Способ получения -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их производных,или их солей

 

еж „,","„.-;qgaw

О П Е <»i 47I7I4

Союз Советских

Социалистических

Республик л

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 16.07.70 (21) 1462497/1774416/23-4 (32) Приоритет 18.07.69 (31) 843244

12.09.69 13831/69 (33) США, Швейцария

Опубликовано 25.05.75. Бюллетень ¹ 9

Дата опубликования описания 12.01.76 (51) М. Кл. С 07с 101/44

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547,233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уиллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США,) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R,О

А М вЂ” Ph.-d- C-ОН (11

Изобретение относится к получению новых а- (ам инофенил) -ал ифатических производных каpIGQHQIBblx кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Из вестон способ получения а- (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, в которых аминогру<опа представляет собой циклическую третичную аминогруп пу. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а- (аминофенил) -алифатических карбо новых кислот, которые обладают высокой биологической а кти вностью.

Предлагается способ получения соединений общей формулы где группа А N — биоц и клическая алкениленами ногрулпа с 1 — 3 двойттьтми связями и

5 — 6 звеньями в;кан<дом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фениленостаток;

R, —,.водород или низшая алкилгруппа;

Ra — водород или низшая алкил, низшая алкенил-, ц и клоалиил-, циклоазвкенил-, циклоалкил-,низшая, алкил- или циклоалкенил-низшая алкилгру ппа.

Низшим алкилоста пком я вляется, например, метил-, этил-, и пропил-, изопро-шл, и5 бутил-, изобутил-, втор-бутил-, трет-бутил, ипентил-, пзопентил-, неопентил-, и-гексил-, изогексил-, и-гептил- или изогептилостаток.

Низшим ало<енилостатком является, например, винил-, аллил-, металлил-, 3-бутенпл- или тп пентенилгруппа.

Циклоалкил- или циклоалкенплгруппа содержит пред почтительно 3 — 7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае !

5 замещена максимально четырьмя низшими алкилгруппами. Такими остатками являются, |например, циклолропил-, циклобутил-, цит<лопентил-, циклогекслл- или циклогclIITH.|I-, 2-циклопропеннл-, 1-, 2- или 3-циклопентенил- или 1-,220 или З-циклогексенилгруппы, содержащие до 4, предпочтительно 1 пли 2 низших алкил-, в частности метил-, остатков. Цш<лоалкпл-низший алкил- или циклоалкенил низший алкпл-остатком является одна из указанных низших

25 алкилгрупп, содержащая предпочтительно до четырех атомов углерода и .B,êàêîì-нибудь положении, п редпочтительно у крайнего атома углерода, одну из указанных циклоалкил- или циклоалкенилгрупп; такими остатками являются, например, цш<лопропил471714

65 метил-, 2-циклопентил-этил-или 3-циклопентенилметилгруппы.

Фениленастаток Ph, содержащий группу

A N в положении 2, предпочтительно в положении 3 и в первую очередь в положении 4, может в соответствующем случае садержать в других положениях один или несколько заместителей, пред почтительно 1 или

2, которые одинаковы нли различны. Такими заместителями являются низшие алкилгруппы, свободные, этери фицирава нные в простой или сложенный эфир olNcH- или .мерка птогруппы, isaac низшие ал коиси-, напр и мер метакси-, этокси, í-врапило кси-, изапрапилаиси-, и-бутилокси- или изабутилонсигруп пы, низш ие алкил,меркапто-, например метилмеркапто-, или этил-меркаптогруппы, или атомы галогена, ,напри мер атомы фтора, хлора, брома или йода, тр ифторметилтруппы, нитрогруппы, а,ми.ногрулпы, предпочтительно ди-,низшие алкиламино-, например диметиламино-, N-этилХ-метил-амина-,,диэтиламино, ди-и-пропиламино, ди-изопропиламин-, .ди-и-бутиламиноили ди-изобутиламиногруппы, низшие алкиденамино- или .низшие алкениленамино-, например:пир ролидино-, пиперидино-, пирролино- или .пиперидеинопруппы, моноаза-, моноокса- или монотиалкилен-амина-, напри»ер пиперазино-, 4-.низшие алкилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппы, или низшие ал каноиламнно-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функцианаль но модифицираван ные карбаыс ильные группы, как карбо-низшие алкаюси-, например карбометокси- или ка рбатоисигрунпы, замещенные в соответствующем случае, на пример низшими алкнлостатками, N-замешенные кар бамоилгруппы, как ди-низшие алкил карбамоил-, например ди метилкарба моилгруппы, или ци ангруппы, низшие алкилсульфанил-, например метилсульфонил- или этилсульфанилгруп пы, или в соответствующем случае функционально модифицирава нные сульфогрулпы, как в соответствующем случае замешенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоил-, IHaa< диметил сульфамоил прунпы. Остаток

Ph означает, в частности, 1,3- или 1,4- фенилен-, (IHH3IIIIHH анкил)- 1,3- или 1,4 фенилен, (низший алкакси)-1,3- или 1,4 фен илен-, (IMo но- или ди галоген)-1,3- или 1,4-фенилен-, (трифторметил) -1,3- или 1,4 фенилен-, (нитро) -1,3или 1,4-фен илен, (амина)-1,3- или 1,4-фенилен-, (ди-низший алкиламино) -1,3- или 1,4-фениленили (низший алкиленамино) -1,3- или 1,4-фениленгрулпу.

