Способ получения стероидов прегнанового ряда

 

О П И С A Н И Е, 448642

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Cows Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ НТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169/34 (22) Заявлено 09.08.71 (21) 1694922/23-4 (32) Приоритет 10.08.70 (31) 62663 (33) США

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень № 40

Государстееииый комитет

Совета Министров СССР по делам иэабретеиий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 02.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Виктор Кумбс (Англия) и Ейжен E. Джеленти (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА

-он Ii51

15 где Rs имеет указанное значение с соединениями формулы, 0

R,— С вЂ” Y

25

Ф

Изобретение относится к способу получения новых стероидов прегнанового ряда, содержащих в 9сс-положении метильную группу, представляющих собой сложные эфиры по 17а-оксигруппе прегнанов и обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения сложных эфиров стероидов, заключающийся во взаимодействии соответствующего оксистероида с ангидридом или хлорангидридом кислоты в присутствии пиридина.

В предлагаемом способе используется известная реакция этерификации применительно к 9а-метилпрегнановым стероидам. Таким образом получены новые соединения, представляющие собой сложные эфиры по 17а-оксигруппе стероидов прегнанового ряда, обладающие ценной физиологической активностью.

По предлагаемому способу получают новые стероиды прегнанового ряда общей формулы где,R> — алкильная группа с 1 — 19 атомами углерода;

Яэ — прямолинейная алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода, 5 подвергая взаимодействию соединения общей формулы где R> имеет указанное значение;

Y — оксигруппа, бром, хлор или ацилокси0

1 группа формулы Я вЂ” С вЂ” Π— (R имеет указанное значение).

Целевой продукт выделяют известными приемами, 448642

Соединения формулы (I б) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (I I) в инертном органическом растворителе, например в бензоле, или в избытке жидких соединений формулы (II). Для связывания кислоты, освобождающейся в течение реакции, можно использовать, например, пиридин. Температура реакции некритическая от — 10 до

70 С. Реакцию проводят преимущественно в присутствии сильнокислого катализатора, например и-толуолсульфокислоты или надхлорной кислоты. Если в качестве соединений формулы (II) применяют карбоновую кислоту, то предпочтительно в качестве катализатора использовать ангидрид трифторуксусной кислоты. Если получают соединения формулы (1), где R> — метильная группа, то в качестве соединения формулы (I!) применяют ангидрид уксусной кислоты.

Пример 1. 17а-Ацетокси- 9а-метил-19норпрегн-4-ен-3,20-дион.

А. 17-Этилендиокси - 11Р-окси-3-метоксиэстр а-1,3,5/10/-три ен

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5/10/триен-3-11Р-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и 60 мл метилйодида в течение 3 час нагревают с обратным холодильником при кипении и перемешивании, Затем смесь охлаждают и разбавляют 200 мл воды.

Метанол и метилйодид удаляют путем перегонки под уменьшенным давлением и водный остаток два раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. Г!осле удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом

17 - этилендиокси-11!3-окси-3-метоксиэстра-1,3, 5/10/-триен плавится при 125 — 12б С.

Б. 17-Этилендиокси-З-метоксиэстра-1,3,5/10/триен-11-он

К перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилендиокси-11P - окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/триена в смеси 25 мл диметилсульфоксида и

25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и

9,3 г iU,N-дициклогексилкарбодиимида. Затем смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. Смесь в течение 1,5 час перемешивают при комнатной температуре.

Затем смесь разбавляют прибавлением по капле 50 мл эфира и раствора 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Полученную суспензию в течение 40 мин перемешивают при комнатной температуре и затем фильтруют.

Фильтрат выпаривают досуха и полученный остаток распределяют между хлористым метиленом и 10 "/ц-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на колонне силикагеля, причем в качестве элюента применяют хлороформ, к которому прибавляют различные количества метанола.

5 ! о

4

Фракции, полученные путем элюирования хлороформом, который содержит 5 / метанола, объединяют и выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси гексана с эфиром (1: 1) . Полученный таким образом 17-этилендиокси-3-метоксиэстра-!,3,5/10/-триен-11-он плавится при 122 — 123"С.

