Способ получения производных бутирофенона
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
<1п 459888
CI Советских
Социалистических
Рееиублик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от аатента (51) М, Кл, С 07d 29/12 (22) Заявлено 15.07.70 (21) 1458005/23-4 (32) Приоритет 06.08.69 (31) 62479/69 (33) Япония
Опубликовано 05.02.75. Бюллетень № 5
Государстсеиицй кем;,;т;,;
Совета Ыииистров СССР (53) УДК 547.822,3.07 (088.,8) ав аемм изсбретеиий и открытий
Дата опубликования описания 28.11.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Хисао Ямамото, Тадаси Окамото, Кикуо Сасадзима, Масару Накао, Исаму Маруяма и Сигенари Катаяма (Япония) Иностранная фирма
«Сумитомо Кемикал Компани Лтд.» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БУТИРОФЕНОНА — В
2 2 2
Rg
1ч Б
Кв — водород или галоид;
Изобретение относится к способу получения производных бутирофенона, обладающих физиологической активностью.
Основанный на известной реакции окисле- 5 пия индольных соединений предлагаемый способ получения производных бутирофенона общей формулы
R3 10
В2 - СОСНгсН2СН вЂ” М
В
5, где К вЂ” амино-, ациламино-, алкиламино- 15 или N-ацилалкиламиногруппа, в которых алкил содержит до четырех атомов углерода;
Ке — водород, фенил, незамещенный или замещенный на алкил, алкоксигруппу, галоид или трифторметил, причем алкил и алкоксигруппа содержат до четырех атомов углерода;
R4 — водород или гидроксил, или их солей заключается в том, что индольное соединение общей формулы где К5 и Rs — водород или низший алкил; Rs, R3 и R4 имеют указанные выше значения, обрабатывают окислителем, например озоном, перекисью водорода или надкислотой, такой, как надмуравьиная, хромовой кислотой или перманганатом калия, и целевой продукт или выделяют в виде основания, или переводят в соль известными приемами, или гидролизуют.
Пример 1. 14,5 г хлоргидрата фенилгидразина, 19,2 r (у-ацетилбутирил) -пиперидина и
100 мл уксусной кислоты нагревают 4 час при
75 — 80 С и перемешивании, охлаждают, выливают в 70 мл холодной воды, отделяют осадок, промывают его водой и перекристаллизовывают из этанола, получая 1-(у-(2-метил-3-индолил) -пропионил1-пиперидин, т. пл. 141 — 143 С.
К 2,0 г литийалюминийгидрида в 50 мл простого эфира, нагреваемым с обратным холодильником, при перемешивании добавляют
459888
Т. пл., С хлоргидрата ацетаминобутирофенона
Ra индольного соединения
Табл ица 2
119,5 †1,0
153 †1 !
61 †1
Н
Р
240 (разл.)
248 (разл.)
120 †1"
Н
Н
ОН
Т. пл., С
С,Н, СвНг, и-С1СВН4 и-СНзСвН4 м СРзС,Н4
156,5 †1,0
157 †1
Н
ОН
ОН
ОН
ОН
Дана т. пл. основания.
177 †1
65 по каплям в течение 30 мин раствор 4,9 г 1(у-(2-метил-3-ипдолил)- пропионил) - пиперидина в 130 мл тетрагидрофурана (ТГФ), нагревают 3 час при охлаждении льдом, добавляют по каплям смесь 10 мл воды и 40 мл
ТГФ, полученный осадок отфильтровывают, упаривают фильтрат досуха, перекристаллизовывают остаток из бензола и получают 2-метил-3 -(у-пиперидинопропил)-индол, т. пл.
140,5 — 141 С.
Аналогично получают 2-метил-3- (у- (4-R -4фенилпиперидино) -пропил) -5-Rq-индолы, перечисленные в табл. 1.
В раствор 2,0 г 2-метил-3- (у-пиперидинопропил) -индола в 40 мл уксусной кислоты при
16 — 20 С в течение 35 мин пропускают кислород, содержащий 3 — 4% озона. Образовавшийся бледно-желтый раствор подщелачивают
10% -ным едким натром, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, кристаллизуют маслянистый остаток из смеси эфир — петролейный эфир и выделяют у-(4-пиперидино)- 2 - ацетаминобутирофенон, т. пл. 45 — 48 С.
Подобным образом получают у- (4-Ка-4-фенилпиперидино)-2-ацетамино - 5-К -бутирофеноны, свойства которых тоже приведены в табл. 1.
