Способ получения замещенных бигуанида

 

и» 465784

Союз Советских

Социалистических

Республин

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (б1) Зависимый от патспта— (51) М. Кл. С 07с 129/16 (22) 3 а явлено 31.03,72 (21) 1767915/1907665/

/23-4 (32) Приоритет 02,04.71 (31) Р 2117015.0

Государственный комитет

Совета Министров СССР

По делам изобретений и отиоытий (33) ФРГ

Опубликовано 30.03.75. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 12.Х1,75 (53) УДК 547.495.9.07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клеменс Руфер (Австрия), Ханнс Аренс, Хельмут Бирс, - -эберхард Шредер Вольфганг Лозерт, Олаф Логе и Эккерхард

Шиллиигер (ФРГ)

Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель

ЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ БИГУАНИДА

3 — N — C ХН-С вЂ” NH 1

NRе NB

Х вЂ” (сн,) „— /

R,— — H — R

1

Изобретение относится к способу получения новых замешен Il>IY бигуапида общей формулы 1 нли их солей. где R> — насыщенная или непасьпценная углеводородная группа нормального или изостроения с С вЂ” Сд, незамещенная или замещенная одним или несколькими атомами фтора, ци|тлоалкил с C3 — Сб или остаток причем п=0,1 или 2;

Х вЂ”,водород или галоген;

R i — водород, или насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального H;IH изострое ния с С вЂ” С, илй R и

R совместно с атомом азота образуют гетероцикл, который может содержать другие гетер оатомы;

К, — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изо2 строения с C> — C 2, незамещенная или.замешенная одним или несколькими атомами фтора, цнклоалки с С вЂ” Сб, алкокспалкпл, HIIeющий в сумме 2 — 12 углеродных атома, илп

5 алкокоил с C> — Со.

Получение соединений общей формулы 1 основано на известном способе, однако использование в процессе соответствующих пс кодных соединений позволяет получить новыс

1р соединения, обладающие ценными биологически активными свойствами.

Способ получения замешенных бпгуанида общей формулы 1 или ик солей заключается в том, что гуанилизотиомочевину общей фор15 мулы 11

Rz — NH — С = N — С вЂ” МН, II

S — СН, NH

20 п,чи В присутствии соли тяжелого металла гуанилтиомочевину общей формулы II I

R NH — С вЂ” NH — С вЂ” N III

И |!

S NH

25 в которых Rq имеет вышеуказанные значения, или их соли, подвергают взаимодействию с амином обшей формулы 1Ъ

465784

3 где Ri u R i имеют вышеуказанные значения, и целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

Соединения выделяют в виде моно- или дисоли.

Свободные осно вания могут быть выделены взаимодействием солей соединений общей формулы 1 с сильными основаниями, В свою очередь свободные основания могут быть переведены в соответствующие соли с кислотами, например такими, как соляная, бромистоводородпая, азотная, серная, фосфорная кислоты, метансульфокис IQTa, п-толуолсульфокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, уксусная, молочная, янтарная, винная, малеиновая и никотиновая кислоты.

Предлагаемый способ осуществляют в среде растворителя. В качестве растворителя применяют воду или органический растворитель, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, этиленгликоль, тетрагидрофуран, диоксан, нитробензол, анизол, диметилформамид, диметилсульфоксид, а также смесь растворителей.

Взаимодействие гуапилизотиомочевины формулы II с амином формулы IV осуществляют предпочтительно при повышенной температуре, например кипения используемого процесса растворителя.

Процесс взаимодействия гуанилтиомочевины формулы Ш с амином формулы IV осуществляют в присутствии соли тяжелого металла, например такого как, нитрат серебра, хлорид ртути при температуре от — 50 до

+100, лучше от — 20 до +50 С, а также предпочтительно в присутствии третичного амина.

В качестве последнего могут быть использованы все известные третичные амины, например, триэтиламин, триметиламип, этилдиизопропиламп, азабицпклонопан, пиридин, хинолин и другие.

П р и м ер 1, 1-этил-2-(2-метилбутил) -бигуаниднитрат, 17,7 г (100 ммоль) карбоната 1-этил-3-гуанилтиомочевины в горячем состоянии растворяют в 400 мл этанола, при 10 С смешивают с 19,2 г (220 ммоль) 2-метилбутиламина и охлаждают до Π— 5 С. Добавляют при

15 C в течение 1 час 38 г (220 ммоль) нитрата серебра в 1400 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Избыточные ионы серебра удаляют с сероводородом в виде сульфида и фильтрат упаривают до сухого остатка. Сырой продукт кристаллизуют из небольшого количества воды и затем из ацетонитрила. Выход 8,7 г (33 /„от теоретического); т. пл. 133.6—

134,5 С.

Пример 2. 1,1-Диметил-2-этилбигуа|ниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя диметиламин. Выход 36 /о от

4 теоретического; т. пл. 159 — 160 С (из этанола), Пример 3. 2-Метил-1,1-диэтилбигуаниднитрат.

6 Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-метил-3-гуанилтиомочевины и диэтиламина, Выход б /„от теоретического, т. пл. 133 С (из ацетонитрилаэфира) .

10 Пример 4. 2-этил-1-метил-1-изопропилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя метилизопропиламин, Выход 27 /о от теоретического; т. пл.

15 161 — 162 С (из ацетонитрила).

Пример 5. 2-Метил-1-метил-1-фенилбигуаниднитрат.

16,3 г (100 ммоль) карбоната 1-метил-3гуанилтиомочевины в горячем состоянии растm воряют в 400 мл этанола, при 10 С смешивают со смесью 10,7 r (100 ммоль) N-метилани лина и 12,1 г (120 ммоль) триэтиламина и охлаждают до Π— 5 С. Добавляют 220 ммоль нитрата серебра и далее перерабатывают, 2> как описано в примере 3. Выпадающий в качестве побочного, продукта триэтиламмонийнитрат при кристаллизации остается в растворе и легко удаляется из реакционной смеси.

gp Выход 32 /о от теоретического; т. пл.

188 С (из этапола).

Пример 6. 1-Метил-2-(2-метилбутил) -бигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-метил-3-гуанилтиомочевины и 2-метилбутиламина.

Выход 51 /о от теоретического; т. пл. 88 — 90 С (из ацетонитрила).

Пример 7. 2-метил-1-п-хлорфенилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру

1 нз 1-мстил-3-гуанилтиомочевины и п-хлорфенпланилина. Выход 24О/О от теоретического; т. пл, 135 — 137 С (из воды).

4> П р и и е р 8, 2-Метил-1-и-хлорбензилбигуаниднитрат, Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-метил-3-гуанилтиомочевины и и-хлорбензиламина. Выход 8 /о от теоретического; т. пл. 154 С (из этанола-бензина).

П р и м ер 9. 2-Метил-1 Р-фенэтилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-метил-3-гуанилтиомочевины и Р-фенэтиламина. Выход 270 от теоретического;

5 т. пл. 117 — 118 С (из этанола).

Пр и м ер 10. 1, 1,2-Триэтилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 с диэтиламином. Выход 22 /, от теоретического; т. пл. 183 — 184 С (из этанола).

Пример 11. 2-Этил-1,1-ди-н-.пропилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично приме65 ру 1, применяя ди-и-пропиламии. Выход 38 /О

465784

5 от теоретического; т. пл. 166 †1 С (из этанола).

Пример 12. 2-Этил-1,1-ди-н-бутилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, приме яя ди-н-бутиламип. Выход 50/о от теоретического; т. пл, 140 С (из ацетонитрила).

Пример 13. 1,1-Диэтил-2-аллилбигуаниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-аллил-3-гуанилтиомочевины и диэтиламина. Выход 8О/о от теоретического; т. пл.

152 С (из ацетон итр ил а) .

Пример 14. 1-Этил-2-н-пропил бигуаниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя п-пропиламин. Выход 11 /о от теоретического; т. пл. 134 С (из ацетонитрила).

Пример 15, 1-Этил-2-циклопропилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя циклопропиламин. Выход 29 /о от теоретического; т. пл. 118 — 119 С (из ацетон итрил а) .

Пример 16. 1-Этил-2-и-бутилбигуаниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя н-бутиламин. Выход 23% от теоретического; т. пл. 99 С (из уксусной кислоты — этанола) .

11ерекристаллизация из этанола в присутствии небольшого количества концентрированной азотной кислоты дает динитрат, т. пл, 164 — 165 С.

Пр и м ер 17. 1-Этил-2-втор-бутилбигуапиднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя втор-бутиламин. Выход 20О/о от теоретического; т, пл. 183 С (из ацетонитрила) .

Пример 18. 1-Этил-2-изобутилбигуаниднит,р ат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя изобутиламин. Выход 18О/о от теоретического; т. пл. 138 — 139 С (из ацетонитрила) .

Пример 19. 1-Этил-2-трет-бутилбигуаниднитрат. :I

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя трет-бутиламин. Выход 35О/о от теоретического; т. пл. 186 С (из этанола).

Пример 20. 2-Этил-2-изопентилбигуаниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя изопентиламин. Выход 13 /о от теоретического; т.,пл. 120 †1 С (из ацетонитрил а) .

Пример 21, 1-Этил-2-циклопентилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя циклопвнтиламин. Выход 13 /О от теоретического; т. пл. 157 †1 С (из воды).

22. 1,2-ди-н-пропилбигуанидПример нитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-н-пропил-3-гуанилтиомочевины и н-пропиламина. Выход 52 /, от теоретического; т. пл. 137 С (из ацетонитрила).

Пример 23. 1-н-пропил-2-изопропилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично приме10 ру 1 из 1-н-,пропил-З-гуанилтиомочевины и изопропиламина. Выход 26 /, от теоретического; т. пл. 178 С (нз этанола).

Пример 24. 2-Этил-1-и-хлорфенилбигуан иди и тр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя п-хлоранилин. Выход 18% от теоретического; т. пл. 148 — 149 С (из ацетонитрила) .

Пример 25. 2-Этил-1-п-хлорбензилбигуа20 ниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя и-хлорбепзиламин. Выход 25 /о от теоретического; т. пл. 157 — 158 С из этанола.

25 Пример 26. 2-Этил-1 Р-фенэтилбигуаниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 5, применяя р-фенэтиламин. Выход 14 /о от теоретического; т. пл. 118 †1 С (из этаЗ0 иола) .

Пр и мер 27. 1-Этил-2-и-бутилбигуанидгидрохлорид.

29,3 г (165 ммоль) карбоната 1-этил-3-гуанилтиомочевины растворяют при нагревании

65 в 300 мл этанола и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 33 мл (330 ммоль) н-бутиламина и затем прикапывают в течение получаса при максимум 30 С раствор 45 г (165 ммоль) хлорида ртути в 150 мл этанола.

40 Затем перемешивают 30 мин при комнатной температуре отделяют центрифугированием сульфид ртути и концентрируют спиртовый раство|р до сиропной консистенции.

При добавлении угля продукт выкристал45 лизовывается из 100 мл кипящего ацетонитрила.

Выход 37 /о от теоретического, т. пл.

132 †1 С (из ацетонитрила).

Пример 28. 2-н-Бутил-1-п-хлорфенилби50 гуаниднитр ат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-н-бутил-3-гуапилтиомочевины карболата и п-хлорфениланилина.

Выход 30 /о от теоретического; т. пл. 156—

55 — 157 С (из ацетонитрила).

Пример 29. 1-Этил-2-н-гексилбигуанидгидрохлорид.

17,7 г (100 ммоль) карбоната 1-этил-3-гуанилтиомочевины при нагревании растворяют

60 в 400 мл этанола, при 10 С смешивают с

22,2 г (220 ммоль) н-гексиламина и охлаждают до 0 — 5 С. При максимум 15 С в течение 1 час прибавляют 38 г (220 ммоль) нитрата серебра в 1400 мл этанола и затем пе65 ремешивают 30 мин при комнатной темпера465784

7 туре. Избыточные попы серебра удаляются с помощью сероводорода в виде сульфида серебра, фильтрат концентрируют до масляной консистенции, растворяют в небольшом количестве воды и на колонне с 220 г сильноосновного анионита (ионит lll, Met ck AG) переводят в ОН -форму.

Элюируют с 500 мл воды, концентрируют до сухого остатка и еще раз растворяют в

100 мл циклогексапа, чтобы удалить избыточный н-гексиламин. Получаемое в результате чистое, свободное основание 1-этил-2-к-.гексилбигуанид переводят расчитанным количеством 1н, соляной кислоты в гидрохлорид, который кристаллизуют при упаривании водного раствора. Выход 23О/о от теоретического, т. пл. 124 — 125=С (из ацетонитрила).

Пример 30. 1-Метил-2-к-пропилбигуанид гидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и к-пропиламина. Выход 29О/, от теоретического: т. пл. 178 — 179 С (из этанола).

Пример 31. 1-Метил-2-к-бутилбигуапидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и к-бутиламина. Выход 70 /о от теоретического; т. пл. 134 С (из изопропанола).

Пример 32. 1-Метил-2-к-гексилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и к-гексиламина. Выход 13/p от теоретического; т. пл. 112 — 113 С (из ацетопитри ла).

Пример 33. 1-Этил-2-аллилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя аллиламин. Выход 34 /о от теоретического; т. пл. 155 — 156 С (из изопропанола).

Пример 34. 1-Аллил-2-циклопропилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-аллил-3-гуанилтиомочевины и циклопропиламина. Выход 28О/, от теоретического; т. пл. 164 — 165 С (из ацетонитрила) .

Пример 35. 1-Этил-2-изопропилбигуанидгидроиодид.

9,2 г (30 ммоль) гидроиодида 2-метил-1-этил-3-гуанилизотиомочевины смешивают с

30 мл воды и 11,8 г (200 ммоль) изопропиламина в течение 48 час при 30 С и затем еще перемешивают 2 час при температуре кипения. Избыточные изопропиламин, метилмеркаптан и воду отделяют. К маслянистому остатку добавляют 2 мл концентрированного, водного раствора иодида натрия и затем воду так долго, пока не получится прозрачный раствор. Продукт кристаллизуют при стоянии в холодильнике и перекристаллизовывают из ацетон — бензина. Выход 3,05 г (32О/о от теоретического); т. пл. 167 †1 С.

Пример 37. 1,2-Диалилбигуанидгидрохл ор ид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбопата 1-аллил-3-гуанилтиомочевины и аллиламина. Выход 37 /о от теоретического; т. пл. 147 — 148 С (из изопропано ла).

П р и it е р 37. 2-Метил-!, l-ди-к-пропплбигуапиднит.р ат.

1О Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и ди-к-пропиламина. Выход 40 /о оттеоретического; т. пл. 161 — 162 С (из ацетонитрила) .

15 П р и it е р 38. 1,1-диэтил-2-к-пропплбигуаи иди игр а т.

Соединение получают аналогичпо пример) 1 из карбоната 1-к-пропил-3-гуапилтиомочевины и диэтиламина. Выход 17О/о от теоретического; т. пл. 178 — 179 С (из этанола).

П р и it е р 39. 1-Этил-2-к-гсптилбигуапидгидрохлорид.

Соединение нолучают аналогично примеру 29, применяя к-гептиламин. Выход 57 /о от теоретического; т. пл. 122 — 123 С (пз ацетонитрил а) .

П р имер 40. 1-Метил-2-я-гептилбигуанидгидр охлор ид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбопата 1-метил-3-гуанилтиомочевины и к-гептиламина. Выход 65 /, от теоретического; т. пл. 111 — 112 С (из ацетонитрила).

Пример 41. 1-Этил-2-к-пептилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получаются аналогично примеpv 29, применяя к-пептиламин. Выход 15 /о от теоретического; т. пл. 120 †1 С (из ацетонитрила).