В. 17-Этилендиокси-3-метокси-9я-метилэстр а-1,3,5/10/-триен-11-он.

К перемешиваемому в ледяной бане охлажденному раствору 10,5 r 17-этилендиокси-3метоксиэстр а-!,3,о/10 :-триен- I -она в 300 мл метилйодида прибавляют в течение 10 мин в атмосфере азота 120 мл 1,1 М раствора третбутокиси калия в трет-бутиловом спирте. Затем доводят температуру до комнатной, перемешивают смесь 18 час, а затем ее выливают в

500 мл воды и два раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17-этилендиокси-3-метокси-9к-метилэстра-1,3,5/10/-триен-11-он плавится при 142—

145" С.

Г. 17-Этилендиокси-3-метокси-9п-метилэстр а-1,3,5/10/- тр и ен.

Смесь 534 мг 17-зтилендиокси-3-метокси-9пметилэстра-1,3,5/10/-триен-11-она, 1 г гидразиндигидрохлорида, 5 r гидразингидрата и

35 мл триэтиленгликоля нагревают до 130 С и в течение 2,5 час выдерживают при этой температуре. Затем прибавляют 1,8 r гидроокиси калия в шариках и температуру повышают до 210 С. Выдерживают 2,5 час при этой температуре, при этом медленно отгоняется смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой, причем образуется осадок, который отфильтровывают.

Осадок растворяют в хлористом метилене и органический раствор высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси гексана и эфира. 11олученный

17-этилендиокси - 3-метокси-9а - метилэстра-1, 3,5/10/-триен плавится нри 115"С.

Д. З-Метокси-9сс-метилэстра-1,3,5/10/-триен17-он.

К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси-3-метокси-9и-метилэстра-1,3,5/10/-триена в

5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. соляной кислоты и смесь в течение 5 мин нагревают с обратным холодильником до кипения, после чего охлаждают и осажденные при этом кристаллы отфильтровывают. Кристаллический остаток промывают небольшим количеством эфира. Полученный таким образом 3-метокси9а-метилэстра - 1,3,5/10/-триен-17-он плавится при 190 — 192 С.

Е. 17-Этилиден-З-метокси-9а-метилэстра-1,3, 5/10/-тр иен.

К раствору метилсульфинилметилида натрия, полученному воздействием 2,4 г гидрида натрия на 45 мл диметилсульфоксида, быстро

448642

СН5

C=0

ii

0 С В

1 (1) 55

60 б5 прибавляют при 25 С раствор 22,4 г йодида этилтрифенилфосфония в 90 мл диметилсульфоксида. К полученной темно-красной смеси добавляют 4 г З-метокси-9а-метилэстра-1,3,5/10/триен-17-она и выдерживают смесь при 60 С

18 час. Затем выливают смесь на лед (200 г), и экстрагируют ес петролейным эфиром. Раствор петролейного эфира фильтруют через 13 г окиси алюминия степени 1, После выпаривания раствора получают 17-этилиден-3-метокси9а-мс илэстра-l,3,5/10/-триен.

)К. 3 - Метокси-17-этилиден-9а-метилэстра2,5/10/-ди ен.

К раствору 1 г 3-метокси-17-этилиден-9амстилэстра-1,3,5/10/-триена в 80 мл безводного тетрагидрофурана, содержащего 80 мл аммиака, введенного путем перегонки, прибавляют 5 — 6 частями 1,5 г лития в виде проволоки. После прибавления полученный темно-синий раствор в течение 45 мин при сильном перемешивании нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем прибавляют

20 мл абсолютного этанола и продолжают перемешивать до исчезновения синего цвета приблизительно 15 мин. Затем прибавляют воду и эфир и отделяют слои. Органический слой два раза промывают рассолом, затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Получснный остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный 3-метокси-17 - этилиден-9а — метилэстра-2,5/10/-диен плавится при 158 — 160 С.