Таблица I
3,5 г хлоргидрата у- (4-пиперидино) -2-ацетаминобутирофенона и 6 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют
100 мл воды, подщелачивают 50%-ным едким натром, выделяющееся маслянистое вещество экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают у- (4-пиперидино) -о-аминобутирофенон, т. пл, 92 — 93 С.
Пример 2. К раствору 15,0 r 1З- (2-метил3-индолил)-пропионовой кислоты и 7,5 r триметиламина в 100 мл ТГФ при температуре ниже — 5 С добавляют по каплям 8,0 r этилхлорформиата, перемешивают 15 мин при — 5 С, прикапывают раствор 6,3 г пиперидина в 10 мл ТГФ, перемешивают 4 час при комнатной температуре, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, добавляют к остатку эфир и перекристаллизовывают из этанола, выделяя (р- (2-метил-3-индолил) -пропионил)пиперидин, т. пл. 142 — 142,5 С, из которого
35 аналогично примеру 1 получают 2-метил-3- (упкперидинопропил)-индол, т. пл. 140,5 †1 С.
К раствору 1,1 r 2-метил-3-(у-пиперидинопропил)-индола в 10 мл уксусной кислоты при температуре ниже 15 С добавляют раствор
1,0 r хромового ангидрида в 1 мл воды, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 80 мл воды, подщелачиваюг 10% -ным едким натром, добавляют
50 мл хлороформа и фильтруют. Фильтрат экстрагируют хлороформом, промывают экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая у-(4-пиперидино)-2-ацетаминобутирофенон, который по данным ИК-спектроскопии идентичен продукту, полученному в примере 1. При обработке продукта эфирным раствором хлористого водорода получают хлоргидрат, т. пл. 147 †1 С.
Пример 3. К раствору 10,8 r фенилгидразина в 100 мл 30%-ной уксусной кислоты добавляют 27,3 г 1- (у-ацетилбутирил) -4-фенилпиперидина, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отделяют осадок, промывают его водой, добавляют к 180 мл
5%-ного этанольного раствора хлористого водорода и нагревают 4 час с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме добавляют к остатку 100 мл воды, перекристаллизовывают из этанола и выделяют 1(р-(2-метил-2-индолил) - пропионил) -4-фенилпиперидин, т. пл. 121 — 122 С.
Аналогично получают 1- (р- (2-метил-5-фтор3-индолил)-пропионил) - 4-R3 - 4-R4-пиперидины, перечисленные в табл. 2.
Из синтезированных производных пиперидина, как в примере 1, получают индольные соединения, свойства которых приведены в табл. 1, а также 2-метил-3- (у- (4-окси-4-п-хлорфенилпиперидино) -пропил) - 5 - фториндол-2метил-3- (у- (4-окси - 4-n - толилпиперидино)пропил)-5-фториндол, т. пл. 183 — 184 С, 2-метил-3- (у - (4-окси-4-м — трифторметилфенилпиперидино) -пропил) - 5-фториндол и 2-метил-3(у- (4-окси-4-м - трифторметилфенилпиперидино)-пропил) - 6-фториндол.
Б раствор 7,6 r 2-метил-3-(у-(4-фенилпиперидино)-пропил)-индола в 100 мл уксусной кислоты в течение 2 час при 15 — 20 С вводят кислород, содержащий 3% озона, наблюдая переход цвета раствора от желтого к красно му и снова к желтому. Полученный желтый раствор подщелачивают 50%-ным едким нат459888
Т. пл., С
R4
2-амииэироизводиого
2-ацетаминопроизводного
Н
ОН
ОН
ОН
ОН
С,Н,.
СН п С1СФ4 п-СН,С,Н, м-СРзС6Н4
89 — 90
102.— 103 **
) >0 — 131*
120 †1
50
65 ром, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над карбонатом калия, упаривают, отделяют маслянистый у- (4-фенилпиперидино)-2-ацетаминобутирофенон, при обработке которого спиртовым раствором хлористого водорода получают его хлоргидрат, т. пл. 237 — 239 С.
Аналогичным способом получают у-(4-Ra-4R4-пиперидино) - 2-ацетамино - 5-фторбутирофеноны, указанные в табл. 3.
Раствор 3,5 r хлоргидрата у-(4-фенилпиперидино)-2-ацетаминобутирофенона и 6 мл концентрированной соляной кислоты в 70 мл этанола нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 100 мл воды и подщелачивают 50% -ным едким натром. Выделяющееся маслянистое вещество экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают у- (4-фенилпиперидино) - о-аминобутирофенон, т. пл. 61 — 61,5 С.
Подобным образом получают у- (4-Кз4-R4пиперидино) - 2-амино-5 - фторбутирофеноны, свойства которых приведены в табл. 3.
Таблица 3
* Т. пл, хлоргидрата 248 С (разл.). " Получены производные, в которых фтор находится в положении 4 и 5, * ": Т. пл. дихлоргидрата 142 C (разл.).
Пример 4. К перемешиваемому раствору
12,75 r P- (6-фтор-2-метил-3-индолил) -пропионовой кислоты и 5,83 r триэтиламина в 70 мл
ТГФ при температуре ниже 2 С по каплям добавляют раствор 6,25 г этилхлорформиата в
20 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при этой же температуре, прикапывают раствор 12,2 r 4и-хлорфенил-2-оксипиперидина в 50 мл ТГФ и
150 мл хлороформа, перемешивают 5 час при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме. Остаток разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт последовательно 10 -ной соляной кислотой, 10%-ным едким натром и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 1-(P-(6-фтор-2-метил-3-индолил) -пропионил-4-п-хлорфенил) - 4-оксипиперидин в виде красноватого маслянистого продукта.
6
К 6,6 r литийалюминийгидрида в 50 мл эфира при перемешивании и осторожном кипячении с обратным холодильником добавляют по каплям раствор 26,9 г 1-(р-(6-фтор-2-метил3-индолил) - пропионил-4-и-хлорфенил) -4-оксипиперидина в 250 мл ТГФ, кипятят 3,5 час, при охлаждении льдом выливают по каплям в смесь воды и ТГФ, отделяют осадок, упаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток из толуола и получают 2-метил-3- (у- (4-и-хлорфенил-4 - оксипиперидино) -пропил) -6-фториндол, т. пл. 167 — 169 С.
В раствор 14,9 r 2-метил-3- (у- (4-п-хлорфенил-4-оксипиперидино) -пропил) - 6-фториндола в 150 мл уксусной кислоты при 15 — 20 С пропускают кислород, содержащий 3 — 4% озона, v, течение 1 час реакционная смесь становится темно-красной, а затем постепенно обесцвечивается. Эту смесь разбавляют водой, подщелачивают 20%-ным едким натром и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над безводным карбонатом калия, выпаривают досуха, остающееся масло кристаллизуют из водного этанола и получают у- (4-п-хлорфенил-4-оксипиперидино) - 2-ацетамино-4-фторбутирофенон, т. пл. 119,5—
121,0 С.
Раствор 7,3 г у- (4-и-хлорфенил-4-оксипиперидино) -2-ацетамино-4-фторбутирофенона и
8 мл концентрированной соляной кислоты в
80 мл этанола кипятят 3 час с обратным холодильником, отгоняют этанол досуха, остающееся твердое вещество перекристаллизовывают из метанола и получают монохлоргидрат у- (4-п-хлорфенил-4 - оксипиперидино) - 2-амино - 4-фторбутирофенона, т. пл. 236 С (разл.), при обработке которого водным раствором карбоната калия выделяют свободное основание. После перекристаллизации из водного этанола получают у- (4-п-хлорфенил-4-оксипиперидино) - 2-амино - 4-фторбутирофенон, т. пл. 144,5 — 146,5 С.
Предмет изобретения
Способ получения производных бутирофенона общей формулы
И
В2 СОСНгСНгСНг N 4
5 J где R — амино-, ациламино-, алкиламино- или
N-ацилалкиламиногруппа, в которых алкил содержит до четырех атомов углерода;
R — водород или галоид;
R — водород, фенил, незамещенный или замещенный на алкил, алкоксигруппу, галоид или трифторметил, причем алкил и алкоксигруппа содержат до четырех атомов углерода;
Составитель В. Будылин
Техред Т. Миронова
Корректор А. Галахова
Редактор Т. Шаргапова
Заказ 2682/8 Изд. № 624 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35. Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
R< — водоро,. или гидроксил, или их солей, отличающийся тем, что индольное соединение общей формулы где Яз и Ка — водород или низший алкил; йз, Яз и R4 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают окислителем, например озоном, перекисью водорода, надкислотой, такой, как
5 надмуравьиная, хромовой кислотой или перманганатом калия, и целевой продукт или выделяют в виде основания, или переводят в соль известными приемами, или подвергают гидролизу.