Пример 42. 1-Метил-2-к-пентилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и н-пентиламина. Выход ЗОО/, от теоретического; т. пл. 117 †1 С (из ацетонитрила — этанола 5:1).

П р и it е р 43. 2-Этил-1,1-пентаметиленбигуапиднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, примепяя пиперидин. Выход 33 /о от теоретического; т, пл. 172 С (из ацетонитрила).

Пример 44. 1-Метил-2-циклопропилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично приме55 ру 29 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и циклопропиламина. Выход 52 /о от теоретического; т. пл. 183 — 184 С (из ацетопитрила).

Пример 45. 1-Метил-2-аллилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомоче55 вины и аллиламина. Выход 61 /о от теорети465784

9 ческого; т. пл. 172 — 173 С (из изопропанола).

П р и it е р 46. 1-Пропил-2-аллилбигуанидгидрохлорид.

Сединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-к-пропил-3-гуанилтиомочевины и аллиламина. Выход 31 1, от теоретического; т. пл, 164 — 166 С (из ацетонитрила).

Пример 47. 2-Этил-I, I-ди-к-пентилбигу аниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя ди-к-пентиламин. Выход 58 /о от теоретического; т. пл. 122 †1 С (из,воды и изопропанола 95:5).

Пример 48, 1-Этил-2-и-октилбигуанидгидрохлор ид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя к-октиламин, Выход 35 /о от теоретического; т. пл. 115 — 116 С (из ацетон итрила) .

Пример 49. 2-Метил-1,! -ди-к-бутилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру I, применяя Itt-к-бутиламин. Выход 41 "/о от теоретического; т. пл. 122 С (из ацетонитрила).

Пример 50, I-к-Пропил-2-и-бутилбигуаи иди нтр а т.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочеви ны и к-бутиламина. Выход 21 /о от теоретического; т. пл. 122 — 123 С (из ацетонитрила).

Пример 51. 2-Метил-1,1-ди-к-пентилбигуапиднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и ди-к-пентиламина, Выход 39 от теоретического; т. пл. 137 †1 С (из воды).

П р и м ер 52. 1-Метил-2-изопропилбигуапиднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и изопропиламина. Выход 48О/, от теоретического; т. пл. 137 — 138 С (из ацетонитрила и изопропанола 70: 30).

Пример 53. 2-Этил-1,1-тетраметиленбигуанидпитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя пирролидин. Выход 28О/о от теоретического; т. пл. 146 — 147 С (из этанола).

Пример 54. 2-Зтил-1,1-диметиленбигуанидниврат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя азиридин. Выход 18 /о от теоретического; т. пл. 161 — 162 C (из этанола).

П р и м ер 55. 1-Этил-2-(2-метоксиэтил)б игу а и ид гидр о хл о р ид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя 2-метоксиэтиламин. Выход

38О/о от теоретического, т. пл, 124 — 125 С (из ацетон итр ил а) .

l5

ГI р и м е р 56. 1-Зтил-2-(3-метоксппропил)бигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя 3-метоксипропиламин. Выход

52О/, от теоретического; т. пл. 199 — 120 C (из ацетон и рил а) .

Г! р и м ер 57. 1-Метил-2-(3-бутоксипропил)-бигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и 3-к-бутокси-к-пропиламина. Выход

65 /, от теоретического; т. пл. 116 — 117 С (из ацетопитрила).

Пример 58. 1-Зтил-2-(2-этоксиэтил) -бигуанидгндрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя 2-этоксиэтилам1ш. Выход

7370 от теоретического; т, пл. 84=C (из ацетонитрилаэфира) .

Пример 59. 1-Зтил-2- (6-метоксигексил)бигуапидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя 6-метоксигексиламин. Выход

60% от теоретического.

Пример 60, 2-Этил-1,1-диэтоксиэтилбигуанид, свободное основание.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя диэтоксиэтилам1ш. Злюированный ионитом водный раствор свободного основания кристаллизуют при концентрировании, Выход 37ф, от теоретического; т. пл.

64 †68 (из ацетонитрила).