Бициклической алкениленаминопруппой является:предпочтительно соответствующий, замещенный iB соответствующем случае, например, нижеуказанными группами остаток, содержащий всегда 5 — 6 звеньев .в,кольце и в изоциклической части 1 — 3 д войные связи. Она представляет собой, в первую очередь, бензо5

45 алкениленаминоостатак или соответствующий дигидро- или тетрагидро- бе нзоалкениленаминоостаток, в котором алкениленаминочасть содержит 5 — 6 звеньев и кольце, .и который Noжет быть в соответствующем случае замешен в ахроматической части, например фениленостатке Ph, в частности,:,низшими алкилпруппами, свободнььми этерифицированными в,простой или сложный эфир окон- или меркаптогруппами, например,,низшими алкоксн- или низшими алканоилоксигрулпами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами являются, например, 1-индолинил-, 2-изоиндолинил-, 1,2,3,4-тетрагидро - 1-хинолинил- или 1,2,3,4тетрагилро-2-изохинолинил-, а та кже 4,5,6,7тетрагидро-1 - индолинил-, 4 5,6,7-тетрапидро-2,изоиндолинил-4,7-,дигидро-2-изоиндолинил-, 1,2, 3,4,5,6,7,8-октагидро-1 - хиноли нил-, 1,2,3,4,5,6, 7,8-октагидро-2 - изохинолннил-, 1,2,3,4,5,8-гексагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4,5,8-гексагидро-2-изохинолинилгрунпы,,которые |в соответствующем случае могут быть замещены, например, как указано.

Функциональными производными .кислоты являются, в частности, фармацевтически,применимые, нетоксичные производные таких кислот, предпочтительно их сложные эфиры,,например, низший алкиловый или:низший ал кениловый эфиры, циклоалкиловый, циклоалкениловый, циклоалкил-низший алкиловый или циклоалкенил-низший алкиловый эфнры, где циклоали фатический остаток содержит 3 — 7 звеньев н кольце, а рил или арил-низший алкилавый эфиры,,где ароматический остаток означает замещен ную в соответствующем случае фенилгруппу, например, как остаток Ph, свободные или этерифицированHb!e в простой эфир окси-низший алкил-, на пример !низший алкокси-низший алкил- .или циклоалкоксинизший алкилэфи ры, где циклоалкил,содержит 3 — 7 звеньев,в кольце,,или трет-а минон иэший алкилэфир, где трет-аминогруппа означает, например, ди-низавший алкил-амино-, на пример диметил-амина- или .диэтиламиногрупmy, низший алкиленамино-,,напри мер пирролидино или,пипериди нопруппу, или моноаза-, моноокса- или монотиа-низший алкиленамино-, например липеразино, 4-низший алкил- пиперазино-, например, 4-метил-пиперазино- или

4-этил пиперазино-, марфолино-,или тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорада карбоксиль ной труппы минимум двумя, предпочтительно

2 — 3 атомами углерода.

Дальнейшими функциональными производными, кислот формулы 1 являются, .например, замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как .моно- или д и-низший алкил-амиды, а риламиды или а1рил низш ий алKHJI-а миды, где ахроматический остаток предста вляет собой предпочтительно замещенную

471714

iB.соответствующем случае,,например, как оста- p" àòü в;сложный эфир, п рименяя спирты в ток Ph, фенилгруппу, или моноциклические присутствии средств этерификации, как сильнизший алкилен-, моноаза-низший алкилен-, ных кислот, например хлористоэодородной, моноокса- н изший алкилен-,или монотиа-низ- серной, бензолсульфоновой или п-толуолсульший алкилен- амиды, далее соответствующие 5 фоновой,,и дициклогексилкарбодиимида, диатиоамиды, гидроксамовые кислоты или ни- зосоединений, или переводить их в галогена нгидриды кислоты путем обработки по)дходятрилы.

Фу нкцио нальными аминолрОизводны ми яв- шиманн cp83cTlaами талогенирования, как тиоляются, например, N-окси или низший алкил килгалогeнпдами, например, тионилхлоридом ил и арил-низший алкил-четвертичные аммо- 0 или галогекидами фосфора или оксигалогениниевые соли, где арил означает предпочти- дами фосфора, например хлоридом или оксительно замещенную, например, как остаток хлоридом фосфора.

