Способ получения - карбоксибензилпенициллина

 

О П И С А Н И Е (1() 452IO Î

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ фФ «ф, .т/

- у ) (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.05.72 (21) 1781077/23-4 (51) М. Кл. С 076 99/16 (32) Приоритет 05.05.71 (31) P-147958 (33) ПНР

Опубликовано 30.11.74 Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений (53) УДК 547.789.6.07 (088.8) к открытий

Дата опубликования описания 04.08.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ежи Цесьляк, Ежи Миколайчик и Мацей Домарадски (ПНР) Иностранное предприятие

Институт Прзэмыслу Фармацевтичнего (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-КАРБОКСИБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА

20 сн-соон —

С0Х (П) Изобретение касается получения производных 6-аминопенициллановой кислоты, которые находят применение в медицине.

Известен способ получения а-карбоксибензилпенициллина общей формулы,8 бСНЗ

1 3 сн- со-NH CH CH c — I I CH3

СООХ CO — 11 — CH,,„ (1) где Х вЂ” водород, щелочной или щелочноземельный металл, заключающийся в том, что

6-аминопенициллановую кислоту ацилируют активными производными монокарбонилзамещенной фенилмалоновой кислоты общей формулы где Х вЂ” галоген, оксигруппа или группа

OR (R — алкильная, арильная, бензильная или замещенная бензильная группа).

Однако в случае ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты активными производными моноэфиров фенилмалоновой кислоты после отщепления защитной группы путем гидрогенолиза или гидролиза реакционная смесь загрязняется образующимся в процессе этой реакции спиртом (бензиловым, трихлорэтилой вым, и-метоксибензиловым или фенолом), Удаление этих токсичных загрязнений вызывает трудности, а необходимость дополнительной очистки уменьшает выход конечного продукта.

10 По предлагаемому способу с целью улучшения качества целевого продукта соединения общей формулы (1) получают, конденсируя

6-аминопенициллановую кислоту со смешанным ангидридом алкилхлорформиата и N-за15 мещенного или незамещенного моноамида фенилмалоновой кислоты общей формулы

2Q где R> и R2 — одинаковые или разные и обозначают водород, прямую или разветвленную низшую алифатическую, циклоалифатическую, замещенную или незамещенную алкил30 арильную группу.

452100

Полученное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы где Х, К и R имеют указанные значения гидролизуют в щелочной среде.

Конденсацию обычно ведут в органической или водно-органической, предпочтительно в водно-ацетоновой, среде, 1Целочной гидролиз ведут в насыщенных растворах буры, бикарбонага натрия или вторичного фосфата натрия при 30 — 50"С, предпочтительно 30 — 40 С, в течение 1 — 12 час, предпочтительно 4 — 8 час.

Получаемое ацильное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы (1V) можно гидролизовать либо непосредственно в реакционнои смеси после испарения органического растворителя, либо после его выделения из реакционной массы.

llоказано, что в процессе снятия амидной защиты с производного а-карбоксибензилпенициллина общей формулы (Ъ ) не происходит одновременного разрыва Р-лактамной связи в 11-лактамном цикле молекулы пенициллина.

Конденсация б-аминопенициллановой кислоты с реакционноспособным производным

Х-замещенного или незамещенного моноамида фенилмалоновой кислоты идет с выходом

70 — 95 в пересчете на исходную 6-аминопенициллановую кислоту. Аммиак или летучие амины, выделяющиеся при снятии амиднои защиты с производного а-карбоксибензилпенициллина оощей формулы (IS ), легко выводят из реакционной среды путем испарения, так как процесс предпочтительно ведут при повышенной температуре и при значениях рН выше 7, Удаление остатков аминов не вызывает затруднений в процессе щелочной или кислой экстракции а-карбоксибензилпенициллина.

il р им ер 1. К раствору 3,5 г (0,018 моль) натриевой моносоли моноамида фенил,IQJIQHoвои кислоты в 75 мл сухого ацетона прибавляют, перемешивая, при температуре около

О"С, 1, 9 мл (0,018 моль) этилхлор<рормиата и продолжают пер емешив ание в течение

15 мин. i еакционную смесь охлаждают до — 50 С и, перемешивая, прибавляют ее к охлажденному до О С раствору 3,9 г (0,018 моль) 6-аминопенициллановои кислоты

60 мл воды, 54 мл кислого карбоната натрия и 75 мл ацетона. Охлаждающую баню отсгавляют и продолжают перемешивание в течение

90 мин. llo окончании перемешивания отгоняют ацетон при пониженном давлении и комнатной температуре, а оставшийся водный раствор ..ромывают этиловым эфиром.С 13

СН вЂ” u-ХН вЂ” СН вЂ” СН С вЂ” СН

1 i 1 1 Си — N — CH — СООХ

СО,, Rg

I3 0

4 (3)(20 мл), затем устанавливают рН охлажденного раствора 2, прибавляя b н. хлористоьодородную кислоту.

1 родукт извлекают из кислого водного раствора этиловым эфиром. Соединенные э<рирные экстракты промывают холодной водой (3)<25 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. 11осле сушки осаждают натриевую моносоль а-карбамилбензилпенициллина эфирным раствором этилкапроната натрия, получая после сушки b,o г (8b,б о) мелкокристаллического продукта чистоты !3,5 " по йодометрическому определению. 11родукт дае г максимум поглощения в инфракраснои области при длинах волн 1595, I Iu0 и 1ib0 см — .

