Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их производных,или их солей

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к пАТЕНТ>

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 473357 (6:) За 1)симый от патента—, 0 i ) М. Кл. С 07с 101 44 (22) 3в"вв.вввв 16.07.70 (21) 146 в(07)1774417 26-4 (32) Приоритет 18.07.69 (31) 81324в1

12.09.69 13831(69

Совета Министров СССР

Швейцария по делам изобретений и открытий i (531 УДК 547.233.07 (088.8) Опубликовано 05.06.75. Бюллетс))ь ¹ 21

Дата опубликования описа))ия 4.03.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уиллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (CIIIA) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ i-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R !

A М (71) — С -Y

Ве

1, 0

А ч — РЬ -Г - (OH

R, Государственный комитет "1 (33) США

Изобретение относ)ттся к способу получения а- (аминофенил) -aëèôàòè÷åñêèõ карбоновых кислот или их производных, или их солей, используемых в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения а-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую третичную аминогруппу.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы где А Х- — бициклическая алкениленаминогруппа с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце, которая может быть замещена на низший алкил, свободную или этерифицированную в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппу, оксоили тионогруппу;

P1I — замещенный или незамещенный фенил;

R! — водород или низший алкил;

R2 — водород или низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкенил-низший ал) ил, n In их npOn380jIHbfx, H In их с0лей, зак:1)02100TCII II 0I IIC I I:nll соединения общей фОрм лы

10 где I — переводимь(й путем окисления в свободную или функционально модифицированную карбоксигруппу метил, оксиметпл, борIfлметил, оксииминометил, формил, низший 1алкенил, низший 1-алкинил, низший 1,2-диоксиалкил, ацил или свободньш или этерифицированный в сложный эфир карбоксикарбонил; А 1 - R и R0 имеют вышеуказанные значения.

В качестве окислителя обычно применяют кислород, предпочтительно в присутствии катализатора, такого, как серебро, марганец, железо или кобальт, перекись водорода, окись азота, окисляющую кислоту или ее соль, такую, как перйодноватая, азотная, перуксусная, пербензойная или моноперфталевая кислота, гипохлорпт натрия или перйодат натрия, соль или окись тяжелого металла, например хромат или перманганат натрия или

473357 кислоты при обраоотке тио" илг"..ë-:огенидами, такими, как тио:ttlлхлорид, галоге:. !д";. и.".!i

Окснгялоге идя 31!! фосфора. папpic? IÇD «лоридох или оксихлоридом фо"фора.

Синтезированные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты, обрабатывая их водными гидроокисями щелочных металлов, или переэтерифицировать в другие с !Ожиь!е эфиры с помощью спиртов в присутствии кислых или щелочнь!х агентов, таких, как минеральные кислоты или комплексные кислоты тя?келых металлов, карбо!!ять1 или алкоголяты !цег!Очг!ых металлов. При обработк. Ям.,!паком или соответствующими аминами сложные эфиры превращаются в амиды. Полученные амиды или тиоамиды можно подвергать гидролизу, алкоголизу или переаминированию в присутствии водных минеральных и/или карбоновых кислот или щелочей. !(роме того, тиоамиды можно десульфировать, например, при обработке окисью ртути (HgO) и низшими алкилгалогенидамll с последующим гидролизом.

Соединения, содержащие оксогруппы, можно переводить в соответствующие тионосоединения, например, при обработке пентасульфидом фосфора.

В бициклическую группу А ч-, ие содержащую оксогрупп, последние можно вводить путем окисления, например, кислородом воздуха или другим мягким окислителем и получать соответствующие лактамы или имиды, В а-положение сложных эфиров, солей или нитрилов, в которых Ilo меньшей мере одна группа К! и Rz — водород, можно вводить атом металла, обрабатывая указанные соединения щелочными металлами или их производными, например фениллитием или трифеиилметилнатрием, гидридами, амидами или алкоголятами натрия, При последующем взаимодействии металлических производных со сложным эфиром спирта общей формулы R

ОН и/или R, — ОН удается ввести в а-положение органическую группу К! и/или R2.

В ароматический остаток целевого продукта можно вводить галоид при галоидировании в присутствии кислоты Льюиса, например галогенидов железа (I I I), алюминия, сурьмы (I I I) или олова (IV), или соляной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например хлората натрия, нитрозилгалогенида, например нитрозил хлор ида или нитрозилбромида, галоидимида, например бромсукцинимида или бромфталимида.

В ароматический остаток Ph можно вводить нитрогруппу, обрабатывая соединение азотной кислотой или нитратами в кислых условиях, например в присутствии серной или трифторуксусной кислоты. В полученном нитросоединении можно восстанавливать нитрогруппу до аминогруппы, например, каталитически активированным водородом или хими5 !

О

65 ческими восстаиозите.1ями (образующийся в моме:tт выд=ления водород).

Образующиеся соединения, содержа!цие первичиу!о аминогруппу. можно оорабятывять сложными эфирами спиртов или гликолей, галоидангидридами или ангидридами кислот и получать соединения. содержащие вторичные или третичные аминогруппы, четвертичные аммонисвые группы или ацилироваиные аминогруппьь Прп обработке соединений со свободной аминогруппой азотной кислотой получают диазониевые соли. которые по реакции Зандмейера, например при гидролизе при повышенной температуре. обработке галогенидом или цианидом меди (II), низшим алканолом нли низшим алкилмеркаптаном, предпочтительно в нейтральной. слабокислой или щелочной среде можно переводить в соответствующие ок"и-, 13лоид-, циаио-, алкокси- или алкплмеркаптосоединеш!я.

Окси- и меркаптогруппы можно этерифицировать в простой эфир, например, с помощью фенолятов H тиофенолятов щелочных металлов, сложны«эфиров низши«алканоЛОВ ИЛИ ЦИКЛОЯЛКЯНОЛОВ (ЯЛКИЛ- ИЛИ ЦИКЛОалкилгалогеииды, ялкилсульфаты или Ялкилсульфонаты) и диазосоединеHIili, таки«, как диазоалкан. Полученные простые эфиры фенола расщепля1отся при обработке сильными кислотами или кислыми солями, такими, как бромистоводородиая и уксусная кислоты или гидро«лорид пиридина. Ллифатические оксисоединения можно дегидратировать.

Свободные кислоты можно превращать в соли известным способом, например при обр:",ботке кислоты аммиаком. амином, гидроокис1и, карбо!катом или бикарбонатом щелоч !oгo или щелочноземсльного металла.

Получаемые соли аммония или металла можно переводить в свободную кислоту, обрабатывая их кислотой, например соляной, серной или уксусной.

Полученное основание можно переводить в кислотно-аддитивиые соли с неорганическими, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или надхлорная, и органическими, такими, как муравышая, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировииоградная. фенилуксусная, бензойная, 4-амииобен30йная, антранилîB3ÿ, 4оксибеизойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоиовая, никоти1!овяя, метан-, этан-, оксиэтан-, этилен-, бензол-. гялоидбечзол-, толуол- и нафталинсульфсиовая, сульфаниловая и циклогексилсульфаминовая, кислотами.

Эти и другие соли, например пикряты, можно применять также для очистки и анализа полученны« соединений.

Полученные смеси изомеров можно разделять иа отдельные изомеры известным обра3îì. например путем фракциоиировяниой перегонки, кристаллизации и/или «роматографии.

473357

Из рацематов можно выделять оптические антиподь путем фракционированной кристаллизации d- или l-винной кислотой, d-ифенилэтилазпкном, d-(7.- (1-нафтил) -этилямином или l-цинхонидином. Все реакции проводят известнымн методами в присутствии или отсутствии инертных разбявителей или pac"I3opkfT0лей, .ятялизято)30в, агентов конденсации или нейтрализации в атмосфере инерта, например азота, при охлаждении или нагревании и/из!и при повышенном давлении.

Пример 1. 5 г 2-(4-(2-изоиндолинил)фени1)-пропанола, 4 г едкого патра и 50 .ял воды добавляют при перемешивании к суспензии 6,5 г нитрата серебра, 1,8 г едкого натра и 60 ял воды, через 3 час фильтруют, по,|кис 751loT солян03 кислотой |О рН 0,0, экстрап|руют эфиром, промывают экстракт водой, фильтруют, упаривают, перекристаллизовывают остаток из этилацетата и получают

fA- (4- (2-изоиндолинил) - фенил) -пропионовую кислоту, т, пл. 247 — 250 С.

Для синтеза исходного спирта раствор

89 г 4-ацетиламиноацетофенона в 200 ял тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота к раствору метилмагниййодида, полученного из 13,4 г магния и 78,1 г метилйодида в 300 л л тетрагидрофурана, кипятят !

8 чис с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 200 |! г )0%-ной соляной кислоты, нагревают 2 чис, упаривают и растворяют остаток в воде. Раствор экстрагируют эфиром, экстракт высушивают, упаривают, прибавляют к остатку 100 |! г уксусного ангидрида, нагревают 1 час на паровой бане, отгоняют растворитель с толуолом (азеотропная разгонка) и получают 2- (4-ацетиламинофенил)-пропен.

К раствору 67 г 2-(4-ацетиламинофенил)пропена в 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля при 0 С в атмосфере азота прибавляют смесь 15 г боргидрида натрия, 61 г эфирата трехфтористого бора и 100 лл метилового эфира диэтиленгликоля, нагревают до 25 С, перемешива|от 2 час, прибавляют лед, 100 лл 3 н. едкого натра и в течение

1 чис 50 мл 30",0-ной перекиси водорода, перемешивают 2 час при комнатной температуре, отделяют водную фазу, экстрагируют ее

=-фиром и соединенные органические фазы спаривают в вакууме. Остаток растворяют в

::00 мл этанола, добавляют )00 л|л 3 н. едкого натра, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, упаривают и получают 2- (4-аминофенил) -пропанол.

Смесь 15,1 г 2- (4-аминофенил) -пропанола, 6,4 г а,с. -дибром-о-ксилоля, 30 г карбонятя натрия и;00 лл диметилформамида нагревают при перемешивании в течение 4 час до 100 С, охлаждают, фильтруют, упяривают фильтрат в вякуумс, разбавляют остаток водой, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат, уиаривают и г07óч . IOT

2- (4- (2-!!зон!|долинил !-фенил)-пропано, I, Ан!|С|оги-:.ным способом полу |яют:

Этиловый эфир fl- (4- (2-изоин,".олинил) -|реь нил1-уксусно|! кислоты, т. пл. ) 18 — 120" С (эфир);

Этиловый эфир (!- (3-хлор-4- (1,3-диоксо-2изо: |дол;|!пил) -фе l;l;!) -пропионовой кислоты, т. пл. )07 — 110" С (эфир);

Я Этилов ||! э|и!и и-(4-(2-изои-|дог!пинг!)-фе!

|ИЛ)-!lpO!1I!ÎlIOI30!l !:1!OËOTI, T. пЛ. 1 1 1! 3= C. (эт |н0. );

Этиловый эфи;1 и- (4- (1,3-д;|оксо-1,2,3,4тетрягидро-2-изохи|:олинил) - фенил) -уксус;|ой

15 кислоты, т. пл. 89 — 91" С (этанол);

Этиловый эфир и-(3-хлор-1- (1-оксо- "-изо||и;|О.!и|!и.! j -Фс:;|и1 ., -!7)30!if!0!10130!f кислОты, т. пл. 111 — 113 С; и-(3-Хлор-4-(1-оксо-2- изоиндоли:|ил) - фе20 нил)-пропионову о кислоту; т. пл. 178 — 180 С; а- (4- (! -Оксо-2-нзо.| идол ипил) - фа!!ил) -уксусну|0 кислоту, т. пл. 206 — 208 С;

Этиловыи э|рир сс- (4- (1-оксо-2-изо гндолинил) -фенилj-уксусной кислоты. т. пл. 1) 1—

114 С

Метиловый эфир с.-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фени I) -пропионозой кислоты, т. пл.

129 — 32 С

Этилогый эфир сс- (4- (1-оксо-2-изопндолинил) -фенил1-пропионовой кислоты, т. II;I.

104 — 106 С; и-Пропиловый эфир я- (4- (1-оксо-2-изоиндог|инис! |-|ренил)-пропионовой кислоты, т. пл.

87 — 89 С;

Изопропиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изо líдог|!!!!из!)-фенил)-прош|оновой кислоты. т. пл. ! 18 — 121 С;

Изобутис|овый эфир сс- (4- (1-оксо-2-изоинQo:If!kill;I) -фени 1) -пРогн|оновой кис:IQTI: T. II 7.

110 — 113 С;

Этиловый эфир г.-(3-хлор-4-(2-изош|долинил)-фенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 67—

70= С; т. кип. 190 — -200 С 0,4 ям; я- (3-Хлор-4- (1-оксо-2-изоиндоли:»;l) - феHkI;I)-масляную кислоту, т. пл. 191 — 193 С;

ЭT!lл овый эф||р G .- -(3-хло)3-4- (1-о :.Со-2-k!30индолинил)-фенил)-масляной кислоты, т. кип.

230 — 240" С 0,35 я.||; а- (3-Хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил)-с.-циклопропилуксусную кислоту, т. пл.

242 — 245 С;

Этиловый эфир а- (3-хлор--4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) -л - циклопропилуксус :|ой

55 кислоты, т. кип. 225 — 235 С, 0.33 |!.||;

Этиловый 3QIIp i. - (4- (1,3-ZIIO! 00-4,5.6,/тетрахлор-2 - изоиндолинил) -фенил) -уксус:-|ой кислоты, т. пл. 197 — 199 С; сс - Ц!|Клопропил-|:- (4- (! -оксо-2-:!зон I70;lffu н|-; ) (!3е||и ° l 3 | кс) с !o кис |от ; т и 1 ) 86—

188 С; . |)етиг|овь|й эфип я-циклопропил-а- (4- (1оксо-2-изоиндолин „!) -фенил) -уксус:|ой кислоты, т. пл. 98 — )01 С.

Э".иловый эфир а-циклонропил-а- (4- (1-ок473357

5! о

20

35

40 г! !.

Л 1 — Р ..— — I - !Н р, 50

65 со-2-иззиг!доли!!Ил) -фен! л)-у1.су=ной кислоты, т. пл. 111 — 113 С.

Пример 2. Смесь 1 г этилозого эфира а,-(3-хлор - 4 - (2 - изоиндолшшл) - фенил)-пропионовой ки"лоты, 50 1!л эганола и 15 мл

20,,, .-ного карбо !ата калия кипятят 1 час с обратнь1м хслодильником, уiiapHBaloT B вакууме, растворя!От остаток в воде, I:o7êècëÿtî7

6 н. сол5гной кислотой до рН 3, экстрагируют этиляц татом, высушивают экстракт, фильтруют. упаривают, перекристaëëèçîaûâàloò остаток из этилацетата и получают а-(3-хлор4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовую кислоту, т. пл. 148 — 150 С.

Пример 3. 4,5 г этилового эфира а-(4(1-оксо - 2 - изоиндолинил) - фенил) -пропионовой кислоты, 1,6 г едкого кали, 2 лл воды и

250 и.! этанола кипятят 2 час с обратны;t холодильником в атмосфере азота, упаривают в вакууме, растворяют остаток в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают, перекристаллизовывают остаток из этилацетата и получают а-(4-1-оКсо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 208 — 210 С.

Пример 4. 2,1 г хлорангидрида а-(4-(1оксо - 2 — изоиндолинил) - фенил)-пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 л!л бснзо7Я кипятят 1 час с ооратным холодильником, фильтруют, промывают г!и1льтрат Водой, высушивают и упаривают.

Остаток перекристаллизовыва!От из ацстонитрила и получают Х- (4-хлорфенил) -амид а(4-(1-оксо-2- изоиндолинил) - фенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 240 — 242 С.