Ph, фенилгруппу. Полученные сложные эфиры можно гидСлоями являются,например, аимониевые Ролизовать в овоболные кислоты, например, \

15 соли .или соли металлов а также, кислотно- оораооткои подходящими основными средствами, .как водными гидроокисями щелочных

Предлагаемый апосоо получения соедине- металлов или переэтерифицировать в другие ний формулы 1 заключается в том, что .соеди- сложные эфиры с:помощью спиртов в присутст вии кислых или щелочных средств, как минение фор мулы

20 неральных кислот или,комплексных кислот

R10 тяжелых металлов, а также карбонатов или

I II алкоголятов щелочных металлов. Обработкой

Х-Ph C — С вЂ” ОЫ аммиаком или соответствующими аминами

1 сложные эфиры можно,превращать в ам,иды.

R2 В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, где Х вЂ” первичная аминотруппа à"è"ëû, тиоамиды или,"è"ò Pèëû (смопРЯ,"î вы> или его функциональное кислотное пропзвод- боРУ исходных веществ и Употреблению Реакное подвергают взаимодействию с соединением тивов) можно пеРеводить полученные галоформулы

Зо генангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов и полученные соли

НΠ— А — ОН металла или аммония с помощью спи ртов ил.ll соответствующих галогенидов, например хлоили его реакционноспосоаным производным..ридав или бромидов, или соответствующих

В,качестве, производных соединений гликоля, з5 хлорсульфитов, тионилгалотенидов, напримев гликолевой кислоты,или дикарооновой кисло- тионилхлорида, пятиокиси, пентасульфида, гаты формулы III применяют предпочтительно логенидов фосфоРа, напр™р пентахлорида реакцио нноопособный сложный эфир, напри- или оксигалогенидов фосфоРа, .напРимеР оксимер, с сильной минеральной кислотой илн хлоРида фосфоРа, пли дРУгих ацилгалогенисульфокислотой,,в часпности галогенводород- 40 дов например аци"х "оридовной кислотой серной низшей алкансульфсно- Полученные амийы илп тпоампды можно вой или бензолсульфоновой хислотам,напои гидролизовать, алкоголизовать,или (персами

«и товодородной i exaHovvi, нировать при кислых щи щелочных У фоновой этансульфоновой, оензолсульфоновой,например обработкой .водными минеральными или и-толуолсульфоновой кислотами, .или цик- 45 и/или карбоновыми кислотами, или гидроокиличеокий простой эфир оксисоединения фор- сям" щелочных мета" лов далee их ожно де мулы III, а также соответспвующее дегидрати- сУльфиРо вать, напРлмеР, ооРаботкой окисью рова нное ненасыщенное производное такого РтУти и низшими алкилгалогенидами с ".ослесоединения гликоля или гликолевой кислоты.

Можно также:применять в качестве, исходного 50 Полученные нитрилы можно гидролизовать материала формулы П лактон, соединение ок- или алкоголизо вать, напРтгмеР, с помощью еикислоты формулы III или галогенид слож- концентрированных:водных или спиРтовых

7 .ный эфир .или ангидрид кислоты этой же фойер- кислот .или шелочных средств, как гидроокисей щело iHbIx металлов, а также щелочпой мулы.

Реакцию ведут предпочтительно в лрисут- 55 "ePe HoH водород ствии,воды или кислотосвязывающего средст- Соединения, содержащие оксогруппы, можва, как щелочного металла или алкотолята но переводить .в соответствующие тионосоедищелочного металла или карбоната последнего, " H"a, Hà"p™Р, обработ<» ïåíòaсучьфвдом а пРиооединение ненасыщенного соединениЯ фосфора. В биццклический остаток q N- без предпочтительно в .присутствии катализатора, 60 ка к катализатора меди, кобальта или молиб оксогрупп последние можно вводить Ióòåì дена, и/или:кислот или основных средств. окисления, например кислородом (например, Полученные соединения можно переводить в,виде воздуха),или других мягких окислитедруг в друга известным образом. Так, полу- лей:в содержащую соединяющий атом азота ченные свободные .кислоты можно этерифпци- 65 в,качестве члена кольца часть, в частности в

471714 одно или оба положения у цнклчлческого атома азота, причем полу ча10т из амина соответствующие лактамовые или и мидовые соедине.н,ия.

Полученные сложные эфиры, соли или нигрнлы, в которых по меньшей мере одна группа Rl и R означает водород, можно металлизировать в а-положе ниии в функционально мод ифицированную карбоксилыную группу, например, обработкой щелочными металлами нли,их производными, как органичвскими соединен ия ми щелочных металлов, на п ример фениллития;или грифенилметилнатрия, ил и алкоголятам и щелочных металлов, как гидр идами, амидами,или алкотолята ми натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложенным эфиром спирта формулы

Rl — Он,и/ил и К вЂ” Он, ка к соответствующим галогенидом,;и таким образом вводить в а-положение органическую груггпу Rl или R .

Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогенировать,,применяя,,например, галоген, предпочтительно в присутствии,кислоты Льюиса, пап ример галогенида железа, галогенллда алюминия, сурьмы, нли 25 олова,:или средства галоген ирова ния, например, хло ристоводо родной кислоты .в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например, хлората натрия,,ннтрозилгалогенида, например нитрозилхлорида или- бромида, галогенимида, например бромсукцинимида или бромфталимида.

В ароматичесиий остаток Ph можно далее вводить нитрогруп пу,,например, обработкой азотной кислотой или нитритными солями прн яислых условиях,,напр имер,,в присутствии серной трифторуксусной кислоты. В полученном нитросоединенин можно:восстанавливать нитрогрулпу, например, обработкой,каталитически активированным водородом,или химиче- 4О скими восста новителями (образующимся в момент выделе ни» водородо м), получая аминогруппу.

При этих,или других операциях восстановления,надо следить за тем, чтобы сохранялся 45 ненасыщенный алкениленаминоостаток. Полученные соедплнения, содержащие пе рвичную амнногруппу, можно подвергать,взаимодействию с реа кционноспособным и сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакцион носпособными фуHKIIHQIHBJIbíûìn производным и, как галоге нидами, например хлоридами или ангидридами кислот, и таким об разом преэращать в соединения, содержащие вторичные ,или третичные аминопрунпы или четвертичные. 5 аммо ниевые npynillr а также ацилированные а мнногруппы. Если:полученные соединения со свободной аминогруппой обрабатывают азот,ной,кислотой, то IIIQJló÷B оТ диазониевые соли, которые согласно реакции За ндмейера, .например гндролизом |прои новы щенной температуре, обработкой галогенидом меди или цианидом меди, или низшим алканолом или низшим алкилмеркаптаном, цредпочтителыно;при нейтральных или слабо кислых или щелочных условнях, можно переводить:в .соогветствующие скан-, галеген-, циан-, низший алкокси- или низший алиил меркаптосоединения.

В полученных фенольных продуктах оксиили мср каптогруппы можно этерифицллровать в простой эфир, на пример, с помощью соответствующих фенолятов металлов, lHBlnpимер, фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционно способными сложными эф ирами низших алканолов или циклоалка ноло в, как низший алкил-,или ци клоалкилталогенидов, -сульфатов или -сульфонатов, а также,тиазосоединений, как диазо",низших алканов. Полученные простые эф иры фенола можно расщеплять, например, обработкой сильными кислотами или кислыми солями,,как б ромнстоводородной и уксусной .кислотами, а также гидрохлор идом пиридина. Ллифатические оксисоеди нения можно дегидратировать.

Полученные ненасыщенные соединения можно насыщать, например, обработкой каталитически активированным водородом или химическлми восстановителямн (образующимся в момент выделения водородом), с удалением двойных связей, например, в Rz-группе и/или группе сложного эфира.

В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицированн iIH в сложенный эфир оксигруппами в остатке А х - можно отщеплять такие группы в соответствующем случае вместе с водородом, т. е. путем введения двойной с вязи.

Полученную с вободную кислоту можно пpcBlpBIIIBTb в соль известным способом, например, путем взаимодействия со стехиомегрическим количеством подходящего солеобра зующего средства, как аммиака, амина или гпдроокиси, карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла.

Получаемые таким образом соли аммония нлн металла можно переводить .в свооодную кислоту, доводя их до требуемого значения рН обработкой кислотой, напрлмер соляной, сер.ной ил и уксуоной кислотой.

Полученное основное соединение можно переводить,в кислотно-аддитивную соль, наприме р, путем, взаимодействия с неорган.лческой,или органической кислотой или Bono«птом, с IIIoñëåäóþùnì выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитив ную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием, например, гидроокисью щелочного металла, аммиаком или оксиионообменником. Фарм ацевтически применяемые, Heòoêñn÷íûå кислотно-аддитивные соли, представляют собой,,на пример, кислот ноаддитивные соли с неорга ническими кислота ми, как соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азот ной,или надхлорной кислотой, или органическими кислотами, в частности органическими:кар боновыми или сульфокислотами, как муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, 471714

10 винной, лимОнной, аско!роиновой, мале!!HG30I, оксималеиновой, .пировиноградной, фенилук суоной, !бензойной, 4-,ам!гнобензойной, анграниловой, 4-оксибензойной, салициловой, аминосалицплозой, эибоновой или никотиновой, а также метансульфоновой, этансульфоно вой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогенбензолсульфонозой, толуолсульф0новой,,нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотой.

Эти и другие соли, например пикраты, можно применять также для очистки, .как и определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать II ux соли, отделять их от неочищенной смеси и,их выделенных солей, затем:получать свободные соединения. Под свободными соединениями или солями следует понимать соответствующие соли или свободные соединен!ия. Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изамеры известным образом,,например путем ф!ра!кциони рова нной перегснки или кристаллизации и/или хроматографии. Рацемиче

".IHe !продукты можно расщеплять на оптические антиподы, например, путем разделения диастероизомерных солей, как фракционированной кристаллизации смесей диастереочгзомерных солей,:на!пример, d-,èëè l-винной кислотой, или d-а фенилэтиламином, d-а-(1-нафтил)-эпиламином или 1-цинхониди!ном н, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.

