Способ получения -арил-2аминоалкоксистиролов

 

I г.

О Л И С А Н И Е (11) 450 398

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ Щ

-,;1@1 во то (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.07.70 (21) 1466963/

/1701190 23-4 (32) Приоритет 05.08.69 (31) P 1939809.5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.11.74. Бюллетень № 42 (51) М. Кл. С 07с 93/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547,233.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 09.07.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрих Мюллер, Роланд Майер и Вилли Дидерен (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АР ИЛ-2-АМ И Н ОАЛ КО КС И СТ И РОЛ О В

1 с=с

Аг 1

1, 6

0 Сн СН 1Сн21 1Я в, 5

Изобретение относится к способу получения новых Р-арил-2-аминоалкоксистиролов, обладающих фармакологической активностью и могущих найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Получение этих соединений основано на известной реакции амина с галоидным алкилом.

Использование этой реакции в предлагаемом способе позволяет получить новые не описанные ранее соединения, обладающие фармакологической активностью.

По предлагаемому способу были получены новые Р-арил-2-аминоалкоксистиролы общей формулы 1 или их соли с неорганическими и органическими кислотами, В формуле 1 Аг означает фениловый радикал, 1-, 3-, или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой; 2-хинолиловый радикал или 2-пиразиниловый радикал, который может быть замешен низшим алкилом, пиримидиловый радикал, который может быть за5 мешен низшим алкилом, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиениловый радикал; 5-изоксазолиловый ради10 кал, который может быть замещен низшим алкильным или фенильным радикалом, 5-(1,2, 4-оксадиазолил) -радикал, замещенный при необходимости низшим алкилом, R, R, R4 и Кв, которые могут быть одина15 ковыми или различными, означают атом водорода или низшие алкильные радикалы, Кз — атом водорода, низшая алкоксигруппа, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или

20 низшие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловые или аралкиловые радикалы, причем радикалы Кв и R7 вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовать насыщенное моноциклическое гетероцикличе25 ское 5 —:7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода и/или другой атом азота, и — число 0 или 1.

450398

По предлагаемому способу новые соединения формулы 1 получают путем реакции обменного разложения соединения общей формулы II

О СН СН (СЩ „-Z, Вь в которой радикалы Ar, К1 —.- К5 и п имеют указанные значения и Z означает заменяемую основными радикалами группу, например атом галогена или тиозильную группу, с амином общей формулы II I

- б

Н вЂ” Ы

Fi;25 в которой радикалы К, и R7 имеют указанные значения.

Реакцию проводят в растворителе в присутствии связывающего кислоту агента. В качестве связывающих кислоту средств использу- 50 ют любые неорганические или органические основания или избыток амина формулы III; последний одновременно может служить в качестве растворителя. Реакция протекает при повышенных температурах, обычно при 60 — з5

120 С. Если применяют легколетучий амин формулы III, то реакцию обменного разложения целесообразно проводить в закрытом сосуде.

Соединения формулы I образуются в виде 40 смеси иис- и транс-изомеров.

Цис- и транс-соединения можно разделить путем фракционной кристаллизации.

Соединения формулы 1 обычным способом можно переводить в соли с помощью неорга- 45 нических или органических кислот. В качестве кислот используются соляная, бромистово.дородная, серная, фосфорная, винная, п-толуолсульфокислота.

Пример. 16 г 2-(2- (2-хлорэтокси) -стирол)- 50 пиридина (т. пл. 57 — 59 С) растворяют в

50 мл метанола и при — 15 С смешивают с

120 мл свежевзятого из баллона жидкого метиламина и в автоклаве в течение 4 ч нагревают до 80 С. После охлаждения и снижения 55 давления смесь в автоклаве упаривают, остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте и два раза взбалтывают с простым эфиром, чтобы удалить слабоосновные продукты, Затем при охлаждении 2н. раствором едкого 00 натра подщелачивают и реакционный продукт экстрагируют уксусным эфиром. После сушки над сульфатом натрия и дистилляции образуется маслянистый остаток, который при стоянии в течение 5 — 10 ч закристаллизовы- 65 вается (выход 13,8 r, что соответствует 88,2% от теории) .

