; атомами

Изобретение относится к способам получения соединений новой гетероциклической системы - производных глюкопиранозы, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения различных производных пиранозы с использованием защиты окоигрупп пиранозильного ядра, например ацилированием активированным производным уксусной кислоты.

Предлагается основанный на известной

Ф. реакции способ полученйя защищенной 4,6,0

0-алкилиден- P — D -глюкопиранозы об- ,щей формулы 1 где Р имеет указанное значение, подвер, 1 Е гают взаимодействию с раствором едкого натра и полученную натриевую соль обычно в безводном при реакционных условиях инертном растворителе подвергают реакции с хлормуравьинобензиловым эфиром, получая соединение общей формулы 3

447886

II

Π— С-О-СН

ЯО

О

il

О-С вЂ” Π— СН

45 где Р имеет указанное значение, 1 которое затем йутем реакции с активированными производными уксусной кислоты или муравьиной кислоты, например с уксусныы

t ангидридом или муравьиноуксусным ангидридом, обычно в присутствии пиридина 15 ацетилируют или формилируют и полученное таким образом соединение общей формулы 4 где Р и имеют указанные значения, 1 - 2 подвергают каталитическому гидрогенолизу в присутствии палладия с последующим я0 выделением продуктов известным способом.

Для гидрогенолитического отщепления бензилоксикарбонильной группы пригоден только палладий, свежеполученный путем 35 восстановления хлорида палладия. При этом гидрогенолиз проводят в сухом растворителе, не содержащем гидроксильных групп, предпочтительно в ацетоне.

Соединение формулы 2, используемое 40 в качестве исходного вещества, получают взаимодействием алифатического альдегида с глюкозой в присутствии кислого катализатора.

Пример 1. 4,6-0-этилиден-2,3-ди-0-ацетил- P — - 3 -глюкопираноза.

А. Натриевая соль 4,6-0-этилиден-D—

-глюкопиранозы.

К 102 мл 2-н раствора едкого натра, 50 охлажденного до О С, прибавляют 41,6 г

4,6-0-этилиден- Р -глюкопиранозы и перемешивают до растворения. Затем приливают 1000 мл смеси этанола/эфира (3",2), перемешивают 15 мин при охлаждении льдом, 55

-з отфильтровывают от осадка, промывают

200 мл..:этанола, потом 300 мл эфира и сушат в высоком, вакууме при комнатной температуре, получают натриевую соль - 1,6-0-этилиден-.Э -глюкопиранозы. 60

Б. 4,6-этилиден-1-0-бензилоксикарбонил- P - )) -глюкопираноза.

К суспензии 40 r натриевой соли

4,6-0этилиден- D -глюкопиранозы в

750 мл абсолютного хлороформа, не содержащего спирта, прибавляют 40 г, 75%-ного хлормуравьинобензилового эфире и перемешивают в течение 16 час в от» о сутствие влаги при " 20 С. Затем приливают 160 мл изопропанола, перемешивают 5 мин, прибавляют 200 мл хлорофор; ма/изопропанола (4:1) и промывают 3 раза водой (по 100 мл). После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют 3 раза эфиром (по 150 мл)

Нерастворимый в эфире остаток растворяют в 900 мл горячего этилацетата, концентрируют в слабом вакууме до 300 мл, после чего начинается кристаллизация.

Получают 4,6-0-этилиден-1-0-бензилоксикарбонил- — D -глюкопиранозу, кото. рая после перекристаллизации из этилаце» тата, плавится при 168-169оС (иголки); (()> - 27,7 (с=1,044, хлороформ).

В. 4,6-0-этилиден-1-0-бензилоксикарбанил-2,3-ди-О-ацетил- P — D -глюкопираноза.

К смеси 50 мл абсолютного пиридина и 50 мл уксусного ангидрида прибавляют

42,5 г 4,6-0-этилиден-1-0-бензилоксикарбонил- P — 3 -глюкопиранозы и выдерживают в течение 15 час, сначала при охлаждении холодной водой и потом при о

20 С. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют 3 раза в бензоле (по 100 мл), бензол упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 100 мл ацетона, прибавляя

30 мл эфира. После перекристаллизации из ацетона/эфира/пентана получают чистую для анализа 4,6-0-этилиден-1-0-бензилоксикарбонил-2,3-ди-О-ацетил- Р -,О -глю копиранозу, т. пл. 161 С; (д)21- - 41,6

D (с = 0,954 хлороформ).

Г. 4,6-0-этилиден-2,3-ди-О-ацетил- Р— )) -глюкопираноза.

500 мг Рд С1 растворяют в 50 мл воды и, прибавив 100 мл метанола, гидо рируют его 1 час при 20 С и атмосферном давлении. После этого декантируют верхний слой раствора от осажденного металлического палладия, тщательно промывают, ссвобождая палладий от кислоты, и удаляют метанол путем трехкратной промывки сухим ацетоном по 150 мл. Полученный таким. образом палладиевый катализатор суспендируют в 250 мл сухого ацетона, прибав447 886 ляют 25,5 г 4,6-0-этилиден-1-0-бенэил,оксикарбонил-2,3-ди-О-ацетил-,9 — 3—

:.,глюкопиранозы и гидрируют в течение

1 час при 20 С и атмосферном давлении.