11р и м ер 2, 3 г натриевои соли а-карбамилоснзилпенициллина, полученнои lio примеру 1, растворяют в oU мл воды, прибавляют о г буры и осгавляют, перемешивая, при температуре 35 (; íà b час. I å÷åíèå гидролиза контролируют хроматографией в тонком слое силикагеля, Используют систему бутанол — этанол — ацетон — вода (4: l: 4: 1), проявляют раствором йода и крахмала. 11осле окончания гидролиза и охлаждения смеси изолируют динатриевую соль карбоксибензилпенициллина IIo методике, описанной в примере 1, получая 2,5 г (78,1 ) мелкокрисгаллического продукта чистоты 50 . Инфракрасные спектры и величина К идентичны соответственным величинам стандартного а-карооксибензилпенициллина.

11р и м е р 3. 1 роводят процесс по примеру

2, используя вместо буры насыщенный раствор кислого карбоната на.рия. llo данным хроматографии в тонком слое после b час гидролиза отщепляется 90 " Ч1-1 — групп.

ll р и м ер 4. llроводят процесс по примеру

2, используя насыщенный раствор вторичного фосфата натрия в качестве гидролизующего

СР ЕДС i II a.

lip имер 5. Проводят процесс по примеру

1, используя 1,5 r свободного моноамида фенилмалоновой кислоты вместо натриевой соли и стехиометрическое количество триэтиламина и i,b г b-аминопенициллановой кислоты.

llолучают 0,8 г (27,7 ) натриевой моносоли а-карбоксибензилпейициллина чистоты 72,9 "/о.

li р и м е р б. K. раствору 1 r (0,004 моль) натриевой моносоли Л,IN-диэтиламида фенилмалоновой кислоты в 12 мл сухого ацетона прибавляют, перемешивая, при температуре

0 С 0,7 мл (0,004 моль) этилхлорформиата и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 15 мин. После охлаждения до — 50 С смесь прибавляют, перемешивая, к охлажденному до около О С раствору, который содержит 0,8 r (0,004 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 12 мл воды, 11,9 мл

1 и. раствора кислого карбоната натрия и

i5 мл ацетона. Охлаждающую баню отставля|от и продолжают перемешивание в течение

1,5 час, Лцетон отгоняют в роторном испарителе, а оставшийся водный раствор промывают этиловым эфиром (3)(10 мл), устанавли452100

/ 1 Г

СН,,,„B L

cow+

4 о / ..- б

СН вЂ” СΠ— NH — СН вЂ” СН С вЂ” СН-, 1

I 1 1 С О вЂ” N — CH — СООХ

ЕО1

Б.2

25 где Х, К1 и R имеют указанные значения, гидролизуют в щелочной среде.

30 2. Способ по и. 1, отлич ающийся тем, что конденсацию ведут в органической или водно-органической, предпочтительно в водноацетоновой, среде.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 35 что щелочной гидролиз ведут в насыщенных растворах буры, бикарбоната натрия или вторичного фосфата натрия.

4. Способ по п. 1, отл и ч а ющи йся тем, что щелочной гидролиз ведут при 30 — 50 С в

40 течение 1 — 12 час. где X — водород, щелочной или щелочноземельный металл, путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты производными фенилмалоновой кислоты и последующего гидролиза полученного продукта, отлич ающи йся тем, что, с целью улучшения качества цеСоставитель Л. Серова

Техред Н. Куклина

Редактор К. Вейсбейн

Корректор Л. Котова

Заказ 2273!6 Изд. № 1140 Тираж 565 Полни""íîå

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 вают рН охлажденного раствора 2 и экстрагируют метилизобутиловым кетоном. Соединенные экстракты промывают водой (2)(10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия.

Натриевую моносоль а-N,N-диэтилкарбамилпенициллина осаждают эфирным раствором этилкапроната натрия, получая 1,2 г (74,1%) мелкокристаллического продукта, чистота

93,4%. Продукт дает максимум поглощения в инфракрасной области при длинах волн 1595, 1700 и 1760 см — .

П р и мер 7. Повторяют процесс по примеру 2, подвергая гидролизу N,N äèýòèëêàðáoíамид натриевой соли а-карбоксибензилпенициллина. Методом хроматографии в тонком слое определяют, что после 6 час гидролиза все N N-диэтиламиновые группы отщепляются.

Свободный а-карбоксибензилпенициллин изолируют по примеру 1. На хроматограмме полученный продукт имеет такую же величину Ry, как и стандартный а-карбоксибензилпенициллин. Инфракрасные спектры идентичны спектрам стандартного вещества.

Предмет изобретения

Способ получения а-карбоксибензилпенициллина общей формулы.- . СН, 3 СН-СО-NH CH ÑÍ С вЂ” ! (сн

COOX CO — N — CH 1I)

СООХ левого продукта, в качестве ацилирующего агента используют смешанный ангидрид алкилхлорформиата и N-замешенного нли незамещенного моноамида фенилмалоновой кисло5 ты общей формулы где R> и R> — одинаковые или разные и обозначают водород, прямую или разветвленную низшую алифатическую, циклоалифатическую, замещенную или незамещенную арильную или алкиларильную группу, и полученное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы