Способ получения 18-метиленстероидов

 

О П И С А Н И -Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

4п 450407

Союз Советских

Социалистических

Республик

ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 16.12.70 (21) 1499897 1839952/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 169/34 (32) Приоритет 22.12.67 (31) 18119/67, 25.11.68 17513/68 (33) Швейцария

Опубликовано 15.11.74. Бюллетень № 42

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 54?.689.6.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 29.05.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-МЕТИЛЕНСТЕРОИДОВ сн сн

СН С=О

Изобретение относится к области получения новых соединений, относящихся к ряду ненасыщенных 18-метиленстероидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции дегидрирования с помощью двуокиси селена или производных хинона, употребляемых для этих целей.

Применив известную реакцию к 18-метилеистероидам, авторы получили новые, обладающие ценными свойствами производные этого ряда, содержащие двойные связи в положениях 6,7 и/или 1,2.

Предлагаемый способ получения 18-метиленстероидов общей формулы 1 где Х вЂ” атом водорода или метильная группа, R — атом водорода, свободная или этериф ицирова ни а я в сложный эфир оксигруппы, и в которых в 6,7 — положениях, а в соединениях, в которых Х вЂ” метильная группа, в положении 6,7 — и/или 1,2 имеются двойные

5 связи, заключается в том, что в соответствующие, насыщенные в положениях 1,2 и 6,7 соединения вводят двойную связь в положение

6,7, или в соединения, в которых Х означает метильную группу, вводят двойные связи в

1о положения 1,2 и/или 6,7 и полученное соединение или выделяют, илп этерпфируют свободную 17а-оксигруппу с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

15 Дегидрирование проводят преимущественно с помощью двуокиси селена в третичном спирте, например амиловом, или с помощью дегидрирующего производного хинона, например дициандихлорбензохинона, в органическом ра20 створителе, например диоксане.

Этерификацию 17а-оксигруппы проводят известным способом с помощью реакционноспособных производных органических карбо25 новых кислот, содержащих 1 — 18 атомов углерода, например хлорангидрида или ангидрида, в присутствии основания, например пиридина.

450407

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред О. Гуменгок

Редактор Л. Емельянова

1(орректор Л, Брахнина

Заказ 944/21 Изд. № 1116 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К.-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 1. 900 мг 18-метиленпрогестерона растворяют в 60 мл трет. бутанола и после прибавления 1,8 r х лоранила кипятят в течение 3 ч при перемешивании с обратным холодильником. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывают от нерастворимых частиц, остаток на фильтре промывают хлороформом и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный таким образом загрязненный хлоранилом сырой продукт растворяют в хлороформе. Раствор промывают три раза водой, четыре раза разбавленным раствором едкого натра и снова дважды водой, экстрагируют промывную воду хлороформом, органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получаемый продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле или нейтральной окиси алюминия(активность 11) и перекристаллизовывают из хлористого метилена (простого эфира). Чистый

6-дегидро-18-метиленпрогестерон плавится при 197 — 199 С.

Пр и м ер 2. 500 мг получаемого по примеру 1 6-дегидро-18-метиленпрогестерона растворяют в 10 мл диоксана, прибавляют 500 мг дихлордицианобензохинона и кипятят, перемешивая в течение 24 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают от нерастворимых частиц и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученную пену растворяют в смеси толуол — уксусный эфир (80:20) и фильтруют через колонку с 15 г окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Из упаренных в вакууме элюатов получают после кристаллизации из хлористого метилена, простого или петролейного эфира чистый 3,20-диоксо-Л1,4,6,18 (18а) -18-гомопрегнатетраен. Соединение показывает в ультрафиолетовом спектре максимальные полосы поглощения при 256 нм (в=10000) и 297 пм (е=

= 12400) .

Пример 3. 1,0 г 18-метиленпрогестерона растворяют в 20 мл сухого диокса Iа и после прибавления 1,0 г дихлордицианобензохинона кипятят в течение 18 ч с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают от нерастворенных частиц, сгущают в вакууме водоструйного насоса, остаток после упаривания растворяют в хлороформе и фильтруют через 30-кратное весовое количество нейтральной окиси алюминия (ак5 тивность 11) . Из объединенных упаренных элюатов получают после повторного растворения в хлористом метилене, петролейпом эфире или метаноле чистый 1-дигидро-18-метиленпрогестерон. Инфракрасный спектр содержит

10 полосы 5,85, 5,98, 6.13 и 6,24 м. Т. пл. 182—

184 С.

1. Способ получения 18-метиленстероидов

15 общей формулы

25 где Х вЂ” атом водорода или метильная группа, R — атом водорода или свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в которых в положении 6, 7, а в соедине30 ниях, в которых Х означает метильную группу, в положении 6,7 и/или 1,2 имеются двойные связи, отличающийся тем, что в соответствующие насыщенные в положениях 1,2 и 6,7 соединения вводят двойную связь в по35 ложение 6,7 или в соединения, в которых Х означает метильную группу, вводят двойные связи в положении 1,2 и/или 6,7 и полученное соединение или выделяют или этерифицируют свободную 17п.-оксигруппу с последующим вы40 делением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрирование проводят химическим путем, например обработкой двуокисью селена

45 в третичном спирте или с помощью дегидрирующего производного хинона.

Приоритет по признакам:

22.12.67 при Х вЂ” метильпая группа.

25.11.68 при Х вЂ” атом водорода.