Отфильтровав катализатор, его промывают

100 мл сухого ацетона, фильтрат упарио вают в вакууме при 35 С (температура бани) и остаток сушат в течение 1 час при о

30 С: в высоком вакууме. Для кристаллиJ зации его обливают 50 мл диизопропилово- !10

1го эфира с температурой 30-35 С. Из ацетона/пентана кристаллизуется чистая

4,6-0-этилиден-2,3-ди-О-ацетил- 0 — З—

-глюуупираноза, т. пл. 109-111 С; (С1) 1 — 35,9 (c = 1,006, хлороформ), 15

П .р и м е р 2. 4,6-0 этилиден-2,3-ди-, -О-формил- P — 9 -глюкопираноза.

А. 4,6-0-этилиден-1-0-бензилоксикарбонил-2,3-ди-О-формил- P — J3 --глюкопираноза. 2Î 25,5 г 4,6-0-этилиден-1-0- бенэилоксикарбонил- 8 D -глюкопиранозы суспендируют в 200 мл абсолютного хлористого о метилена. Суспензию охлаждают до -20 С и, прибавив 86 мл муравьиноуксусного ангидрида, перемешивая 10 мин при -20оС.

После этого прикапывают раствор 60 мл абсолютного пиридина B 100 мл абсолютного хлористого метилена в течение 45 мин при перемешивании без доступа влаги и 50 о при внутренней температуре О С. Через 5 мин после окончания прибавления пиридина массу разбавляют 200 мл хлористого метилена, промывают 4 раза водой

1ю 250 мл и упаривают органическую фазу, высушив ее над сульфатом натрия, в вакууме, Маслянистый остаток упаривают

4 раза с бензолом (по 100 мл) в вакууме и о. затем сушат в вакууме при 60 С., При помощи кристаллизации из 70 мл ацетона, при- 40 бавляя 30 мл пентана, получают слабо окрашенный кристаллизат, который растворяют в 100 мл ацетона и очищают с помощью 1 г активного угля. После отфильтровывания угля раствор концентрируют в 45 вакууме приблизительно до 60 мл и, прибавив 50 мл сухого эфира, подвергают кристаллизации. Чистая для анализа 1,6-0-этилиден-1-О-бензилоксикарбонил-2,3-ди-О-формил- ф - D -глюкопираноза г 50 плавится при 125-126 С; (Д)-1 -38,2 (с = 1,022 хлороформ).

Муравьиноуксусный ангидрид. К 48 мл уксусного ангидрида прибавляют по каплям 55 цри перемешивании без доступа влаги и охлаждении льдом 38 мл безводной муравьиной кислоты в течение 20-30 мин.

11ри этом внутренняя температура не должill превышать 25 С. Смесь оставляют сто- 60

6 ять 4 час при 20 С. Полученный таким о образом ангидрид употребляют для формилирования.

Б. 4,6-0-этилиден-2,3-ди-О-формил— P — Q глюкопираноза.

Как описано в примере 1, иэ 24 0 г

4,6-0-этилиден-1-0-бензилоксикарбонил-2,3-ди-О-формил- Я вЂ” 9 -глюкопиранозы с одинаковым количеством палладиевого катализатора получают после гидрирования сырую 4,6-0-этилиден-2,3-ди-О-формил- ф - 9 -глюкопиранозу, в результате кристаллизации из сухого ацетона/эфира/ пентана и два раза из сухого ацетона/ эфира образуются чистые для анализа кристаллы с двойной т. пл. 109-114 С/

135-137; (Д) - 37,9 (с = 1,052, хлороформ) .

Предмет изобретении

1. Способ получения защищенной

4,6-0-алкилиден- P — Р -глюкопиранозы общей формулы

ОН где Ц вЂ” алкильная группа с 1-5 атома1 ми углерода; — формильная или ацетильная

2 группа, отличаюшийсятем, что

4,6-0-алкилиденглюкопиранозу обшей формулы

ОН

0Н где Я имеет указанное значение, переводят в натриевую соль посредством раствора едкого патра, полученную при этом натриевую соль подвергают реакции с хлормуравьинобензиловым эфиром. получая соединения общей формулы

447 886

О

II

О-С-О-СН

OR 3

ОН

Составитель Е. Соколова

Редакто" O.Kóýíööoâà Те ред И.Карандашова Корректор Е.рожкова

Заказ 3 /ß

Изд. М Q$ Я Тираж 529 Подписное

Ц11ИР111И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

11реднриятие «11атент>, Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 где имеет указанное значение, 1 которое ацетилируют или формилируют, полученное таким образом соединение общей формулы где Р, и R имеют указанные значения

1 2

Э подвергают каталитическому гидрогенолизу в присутствии палладия в сухом растворителе, не содержащем гидроксильных групп, с выделением продуктов известным способом.

2. Способ поп. 1, отличающий с я тем, что в качестве сухого растворителя, не содержащего гидроксила, исоО пользуют ацетон.