Вещество растворяют в 200 мл ацетона, фильтруют через активированный уголь и прибавляют 20 мл этанола. 1(этому раствору осторожно добавляют 15,3 мл этанольного раствора 12,72%-ной соляной кислоты (вес/объем) в 50 мл ацетона до появления желтого окрашивания, для чего требуется 59 мл кислого осаждающего раствора. Затем до появления помутнения добавляют простой эфир и размешивают при охлаждении на ледяной бане.

В течение 1 ч выкристаллизовывается бледно-желтое вещество, которое отсасывают и сушат в эксикаторе. Получают 9,3 r (52% от теории) 2- (2- (2-метиламиноэтокси) - стирол)пиридинмоногидрохлорида с т. пл. 178 — 180 С.

По способу, описанному в примере 1 получают также следующие вещества.

Из 2-(2- (2-хлорэтокси) -стирил)-пиридина (т. пл. 57 — 59 С) и аммиака получают 2-(2-(2аминоэтокси) -стирол) - пиридиндигидрохлорид (т. пл. 269 С, выход 49% от теории).

Из 2-(2-(2-хлорэтокси)-стирил) - хинолингидрохлорида (т. пл. 214 — 220 С) и метиламина получают 2-(2- (2-метиламиноэтокси) -стирол)хинолинмоногидрохлорид (т. пл. 170 С, выход

12,0% от теории).

Из 2-(2-(2-хлорэтокси)-стирил)-пиридина (т. пл. 57 — 58 С) и этиламина получают

2-(2-(этиламиноэтокси) - стирол) - пиридиндигидрохлорид (т, пл. 211 С, выход 48,3% от теории).

Из 2-(2-(2-хлорэтокси)-стирил) - пиридина (т. пл. 57 — 58 С) и пиперидина получают

2-(2-(2-пиперидиноэтокси) — стирол) - пиридиндигидрохлорид (т. пл. 176 С, выход 31 % от теории).

Из 2-(2-(2-хлорэтокси)-стирил)-пиридина (т. пл. 57 — 59 С) и морфолина получают

2- (2- (2-морфолиноэтокси) -стирол) - пиридиндигидрохлорид. T. пл. 248 С, выход 53% от теории.

Из 2-(2- (2-хлорэтокси) -стирил)-пиридина (т, пл. 57 — 58 С) и метил-2-оксиэтиламина получают 2-(2- (2-N-метил-N-гидроксиэтиламиноэтокси)-стирол)-пиридиндигидрохлорид. Т. пл.

190 С, выход 42% от теории.

Из 2-(2- (2-хлорэтокси) -стирил)-пиридина (т. пл. 57 — 59 С) и диметиламина получают

2-(2- (2-диметиламиноэтокси) - стирол) — пиридинмоногидрохлорид. T. пл. 183 С, выход 68% от теории.

Из 2-(2- (2-хлорэтокси) -стирил)-хинолина (т. пл. 214 — 220 С) и диметиламина получают

2-(2-(2-диметиламиноэтокси) - стирол) - хинолинмоногидрохлорид. T. пл. 188 С, выход 74% от теории.

Предмет изобретения

1. Способ получения р-арил-2-аминоалкоксистиролов общей формулы (1) 450398

Составитель П. Сидякин

Техред О, Гуменюк

Редактор Л. Емельянова

Корректор Н. Стельмах

Заказ 786/8 Изд. № 1140 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам .изобретений и открытий

Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Ar — фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замешен низшим алкилом, 2-хинолиловый радикал или

2-пиразиниловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, пиримидиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, или фенилом, 5- (1,2,4-оксадиазолил) -радикал, который может быть замещен низшим алкилом, R>, Rz, R4, Кв — одинаковые или различные водород или алкил, Кз — водород или алкоксигруппа, Яа и R> — одинаковые или различные водород, низший алкил-, низший алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикал, причем радикалы Ке и R7 вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать 5 —:7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может еще содержать атом кислорода или другой атом азота, и — число 0 или 1, отличающийся тем, что соединение об5 щей формулы II

15 где Ar, R> — Кз и и имеют указанные значения, Z — группа, заменяемая основными радикалами, подвергают взаимодействию с амином общей

20 формулы Ш

25 где Ка и R7 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, З0 что процесс проводят при 60 — 120 C.

3. Способ по и. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что смесь цис- и транс-изомеров целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.