Описанные !реакции проводят по известным меподам, например, в присутствии или отсутствии разбав!ителей, :предпочтительно инертных .по отношению к участникам реакции:или растворяющих последние разбавителей, если, необходимо, в прлсутств!!!и катализаторов, конденсационных или нейтрализую ш,их средств, !в и!нертной атмосфе!ре, !например атмосфере азота, при охлаждении илн нагреван!ии,и/или и!ри llIQBbIшенном !да!влении.

П р и м е,р 1. Смесь из 10 г этилового эфира 4-ами!нофенилуксусной .кислоты, 16,4 - а,а -дибром-о-,ксилола, 17,8 г карбоната натрия н 250 мл диметилформамида кипятят и течение 6 час с обратным холод!ильником. После охлаждения:разба влягот водой и экстраги!ругот !простым эфиром. Орга!нический экстра!кт !промывагот водой, высушивают, филь труют,и упа ри!вают !и остаток перекристаллиз!овывают,ив простого .эфира, В результате по 7учают этило!вый эф!ир а-(4- (2-изоиндоли-! нил) -фенил)-уксусной кислоты, который плавится при 118 — 120 С.

Исходный материал можно получать следующим способом.

Смесь из 5000 мл безводного эта,иола и

1000 г 4-аминофенилуксусной кислоты обрабатывают в течение 5 час 30 мин при перемешиванки и .кипении с обратным холодильником сухим хлористоводо!родным газом, пере5

Зо

65 мегп,!ва!от и:напревагот еще 4 час и затем охлаждают в течение 16 час до 10 . Смесь фильтруют, остаток на фильтре промываюг холодным, безводным этанолом,и растворяют в 8000 лгл воды. Прибавлением порций по

50 лгл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия;раствор,доводят пр!и перемешивании до основного состояния и продолжают перемешивать в течение часа прп комнатной температуре. Полученный остаток отфи.7ь71ровызагот и г7ромывают водой. Полученный этиловый эфир 4-ампнофенилуксусной кислоты плавится при 47 — 49 С.

П р им е р 2. Смесь из 13,2 г гпдрохлорида этилового эфира а- (4-амино-3-хлорфеи!!,7) -проиионовой кислоты, 7,4 г ангидрида фталевой;кислоты, 10,1 г триэтиламина и

200 лгл толуола кипятят с обратным холодильH:!ком в течение 6 час и упаривают,при пониженном давлении. Остаток раст!во!ря!от в воде .и водную смесь экстрагируют .простым эфиром. Органический экстракт высушивают, фи.7ьтругот и упаривают .и остаток перекри стачлизовывают из простого эфира. Таким образом получают этиловый эфир а- 3-хлор4- (1,3-диоксо-2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты, который п.7авится при

107 — 110 С.

Исходный материал мож!но получать сле дующим ооразом.

K,ðàñòâ0ðó 52 г этилового эфира 4-нитрофеннлуксусной кислоты .в 350 лгл смеси диметплформамида и толуола (1: 1) прибавляют по порциям при перемешпванип и охлаждении 9,5 г 50%-ной взвеси гндрида натрсия в минеральном масле. После перемешивания в течение 1 час 30 hfIIA при,комнатной температуре добавляют по каплям 26 г метилйоди7а и смесь .перемешивают !в течение 16 час при комнатной тем!ператчре. Добавляют остоipoiKHo 1воду и эисграгируют простым эфиром; органический экстракт высушигвают, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в

100 лгл этанола, раствор заражают несколькими кристаллами исходного материала и оставляют стоять при низкой температуре.

Полученный! осадок отфильтровы!вают и фильтрат упаривают; остаток IIIðåäñòàâëÿåò собой этиловый эфир а- (4-нитрофенил) -и!ропионовой кислоты. Смесь из 50 г этилового эфира а-(4,нитрофенил) -пропноновой ки!слоты в 200 лл

95%-ного водного этанола гидрируют в присутствии 0,4 г ката.тизатора —,палладия на угле — до тех пор, пока,не,преклатится поглощение водарода. Смесь ф!ильтругот,и филь трат упаривают. Та!ким образом получают этиловый эфир а- (4-аминофенил) -пропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавится lIIpH

137 — 140 С.

Полученную !при перемешивании IH охлаждении смесь из 25 г эти70lIhoro эфи!ра а-(4аминофенил)- пропионовой кислоты и 100 .ил ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение часа при комнатной температуре и затем упаривают при пониженном давлении.

471714

5

Остаток перекристаллизовы вают из,.:ростого эфира. Таким образом получают этилавый эфир а-(4-ацетиламино-фенил) — прапионовой кислоты с т. пл. 88 — 90 С.