Пример 61. 1-Зтил-2-к-бутоксибигуаниди итрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя о-бутилгидроксиламин. Выход

9 /о от теоретического; т. пл. 174 †1 С (из водного раствора нитрата натрия).

Пример 62. 1-Зтил-2-трифторэтилбигуан ид- гидр о хл о р ид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя трифторэтиламингидрохлорид. Выход 29% от теоретического; т. пл.

184 — 185 C (из ацетонитрила) .

П р м е р 63. 1-Этил-2-гептафторбутилбигуапиднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя гептафторбутиламин. Выход

45 /о от теоретического; т. пл. 136 †139 (из ацетонитрила).

Пример 64. 2-Этил-1-метил-1-трифторэтилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя метилтрифторэтиламин. Выход 17О/о от теоретического.

Пример 65. 1-Бутил-2-трифторэтилбигуан идгидр охл ор ид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-бутил-3-гуанилтиомочевины и трифторэтиламина. Выход 37 /о от теоретического; т. пл. 144 †1 С, из ацетонитрила) .

Пример 66. 1-Метил-2-гептафторбутилбигуаниднитрат.

11

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-3-гуанилтиомочевины и гептафторбутиламина. Выход 22 /О от теоретического; т. пл. 78 — 80 С (из хлороформа) .

Аналогичным образом получают при использовании соответствующих замещенных тиомочевины следующие соединения: 1,2-диизопропилбигуанид бромтид рат; т. пл. 247—

248 С; 1,2-диэтилбигуанид бромгидрат; т. пл.

204 С (из этанола); 1,2-ди-н-оутилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 131 133 С (из ацетонитр ил а); 1-метил-2-этил биту ан иднитр а т; т. пл.

140 С (из метанола).

Предмет изобретения

Способ получения замещенных бигуанида общей формулы 1 или их солей, где R — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с CI — C», незамещенная или замещенная одним или .несколькими атомами фто ра, циклоалкил с Сг — С или остаток причем n=0,1 или 2;

Х вЂ” водород или галоген;

R i — водород, или насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с CI — С», или Ri и R 1 совместно с атомом азота образуют гетероцикл, который может содержать другие гетероатомы;

Кг — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с CI — C» незамещенная или замещенная одним или несколькими атомами фтора, циклоалкил с Сг — С6, алкоксиалкил, имеющий в сумме 2 — 12 углеродных атома, или алкоксил с С вЂ” С6, отличающийся тем, что гуанилизотиомочевину общей формулы II

Кг — NH — C=N — С вЂ” ХНг ! !!

$ — СН, NH

465784

12 или в присутствии соли тяжелого металла гуанилтиомочевину общей формулы Ш

К, — ХН вЂ” С вЂ” МН вЂ” С вЂ” ИН, Ш

Ц

S NH в которых R2 имеет вышеуказанные значения, или их соли, подвергают взаимодействию с ами ном общей формулы IV

IP RI — NH — R I IV где RI и R I имеют вышеуказанные значения, в среде растворителя, и целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

15 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия гуанилтиомочевины общей формулы III, соли тяжелого металла и амина оощей формулы IV ведут в присутствии третичного амина.

2о Приоритет по признакам:

02.04.71 при

RI — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с C> — С6, циклоалкил с Сг — С, или

25 остаток типа

Х

-(сн,) „

4 причем n=0 1 или 2;

Х вЂ” водород или галоген;

R 1 — водород, или насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с C> — С6, R, — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с CI — С6 или циклоалкил с Сг — С6, 31.03.72 и р и:

R> — насыщенная или ненасыщенная yr40 леводородная пруппа нормального или изостроения с Су — С», или насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с C> — С», замещенная одним или несколькими атомами фтора;

45 R 1 — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с Сг — С» или R и R, совместно с атомом азота образуют гетероцикл, который может содержать другие гетероатомы;

R — насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с C7 — C», насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с CI — С», замещенная одним

6о или несколькими атомами фтора, алкоксиалкил, имеющий в сумме 2 — 12 углеродных атома, или алкоксил с С1С6.