Для получения исходного соединения 2,0 г а- (4- (1-оксо-2-изоиндол ипил) - фенил) -и ропио-! овой кислоты и 25 !!л тионилхлорида кипятят 0,5 час с обратным холодиль.!иком в атмосфере азота, упаривают в вакууме, добавляют бензол, упаривают досуха, повторяют эту операцию и выде15110T хлорангидрид а-!(4(1 - оксо-2-изоиндолинил) - фенил)-пропионовой кислоты, т. пл. 129 — 132 С.

Пример 5. 4,6 г этилового эфира а-(4(2-изоиндол::пп1л) -фени1) -уксусной кислоты и

80 It t 25 . -ного едко! 0 !IBTpa кипятят 3 час с

oбрЯTным холодильником, охлахкдают, рà30 я Вл я ют Водой, подкпсл яlот co.7 5! Iiot t кислОтой, отфильтровывают осадок, перекристаллизовыв !10Т из этилацетата и получа!От а-(4(2-изои Долинил) — феш1л) -уксусную кислоту, т. пл. 237 -239= С.

Пример 6. Смесь 1,8 г этилового эфира а- (4- (2 - изоиндолиш1л) - фени1) -пропионовой кислоты, 5 л!.t 50 -".-ного едкого пятра, 25 лл годы и 100 1!л этапо ia кипятят 1.5 час с 00ратным холодильником, концентрируют в вакууме, разбявл5нот остаток водой, подкисляют

6 и. соляной кислотой до рН 3 и экстрап:— руют этилацeTатом. Экстракт вь1сушивают, фильтруют, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток из этилацстата и получают а-(4(2-изо1п!долинил) -фснил) -пропионовую кислоту, т. пл. 247 — 250 С. .Пример 7. К раствору 0,5 г этилового эфира а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -проппоновой кислоты в 50 л!.! ледяной уксусной кислоты прибавляют при перемешивании по каплям 6 të ненасыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте, упяривают в вакууме, рястворяк!т остаток в водном растворе бикарбонатя натрия, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, фильтруют и упяривают.

Остаток хроматографируют на силикareëå (бензол-гексан, 1: ) и выделяют этиловый эфир а- (3 - хлор — 4- (2-изоиндолинил) -фенил)и!1О1!Ионовой Пс,1оты, R! 0,30 (3,,15! Исходного эфира R! 0,26) и в качестве побочного продукта этиловый эфир а- (3,5-дихлор-4- (2-изоиндолиш1л) - фсни1) — пропионовой кислоты, R- 0,395.

П р и м с р 8. Через концентрированный раствор этилового эфира а- (3 - хлор-4- (2-изоиндолипил)-фснил)-пропионовой кислоты в димстилформамиде B течение 2 час прп перемешпвапии и 60 С пропускают воздух и поз !и, ioBB111 эфир G (3-х 1 op 4- (1-ОксО 2изоипдолинил) -фсппл)-пропионовой кислоты, т. кип, 200 — 210= С10,4 .!!.!!. после упаривания рсакцио:IIIQII смеси в вакууме и последующей персго !ки остатка.

Лн !г!Огично получают а-(3-хлор-4-(5-хлор1 - o I c o - 2 - 113 o E I I I. 10, и н и 1 ) - ф с н и л ) - II p o Il I I Q I I o B A o кислоту, се мстиловый п этиловый эфиры, НатРИСВЫС И КЯЛИ гВЫЕ СОЛИ.

Предмет пзоорстспия

1. Способ получения а-(аминофенпл)-ялифати !еских карбоновых кислот обн!ей форму, I bI где ; — — бицикг! Вческa5! Ялксн11лc!Iwi»iioГp1tïïa с 1 — 3 ДВО1!Пы 1!И свяЗЯ . ili 11 5 — 6 зВс11ья 1 В каждом 1 01ьпс. Которая м05кс . Оьlть

ЗЯ k! C!IIC! Ia П Я П ПЗШИ 1 ЯЛ КИ 7, Свободн5 10 11,1!1 этсрпфицировянну!о в простой или сложнь:и эф, - Окси- или ъ!Сркяптогрмпп,, Оксо- ил!1 тио Вп руину;

Р". — замещенный или незя мещснпый феи!1, 1;

R, — Водог!Од или низший a,1кпл;

Гс — Bë o!Оро1, н !зший ar! ê!Ir!, низший ялК ни, 1. ц! I к,! ОЯ;1 111 .,!, и! !1,1 О Я: 1 .ен < I, 1, 1!И Е. 10 IЛКИЛ- Il!13! !11!I-Я:I К!1, И,1!1 ЦИКЛОВ. IКСН!,! — ПИЗШИЙ-Я,IК!B, И.lii И ПРОИЗВОД1i1-. . И1И ИХ CO473357

Л «. - Ph — С - t!

Составитель С. Дашкевич

Техред Н. Ханеева

Редактор T. Шарганова

Корректор О. Тюрина с! !с! 114, 1856 Изд. № 871 Тираж 52О Поди>!снае

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тнп. Харьк. фил. прел. «Патент»

Л СЙ, ОГ.1П ЧО/О!!1!!!1. и Т . 11, ЧТО 01(ИСЛ ЛЮТ СОЕДИнсние ООП1ей (Hop. (, .ь! где . $-, R 11 R > — кл е ук(!3 я -io 3ыше; — переводимый путем окисления в свободную (ли фу1!кц. !онлльно модифицпрованную клпбоксигруппу метил, оксиметнл, бо1 рилмеTèë, оксниминометил, формил. низший

1-ллкенил, низший 1-алкшп!л, низший 1,2диоксиалкил, ацил или cBo(10!IHbit1 нли этерифниированный в сложный эфир карбоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соотве-..ствующее функциональное производное ил 1 в соль, или разделением

i:oëó÷åHH0é смеси изомеров на о-.дельные изомеры известными приемами.

2. Способ по п. 1, от>1ича!ощийся тем, что в качестве окислителя применя!От кислород, (1)1сд!!cч . г! ь".О в пин мтствии Kil . Линза горя, П2РСЕIHÑÜ БОДО).ОДЯ, ОКИСЬ ЛЗОТЯ 11"!И ОКИСЛЯIО-!

Ц>1 !О К"" 1("" !11 Н "С CO Ь, !1, H CÎ, I!> IH;1.1 ОЕHCI> Я Е>1 " ) > >1>1 о Г!р:;OpHT T го !;;!I KT3>I 1 1:риз:!333>I.

18.07.09 по и. 1 п;1и WN — — бн!1 и:;i1!че кая ал!(оп!к!е!!3. н !огрупнл с i — 3 двойными связям!! i! 5- 6 3LC II>$! !iH B каждом KO ll>f ", I ОТО1О ряя может Оыть замен>сна ня низший и,:еил, сБОООД:I1 10 и.! и э "CPH()Hi(IIPQB 1 3H) О H IPo Toii

11.1И C IOÆI: l>I?I Э(>1ИР ОЕСИ- НЛН М(Р) 3 ПТО "П(ПП

П(1:1 ОКСО!", >>н Г!",;

Р)! — - злмсщс!!Ный нлн незамсн с:; !ь:It фе15 1:П, 1

Я; — — водород нлн ннз(пий а,!ки.!; — H0!0PÎÄ, !!HÇ1HHé ЯГ!Е !(1, !!ИЗШИй 3;IЕЕПH.!, Цпl,.03 1КН;11 ЦИК,!ОЯЛKCHH.!, «HK,".ОЯЛКИ, !- НИЗШИЙ вЂ” 3,1КI!,1 И(1Н ЦИКЛО(1,1КЕ:1П.l- НИЗ20 Шl-I- 3 11 -- 1, 12.09.69 по п. 1 при (3- — бинпклическая ллкеш;ленам1гногруппа с 1 — 3 дзойными связямн:I 5 — 6 звсньями в каждом кольце, - 5 которая может быть замешена тионогрунпой.