Через раствор 25 г эпилового эфира а-(4ацетиламипо-фенил) -пропионовой кислоты в

100 лл уксусной кислоты пропускают при перехгеш иванпи и охлаждении газообразный хлор, причем ход хлорирова нпя расоматр;iвают с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель: гексан .простой эфир=1: 4). После исчез новенпя исходного матерна Iа смесь упаривают при пониженном давлении, о "таток растворяют в 150 «R этагнола и .пропускают в течен ие 45 иггн газообраз ный хлористый водород. Затем кипятят в течение 15 час с сбратным холодильником и у1паривают; остаток,пере|кристалл,изовывают,из эта нала и простого эфира. Таким образом получают видрохлорпд этила ваго эфира сс- (4-амина-3хлорфенил)-пролионовой кислоты с т. пл.

164 168 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Через кипящий с обратным холодильником раствор 5000 мл безвадного этанола и 1000 г

4-амина-фенилуксусной кислоты пропускают при перемешивании в течение 5 час 30 мин сухой газообразный хлористый водород; перемешивают и кипятят 4 час. После охлаждения в течение 16 час при 10 смесь фильтруют и остатак на фильтре промывают холодным без водным этанолом и растворяют в 8000 ил воды.

Добавляют 50О/о -ный водный раствор гидроокиси натрия порциями по 50 мл при перемеши вании до тех пор, .пока раствор,не становится основным и продолжают перемешивать еще час при комнатной тем пературе. Полученный оса дак отфильтровывают и промывают водой.

Таким образом получают этиловый эфир

4-а мино-,фенилуксусной кислоты с т. нл.

47 — 49 С.

Раствор из 200 г этилового эфира 4-аминофенилук сусной кислоты IB 250 лгл ангидрида уксусной кислоты дают стоять в течение

10 яин, затем выливают при перемешивании на 1500 лл смеси льда и воды. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают этиловый эфир 4-ацетиламино-фенилуксусной кислоты с т, пл. 75 — 78 С.

Раствор 170 г этилового эфира 4-ацетиламино-фенилуксусной кислоты в 25 лл простого эфи ра .прибавляют IB течение 25 чин к смеси, состоящей из 20, 38 г натрия, 2000 1гл безводного аммиа ка и неакольких кристаллов нитрата — иона гидрата железа, перемешивая раствор. Затем добавляют по каплям в течение 20 мин сгмесь из 120, 28 г метилйодида и

50 мл простого эфира и перемешивают в течение часа, Смесь обрабатывают 50 г хлористого аммония, затем у паривают, и остаток растворяют в простом эфире и разба вленном водном растворе гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагируют простым эфиром и соединенные органические фазы упаривают. Получают этиловый эфир а- (4-ацетил-амина-фенил) -;po-!

IIHoHoiBoH кислоты с т. пл. 84 — 86 . Содержащий приблизительно 10 /, примесей материал падвергают молекулярной перегоновке и улавли,вают фракцию, кипящую при 170 — 183 /0,15 ил рт. ст. Раствор 72 Г этилового эфира а- (4ацетпламино-фенил) -.пропионовой кислоты з

200 лл у ксу сной кислоты обрабатывают газообразным хлором, который пропускают через раствор при перемеши|ванпи и тамперату-„е

15 — 20 . Ход реакции контроллруют с помощью тонкослойной хроматографии, причем в качестве под виж ной фазы .применяют смесь просто го эфира и гексана (4: 1), в котором

Рг сгродукта равно 0,8, исходного материала-0,51. По окончании хлорирования смесь упаривают и остаток перегоняют. Кипящая при

155 — 160 /10,7 л:м рт. ст. фракция предста|вляет собой этиловый эфир а- (4-ацетиламино-3хлор-фенил) -:пропионовой кислоты.

Смесь из 60 г этилового эфира а-(4-ацетиламино-3-хлор-фенил) - прап ионовой кислоты в

200 мл этанола насыщают газообразным хло ристым водородом и кипятят в течение часа с обратны|м холодильником, а затем упариваIoT при пониженнам давлении. Остаток растворяют в водном растваре гидроокиси натрия и оме сь экстрагируют простым эфиром.

Ограниченный экстракт у1па ривают и остаток хроматографируют на окиси алюминия, причем элюируют смесь цаклогексана и этилового эфира уксусной кислоты (95: 5). Получаемый таким образом этиловый эфир а-(4-амина-3хлор-фенил) -пропионавой кислоты плавится при 168 — 170 и его можно переводить соглас,но описанно му способу в гидрохлорид.

Пример 3. Смесь из 10 г гидрохлори да этилового эфира а- (4-ам инофенил) -пропионовой кислоты, 15 г а,а -дибром-о-ксилола, 16,5 г еарбо ната натрия и 250 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 5 час при перемеши вани и. После охлаждения фильтруют; фильтрат,концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и экстраги руют простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Осадок отфильтровывают, перекристаллизавывают из этанола и растворяют в

ыиниьмальном количестве бензола. Раствор подают на колонку (силикагель) и элюируют бе нзолом. Первый элюат упари|вают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким ооразом получают этилавый эфир а-(4-(2-изоиндолинил)-фени1)-пропионавой,кислоты с т. пл.

111 — 113 С.

П р и.м е р 4. Смесь из 5 г этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 4,9 г ангидрида гомофталевой кислоты, 100 ил To;Ivoла и 0,5 мл триэтиламина .кипятят в течение

16 час с обратным холодильником, причем образующуюся воду улавливают в водоотделителе. У паривают при пониженном давлении и остаток кр исталлизуют из этанола с применением активного угля. Таким образом получа13

471714!

4 ют этиловый эфир а-(4- (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетра-гидро - 2- изохиноли) - фенил)-уксусной кислоты с т. пл. 89 — 91 С.

П р и iI е р 5. Смесь из 12 г этилового эфира а-(4-амино-3-хлор-фенил) пропионовой кислоты, 11,6 г а,а -дибром-о-,ксилола, 17 г карбоната натрия и 250 мл диметилформамида кипятят в течение 6 час с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь фильтруют; фильтрат разбавляют водой и экстрагируют смесь диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают,водой, высушивают, фильтруют и упари вают. Остаток перегоняют: кипящая при 190—

200 "/0,4 мм рт. ст. фракция дает этиловый эфир а- (3- хлор -4-(2-изоиндолипил)-фенил)пропионовой кислоты.

Пример 6. Смесь из 22,8 г этилового эфира а- (4-амино-3-хлор-фенил) -пропионовой кислоты, 19,8 г этилового эфира 2-хлорметил-бензойной кислоты, 15 мл триэтиламина и 300 мл этанола оставляют стоять в течение 16 час и медленно упаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 250 мл этанола; добавляют 100 мл 10%-ного водного раствора карбопата калия и смесь медленно упаривают при пониженном давлении. Остаток, содержащий этиловый эфир а-(3-хлор-4-(1-оксо2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты с т. пл. 111 †1, растворяют в воде; раствор фильтруют, соляной кислотой доводят фильтрат до рН 4 и смесь экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Таким образом получают а-(3хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - пропионовую кислоту с т. пл. 178 — 180 С. В описываемом способе можно вместо этилового эфира 2-хлор-метил-бензойной кислоты применять хлорангидрит 2-хлорметил-бензойной кис лоты.

Исходный материал можно получать следующим способом.

4,8 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле добавляют при перемешивании в атмосфере азота к 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Добавляют 17,1 г диэтилового эфира а-метилмалоновой кислоты, смесь нагревают медленно до 100 и обрабатывают по каплям раствором 19,2 г 2,4дихлорнитробензола в 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, который добавляют в течение 30 мин. Температуру выдерживают при 100 в течение 7 час. Смесь охлаждают и разбавляют водой, упаривают при понижен ом давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют; кипящая при 147 — 148 /0,25 мм рт. ст. фракция представляет собой диэтиловый эфир а-(3хлор-4-нитро-фенил) -а-метилмалоновой кисло5

Зо

65 ты. Через раствор 4 г диэтилового эфира а(3-хлор-4-нитрофенил) - а - метил - малоновой кислоты в 50 мл безводного этанола пропускают в течение 5 мин газообразный хлористый водород; затем добавляют 0,5г 10%-ного катализатора — палладия на угле — смесь гид рируют в течение 10 мин при начальном давлении 3 атм и зятем фильтруют. Фильтрат упарпвают при пониженном давлении; остаток растворяют в 50%-ном водном растворе гидроокиси натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Получают диэтиловый эфир а- (4-an t t»to-3-хлор-фенил) -аметил-малоновой кислоты, имеющий характерные полосы в И!х-спектре поглощения при

1720, 3370 и 3460 см — . Смесь 75 г диэтилового эфира а- (4-амина-3-хлор-фенил) -а-метилмалоновой кислоты и 150 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 16 «ас с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь кипятят заново в течение 16 час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в безводном растворе хлористого водорода в этаноле; смесь кипятят в течение 6 час с обратным холодильником и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира и получают гидрохлорид этилового эфира а-(4-амино-3-хлор-фенил) -проппоновой кислоты с т. пл. 164 — 168, который можно переводить в свободное соединение известным способом, например обработкой основным средством, как гидроокпсью натрия, и экстраг Ipottatttteit органическим растворителем, как диэтпловым эфиром.

П р и it е р 7. Лналогичным образом можно получать при выборе подходящих исходных веществ и в соответствующем случае после дополнительного превращения следующие соединения: а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)- уксусную кислоту, т. пл. 206 — 208, этилозый -фир а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-уксусной кислоты, т. пл. 111 — 114; метиловый эфир а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-проппоновой кислоты, т. пл. 129—

132, этиловый эфир а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-проппоновой кислоты, т. пл. 104—

106 ; п-пропиловый эфир - (4 — (1-оксо-2-изоиндолпнил) -фенил)-пропионовой кислоты, т. пл.

87 — 89 ; изопропиловый эфир а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенпл)-прoIIIIOновой кислоты, т. пл.

118 †1 ; изобутпловый эфир а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенпл)-пропионовой кислоты, т. пл.

110 †1, этиловый эфир а-(3-хлор-4- (2-пзоиндоли471714

16

15 нил)-фенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 67—

70 и т. кип. 190 — 200 /0,4 мм рт. ст.; а-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)масляную кислоту, т. пл. 191 †1 ; этиловый эфир а-(3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-масляной кислоты, т. пл.

230 — 240 /0,35 мм рт. ст.; а-(3-хлор-4- (1-оксо - 2 — изоиндолинил) - фенил)-а-циклопроп илу ксусную кислоту, т. пл.

242 — 245 ; этиловый эфир а-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-а-циклопропил-уксусной кислоты, т. кип. 225 — 235 /0,33 мм. рт. ст.; этиловый эфир а-(4- (1,3-диоксо-4,5,6,7-тетрахлоро - 2 - изоиндолинил) - фенил) - уксусной кислоты, т. пл. 197 — 199 ; а-циклопропил-а -(4 (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-уксусную кислоту, т. пл. 186—

188, метиловый эфир а-циклопропил-а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты, т. пл. 98 — 101 ; этиловый эфир а-циклопропил-а-(4-(1-оксо2 - изоиндолинил - фенил) - уксусной кислоты, т. пл. 111 — 113 .

Пример 8. Смесь из 1 г этилового эфира а-(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -,фенил)-пропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл

20%-ного водного карбоната калия кипятят в течение часа с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают в воде и смесь доводят 6 н. соляной кислотой до рН З,и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а-(3-хлор-4 - (2 - изоиндолинил) - фенил)пропионовую кислоту, т. пл. 148 — 150 .

Пример 9. Смесь из 4,5 г этилового эфира а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинила) -фенил)-пропионовой кислоты и 1,6 г гидроокиси калия в

2 мл воды и 250 л1л этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом а-(4-(1оксо-2 - изоиндолинил) - фенил) пропионовую кислоту, т. пл. 208 — 210 С, П р,и м е р 10. Смесь из 2,1 г хлорангидрида а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят в течение часа с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают N- (4хлорфенил) - амид - а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 240—

242 С.

25 ао

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь из 2,0 г а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил)-пропионовой кислоты .и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток дважды упаривают досуха, прибавляя бензол.

Получаемый таким образом ангидрид а-(4-(2оксо-2 - изоиндолинил) - фенил) - пропионовой кислоты плавится при 129 — 132 С, Пример 11. Смесь из 4,6 г этилового эфира а-(4-(2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты и 80 мл 25 -ного водного раствора гидроокиси натрия, кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают а-(4- (2-изоиндолинил)-фенил)-уксусную кислоту с т. пл. 237—

239 С.

Пример 12. Смесь из 1,8 г этилового эфира а-(4-(2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты, 5 мл 50О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 л л воды и 100 мл этанола кипятят в течение 1 час 30 мин с обратным холодильником и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь доводят

6 н. соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты .и получают а-(4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовую кислоту с т. пл.

247 — 250 С.

Пример 13. К раствору 0 5 г этилового эфира а-(4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты в 50 мл соляной уксусной кислоты прибавляют по каплям 6 мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании, и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаровают. Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол/гексан-1:1). В качестве основного продукта получают этиловый эфир а-(3хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил)- пропионовой кислоты R =0,30 (исходный материал Rg=

=0,26) и,в качестве, второго продукта эт ловый эфи р а-((3,5-дихлор-2- (2-изоиндолинил)фенил)-пропиоиовой кислоты с Ry=0,395.

Пример 14. Если пропускают в течение

2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового эфира а-(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты в диметилформамиде и выдерживают температуру при 60, то получают этиловый эфир а-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты, который выделяют упариванием реакционной смеси

4717!4

Предмет изобретения

К10

t !! К вЂ” Ph-C-G-ОН

К2

Составитель С. Дашкевич

Редактор H. Джарагетти Техред Н. Хапеева Корректор И. Симкина

Заказ 935/1367 Изд. №821 Тираж 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка. Соединение получают в виде кипящей при 200 — 210 /0,4 мм. рт. ст. фракции.

Можно также получать а-(3-хлор-4-(5-хлор1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовую кислоту, ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходящие исходные вещества.

Способ лолучения соединений а- (аминофенил) -алифатичеоких карбоновых кислот формулы где группа А N означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилостаток;

R> — водород или низшая алкилгруппа;

R2 — водород или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклозлкил-низшая-алкил- или циклоалкенил-низшая алкилгруппа, или их производных, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы где Х, означает первичную аминогруппу, или его функциональное кислотное производное, 10 подвергают взаимодействию с соединением формулы НΠ— А — ОН или его реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде пли переведением его в функциональное производное или в соль, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изоме ры известнымп приемами.

Приоритет по признакам:

18.07.69 — Л N означает бицпклическую / алкениленамииогруппу с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце, которые по,необходимости могут быть замещены низшими алкильными группами,,свободными, этерифицираванными в простой или сложный эфир окоп- или меркатдто- или оксогруппами;

12.09.69 — А у — бицнклическая алкея ниленаминогруппа с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце, которые по необходимости могут быть замещены тионогруппой.