3. 17-Этилиден-9п-метилэстра-4-ен-З-он.

К раствору 600 мг 3-метокси-17-этилиден-9асметилэстра-2,5/10/-диена в 20 мл ацетона прибавляют 8 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и полученный раствор в течение 1,5 час оставляют стоять при комнатной температуре.

Затем ацетон удаляют в вакууме и водный остаток нейтрализуют прибавлением 10О/о-ного водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17-этилиден-9п,-метилэстра-4-ен-3-он плавится при 134 — 135"С.

И. 17а-Окси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20дион.

400 мг 17-этилиден-9а-метилэстр а-4-ен-3-она растворяют в смеси 2,2 мл хлористого метилена, 18 мл трет-бутанола и 0,6 мл пиридина.

К этому раствору прибавляют 3,5 мл 0,8 М раствора окиси перекиси N-метилморфолина в водном трет-бутаноле (объемное соотношение трет-бутанола и воды — 17: 1) и 0,15 мл

3 /о-ного раствора четырехокиси осмия в третбутаноле. Полученный красно-бурый раствор

B течение 65 час перемешивают при комнатной температуре и затем прибавляют 10 мл

5 /,-ного водного раствора сульфита натрия.

Растворители упаривают в вакууме и остаток встряхивают со смесью рассола и хлористого метилена. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.

15 0

Остаток перекристаллизовывают из эфира.

Полученный таким образом 17а-окси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион плавится при

225 — 230 С (с разл.) ..

К. 17а-Лцетокси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен3,20-дион.

Раствор 200 мг 17а-окси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона в 4 мл ангидрида уксусной кислоты, содержащего еще 60 мг и-толуолсульфокислоты, перемешивают в течение

15 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают водой. Сырой остаток на фильтре растворяют в 40 мл метанола и к полученному раствору прибавляют раствор

200 мг гидроокиси калия в 1 мл воды и 3 мл метанола. После отстаивания в течение 15 мин при комнатной температуре раствор нейтрализуют уксусной кислотой, а затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси бензола и воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают

Остаток перекристаллизовывают из эфира.

При этом получают 17а-ацетокси-9а-метил-19норпрегн-4-ен-3,20-дион, т. пл. 198 — 199 С.

Пример 2. 17а-Капроилокси-9а-метил19-норпрегн-4-ен-3,20-дион.

Раствор 400 мг 17а-окси-9п-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона в 15 мл капроновой кислоты взаимодействует 17 час при комнатной температуре с 2 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь осторожно обрабатывают 100 мл 5 /,-ного раствора бикарбоната натрия. По окончании выделения

СО2 продукт реакции экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор два раза промывают холодным водным 2 /,-ным раствором гидроокиси натрия, водой и высушивают. Полученный после упаривания растворителя сырой продукт хроматографируют на 150 r силикагеля. После элюирования смесью бснзола и этилацетата (9: 1) получают 17п-капроилокси-9а-метил-19-норпрегн-4-сн-3,20-дион.

Пример 3. 17а-Стеароилокси-9а-метил19-норпрегн-4-ен-3,20-дион.

По примеру 2, но используя стеариновую кислоту, растворенную в небольшом количестВе бензола, получа,от 17п-стеароилокси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион.

Предмет изобретения

Способ получения стероидов прегнанового ряда общей формулы

Ф

0 где R> — алкильная группа с 1 — 19 атомами углерода;

R — прямолинейная алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода, 448642

1!

R,— С вЂ” У

0

Ф где R> имеет указанное значение, Составитель В. Пастухова

Техред Т. Курилко Корректор И. Познякбйскйй

Редактор К, Вейсбейн

Заказ 1872/7 Изд. Ме 1220 Тираж 505 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что соединения формулы подвергают взаимодействию с соединениями формулы где Я1 имеет указанное значение;

Y — оксигруппа, бром, хлор или ацилокси0 группа формулы К1 — С вЂ” 0 — (R(имеет указанное значение), с последующим выделением целевого продукта известными приемами.