Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их сложных эфиров, или солей

 

(" в .Мм

С

О П НС À H È Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сс!оз Советских

Социалистических

Республик

474973 (61) Зависимый от патснта— (511 !I.. Кл. С 07с 101 44

1 ! i (53) УДК 547.233.07 (088.8) 122) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908!1768896 23-4 (33) C LLIA

Опубликовано 25.06.75. Ь!ог!г!стель ¹ 23

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изаоретений и открытий

Дата опубликования оппсапп,! 0.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (CILIA) Иностранная фир;!a

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ

1 2

В,, 0

А 3 — Fh.— С - С -0Н

Я.

Изобретение относится к получению новых и- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны и- (аминофенил) -алифатические карбоновые кислоты, где аминогруппа представляет,собой циклическую третичную аминогруппу.

Однако,в литературе отсутствуют сведения о получении и-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот формулы в которой R! — водород или низшая алкплгруппа, К вЂ” водород или углеводородный остаток алифатическо"o или циклоалифатического характера, как низший алкил-, низший алкепил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низший алкил- или циклоалкенил-низший алкилгруппа, причем минимум один из остатков R! и R> не оз!!ачает,водород;

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилен-остаток;

А — низший алкилен- или низший алке!!!ле!!, clза !!!!Зш!!и с!лк!! I! I! —, Aкi !i-!!i!Зт!!!!!! алкнлен- плп тиа-нпзшип алкплсп-остаток, причем два имеющихся гетероатома отделе:-!ы друг от друга по меньшей мере атомом углерода.

Понятие «низший» указывает на то, что радикалы, группы и соединения содержат до

7. предпочтиTåëü!.о до 4 атомов углерода.

Нпзшеи алкилгру ппой R, n;II! R. является, например, метил-, этил-, н-пропил-, изопропил, н-бутил-, пзобутпл-, втор-бутпл-, трет-оутил-, н-пентил-, пзопентил-, н-гексил-, изогексил-, и-гептил- или изогептилгруппа. Низш !м алкепил-остатком является, например, впн!!л-, !

5 аллил-, металли-, 3-бутенил- или 1-пентплостаток.

Циклоалкил- плп цпклоалкенплгруппа Я имеет предпочтительно 3 — 7 атомов углерода в цикле, и она замещена в соответствующем случае 1 — 4 низшими алкилгруппами. Такими остатками являются, например, циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил- или циклогептил-остатки, которые могут содержать как заместители в соответствующем случае до 4 метилгрупп, а также 2-циклопропенил-, 1-, 2- или 3-циклопентенил-остатки, или 1-, 2- или 3-циклогексенил-остатки, которые !могут,содержать .как заместители в соответствующем случае до четырех, предпочтительно до двух, метилгрупп. Циклоал474973 кил-низший-ялкцл илн циклnалкснил-низший счл хил ГP vfl!IB 1(в> и в. l 5IP> гся ОднОЙ из и:!3пп! х алкилгруггп, .которые содержат предпочтительно до четырех атомов углерода и также содержат одигн из указанных циклоа IKH„I- или

)п(клоалке!(ил-остатко<в в гпобом, прцгo1.!nì

Д. f 51 3<1 )(Си(Си И51 ПОЛОЖ(, I I IJ I!, I! PC ПО -1 П С i!>!JO у крайнего атома углерода. Такими грут!Нами явля(отея, например, циклопропилметил-, 2-ци)клопентилэтил- или 3-циклопентилметилгруппы. (1)еп(1,.".- = . » Р1, 00. р (; (т(лмипогру(!Пу структуры ",,— во )ТО )О)) предпочтительно в третьем положении, прсдRoчтитсльно, однако, в четвертом положенц)1, lte замещсн или может содержать в осталНЫХ ПОЛОЖСНИЯХ ОДИН И IH НЕСКОЛЬКО, ПРСДпочтительно один или два, Одинаковых H;I!i неодинаковых заместителей. 11оследними явi»1o Tc5i низший алкил-, например ме гцп-, этил-, и-пропил-, изопропил-, и-бутил- илц цзобутил-остатки, свободные, этсрифицированные в простой или сложный эфир гидроi(clf- il.1п )Iеркяп roгpуп)(ьi кяк Низший ялкокси-, например метокси-, этокси-, и-пропилокси-, цзопропилокси-, и-бутилокси- или изобутилак. игруппы, низший алкил-меркапто-, Например, метил-мсркапто- или этцл-мсркаптогруппы, илц галогенпые атомы, например, «томы фтора, хлора и IH орома, трифтормст, п-, IIHTpo-, амипогруппы, предпочтительно

;.« I I H3IH JIÉ ЯЛ KH,1 cl %11)110-, (i «!if)! I iriC!)

c МИНО, ill l0

Дll И ПРОI И ПО )!;I! f (!i! JÇOOVT>ri. Сl:)! И НОГ >уццьц П. !! J

;(j>vP)tc ГPv 1111>1 с0 cTf)Vкт1 РОЙ Л !Cj, сl тлкж

П ИЗШИЙ ci. Кл!)ОИЛ-ЯMII!10-, !13111) ПМСP ci<Ц 1))Л г .— м и и 0 и I! I и и Р л л 0 ил я м ц и О:. j) v I! r.! ы; Г в 0 б 0:I! J i>J (!!,". П ф У i! Е Ц I! О! (2 Г! Ь П О ) (0;! Ц ()) И Ц И j) О В cl I I i I>J С К Я P

0 ОКО Ц Г Э >> П П Ь(> K B K H! f ci i I -, K B P 0 3 %f O I I;I -,,1 I t - П П 3и! и Й Я:1 к и;! к Я Р б Я м 0 и >1 -, и сl и () и» (с Р,;(ц м с т и л> к;);)бямоил-, а также клрбопцзп:ий ллкоксг-, прцмср, карбомстокси- или l(«p()03 Tnf(c;i. ру;)ПЫ, И, rl! (ВООО,.(II)HIC H, II) ф . П KI)HO)I«,1 Ь:(О Il ). ( пенпые сульфо-, как низший !>Iêlfë-, (.уль(!)опил-, например метилсульфонцл- )пи эт((лсульфоцил-, сульфамоил- цли ..(f Ièçøèé ллкпл сульфамоил-, например диметплсульфлмо)пгруппы. (1)спилеп-остаток f>h о )означает предпочтительно 1,3- или 1,4-фс (илец-ocT«ток, (пцзшнй «лкил) -1>3-фецилеп- илц -1,4-фснцЛ ЕП-ОСТсlТО К, (НИЗШИЙ сlЛ КОКС П ) -! 3-(()Ct()l. (С !или -1,4-фсш(леп-остаток (мо)!о- цли;(и-гллогсн) -1,3-фепилсн- или -1,4-фснилсп-остаток (трифтормстил) -1,3-фснил- цлц -1,4-фснп rc!!Ост< ток 1лмпно) - 1 3-(j>PI)>f,tc!(- )t >tt -1 -I ()),: )ц> леп-остаток, (ди-низший алкил-лмппо) -1,3-фсФ ниле!!- Плп -1,4-фенилен-остаток плц (А Х -)3 фепил )(и„чи 1 4 фс,r! ".Oп-ос.г

Цикли )еской третичной ямипогруппой

CT )VK Г ) Ь! - - ri В,15I >,";.Я, П« : )И )((Р )I > !()l;ffKP1tfriC )(«5J J(r i 0)!((I, i<, !1",i . r J ;iH Пt)31(it)É ЛГ)1 i(, Ii il ÿ .">(I! I ()- I), I lf П(l:>! I!! I и c<, I ÅÃ× „ 1 С)1-tt ti H .IÎГр, Ч— >

Ilc1 jT. С. -ЯЗЛЦ:)КЛО«ЛК(сп() ИЛ- )ПИ аЗабИЦИК,!оллк(ен) цл-о Tл г(>к),;„чпр (мс;) этцленлмц) и-, лзетцдц ю-, ппррол<(дино-, З-пирролино-, пиперцдино-, 3- )пперц.(!!о-, 1,4-1)cöòèëãHàìè I0 Hли 1,6-гсксцлсплмцно- )пи 2,б- илц

О

1,7-гоитиг!енами погрупп(1, а TBK>K(. 2-3за-2-биIIèêë0 (2,2,1) гептиг(-, 2-3)я-2-оицикло (2,2,2) акт:п-. 2-3;а-2-бицикло (3,2>1) октил-, З-аза-,Зt)II il I (!О (3,2, 1) Огс THË-. >-!i J с . . -б)! )I K in (3,3,0)

"— c!,«в - — б)(1(1(к,!n 5,2,:", Itn)l!J, l—-, -Язл-! )

2-б)!Никло (3,3,1) пони,i-, 3-азл-3-бицикло

j3,2,2) !!î I:fc.—. 3-я 32-,3-бицикло (3.3,1) поци.,—, 2-язл-2-б:)ццк in )4,3.0) .!опил —,,3-язя-3-оццикло

)) 4,3,0!»0)! ц, i -.. -Яз Я-7-Ои цие 1 п (4,3,0) )loll! !, i-.

Я-лзл-8-бицикло (4.3,0):(опцл-, 2-i)3«-2-бцццкло (1,4,0) ДСЦПЛ- ИЛ:f 3-2 ici 3-031

Ж С T 0 Ы Т Ь 1 Я К Ж (.. > I 0 I I O I! H K Л И и С С К:.1 и М 0: l О 0 К С Л1! ИЗП(ПЙ Я:I КЦ C!!- )I 11I >101(OТИ Л-ПИ:>(И ИЙ ЯГ)КИICII-а МИНО- ИЛИ МО!!ОЯ ) ci-и;(ЗШЦ и f;f—

ПОГИ ) ПНЯ, 13 !((Ч np(; li 3:JOTI0>J I(!! i n t! r!3 I может быть замсщсн в coo!BCTcT«v)c)!)(0 случае низший алкцл-, г:(д )0KcH-пи >III)III 3 (кцлфени. 1- низшиЙ я:1кил — или фс:(И.1-(7c1 3 Нn.s .. причем аромятичсски Группы могут содержать в соответствующем случлс, )(апр>!)(ср. заместители как остаток Р1). 13 опцсаппых гру!Ill«x I c. теро«то)(ь) рлз.(слепы друг От .(;)у > !.а по меньшеIf м ".)i n;(!I!f. :, п))с (f!n (гите,ll>. !0

;I,:)vLI 5J я то)13 ми v! . СПОдс). 1 сlкц,I!I Ос я тк ам)I являются, например, ш)пе;>азц (о-, 4-мстилi(Hit p33H 110-, 4-3TH, I- H!)(t;) Яз(«!О-, 4-2-г)i 1 j) 0f(c.(э)"цл-:!1(г(сряз::, )О- -1-бе п)иД .-Пцпсp«3;I;i;> I.! è 4- ф е и и. 1- и ц I; с р Я ., : I 10-, 3 - B 3 <1- 1, 6- Г с к с I. (. )13x!HI(0-, 3-м" гцл-3-азл-1,()-гскс)пс:!«ми-, 3этил-3-аз3-1.(>--CK плсплмипо-, -1-;. .- 2-1,7--:c!f TH-1-)(с I:I !-4-<1: )-1, > -!", 1" Jf, JC««>l)fiin4-эТ 1. 4-2:Jct — j 7-:. "IT .i,1 сl! ci. .II:I!0-, )Inp()0ли! !0-, 3,о-д:(м:тц. (-Мор(1) Ол и:!О-, тстр я гид) 0—

1 ..3.оке<1:)О.I II, I- и(l lf Ти;))1 ор (1):)(I Jl!!n-ОС!r! Тп .-:.

Спи "лппыс ц:!к.(:!чсскпс Т1>вт-", (:l.!Ог;)тп) ы .t l О У 0 Д (Р Ж СС Ь В C 0 Pr r " .."i" )Ъ V! 011; i> . - .. I V

IсlП!)1",, j) 1,))Н) -. Iс Н). 1. .С . IЛЯ I ;)уilf)l>l Р11 3;i—

МССТ! IС,1!(, Б !Ягct!OÑÒ:t (ВООO. Il!I>IQ, ЭТСРЦфцЦ . r r»)Н > r r; f l 3; ) ) 0 с ) t ); (, 1 ) (" 1 ); 1,,;; >! JI <> () J r) r ())ОК:(- lf,! ()!Е;)!(2:! ()-, К )К 1) . !!!!! <). (КОКС :!

П.);):!)!ЗШЦ>! ЛЛ r(211()if ОКСИГР, сп! Ы ЦЛ:.! ОКСОI P t lITt!>1,;! T;i I;>KC I;f3 !!! и И Л, l к);,!-ОСТЛТКИ. (.,10ж.lь!)Iи эфHp3>()! (J)ор)lх,)ы 1 яв яются

ТЛКы, где ццклоалцфатическис ГI)v(!: ы содсржлт 3 — 7 Звеньев в цикле, ярцл- или Bðÿëê.ï-, папример, фенил- ил)( (!)сн)(л-:)изший алкил-эфиры, в которы.; Вро)(Ятичсся:(С ОстатКИ МОГУТ СОДЕР>КатЬ, НаПРИ)! cср, и;) введенные для группы Ph заместители, свобод(И>(с или просто этсрифицированные

474973 гидроксп-низший ялкил-, например, 11изший ялкокси-низший алкнл или циклоалкокси-низший алкил-эфиры. в которых циклоалкилостаток содержит 3 — 7 звеньев в цикле. илн трет-амино-низший ялкил-эфиры, в::OTOp!: .; трет-аминогруппа обозначает,,например, динизший алкил-ампно-, как диметиламино- пли диэтиламино-, низший алкилен-амино-, как пирролидино- или пиперпдино-, или моноазанизший алкилен-, моноокся низший алкиленили монотиа-низший алкилен-, кяк пиперазино-, 4-низший алкил-пиперазино-, например, 4-метплпиперязипо- или 4-этилпиперазино-, или морфолипо- или тноморфолиногруппы. В описанных этсрифицирующих группировках группы имеют,предпочтительпо указанное з iaчсние; если одна из них содержит гетероатомы, то они отделены друг от друга и от ятома кислорода карбоксигруппы,,по меньшей мере, двумя, (в перву1о очередь, двумя-тремя атомами углерода.

Солями являются соли аммония Н;!Н металла, а также кислотно-аддитивные соли.

Предлагаемый способ заключается в том, что сложный эфир, или питрил или соль кислоты указанной формулы, причем минимум один из остатков R, и R означает водород, металлизируют и обрабатывают реакционноспособным сложным эфиром, спирта со структурой Ri — ОН и/или R2 — ОН, и полученные соединения выделяют в виде свободных кислот или свободного сложного эфира и, если желательно, переводят их в соль и/плн смесь изомеров разделяют .на отдельные изомеры.

Исходный материал можно металлизировать, налример, обрабатывая органическим соединением щелочного металла, как фениллитий, трифенилметилнатрий, или амид натрия, или алкоголяты натрия. Подвергая реакции обмена реакционноспособные сложные эфиры спирта со структурой R1 — ОН и/или

R.— — ОН, замещают а-положение. Полученные сложные эфиры и нитрилы можно гидролизовать, обрабатывая концентрированными или алкогольными кислотямн или гидроокисями щелочного .металла. ,Полученную свооодную кислоту можно превращать в соль обычным образом, например, подвергая се взаимодействию со стехиометрическим количеством надлежащего, образующего соль средства, как аммиак, амин или гидроокись, карбопат или гидрокарбонат щелочного или щелочноземсльног0 металла.

Обработкой кислотой, например соляной, серной .или уксусной, можно соли такого рода переводить в свободные кислоты до достижения,необходимо-о значения рН.

Соедине(1ие с основной группой, как ампногруппой, можно переводить в кислотно-аддитивпую соль, подвергая его, например, взаимодейстBHIo с неоргапп (еской или органической кислотой или соответствующим анионообменнико(м и выделяя образовавшуюся соль.

Кислот(30-аддитив:(ую соль можно превращать в свобо;(пое соединение, обрабатывая се основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксильным а1шонообменником. Фармацевтически применясмьгми нетоксичными кпслот130-аддитивны.:.", СОЛЯМ11 ЯЗ. 11;;;ГСЯ СОЛИ С НЕОРГЯППЧЕСКИМИ кпслотамп, как, например, с соляной, бромисгсводородной, серной, фосфорной, азотной илн х.(орной кислотой, или органическими кислотами, B частности органическими карбо10 новыми или сульфокислотами, как муравьиная, ук"у".ная, пропионовая, янтарная, глпколсвая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая. малеиновая, гидроксима ILHHoвая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойпая, 4-ямпнобензойная, антранп loBBH, 4ок=пбензойняя, cBëHöèciOBàÿ. ампносялнциловая, эмбоновая:1ли,нпкотпновая кислоты, а гякже м=тансульфоновая, этансульфоновая, оксиэTянсульфоновяя, этиленсульфîHîBàÿ, бе11золсульфоновая, галогенбензосульфоновяя, толуолсульфоновая, нафталинсульфоноз:-(я. сульфя1шловая илп цпклогексилсульфаминовяя кислоты; далее с метионином, триптофаном, лизином или агринином.

Эти соли и другие, например, пикраты, могут употребляться также для очистки; свободныс кислоты можно превращать таким образом в 11«соли, последние же можно выделять из сырой смеси, и из выделенных солей можно получать затем свободные соединения. Ввиду тесных связей между новыми соединениями в свободной форме и в форме

H«,солей целесообразно понимать в предыдущем и в последующем под свободными соединениями пли солями в данном случае также соотвстс гBvIOILLIli соли нлп свободные сосдп .1 НИ и

Полученные л ссп нзомеров,можно разделять ча отдельные пзомеры известным образом, например путем фракционироваш1ой дпстилляции пли кристаллизации и/илп хроматографии. Ряцемичсские продукты можно расщеплять подобным образом на оптические я((типоды, например, путем разделения диасг е1) е011зом еP .I ü!«(01 ей, к I li ф Рак" цlо IIIP013311-!

IoII крн.тяллнзяцпп смесей дпястереопзомер:IbIx солей ci-,!;1!i /-зннпой кислотой пл:1 c/-афенилэтиламином. c/-а- (1-нафтп,l) -этпламнном 1пп /-ц1111«оннди11ом и, если желательно, выделе:11111 сноба:1 ы«антиподов пз солей.

Оп;(саин(10 Pсакцпп HP0Bo j,IITiSI 110 IIBBccT:.(ым методам. например iB присутствии илп отсутствии рязб;1 г! f слей, предпочтительно тяк:i«, которые п1(срт по отношеншо к у,а т1 пкям реяк(гпп и/плп могут растворять

Пое, it Д!.:!(, (С,I!i:I, 0,«0, t! IDIO, В IIPli(3 T(. ГВ1111 катал:1зятор013, конд . ся TOðoB пли нейтряли 3У10щ!1х сР зд"..Т t3 в IIIIcLP Tной Ятмосфе11(, IIPII

0«л ЯжД,1 и! 11 1 i:г 11! 1!i Bf1!i! (Ii 11, 11л н IIP:1 lfo!3b1

lП :1 110М l i! В, i с!111!i.

П р и м с р 1. Р.1 30р 14.2 г гидро«лорпдя сложно:.0 этилового эфира -l-пнперпдп(1о-фе,! H 1-У К ." ".,011 1(:.10, li! i bf В Ъ1П:I :1М (1,1 h .10 .((КОЛП.-Io0TtBo воды доводят водным раствором гпдРо(, 1(! i i Я1 P 11!,!1::!0,"(3 l :t ll Pt (Iиli!11! !! Эl"С474973 грлгпруют его простым эфиро)1, Оргяничес кнй рл;т суш .—, . ф:,.:ьтр ют; (, н(льтрлт к ), ц,"1 Грируют i;) 00 ьемл в 1i) л!.г;1 и;);н, )иьlВ!От при пcрс)1(. .и(иваннll к рл" T!30pу 20 г

3 . :! l!." 3 i! 3 Tprtit B ЗОО ле- 2 жидко! О 3)! ми (1«я. 15

Т0.ание 25 ллин вкапыв l!0T в смесь рлсг)0;)

7,1 г мст()лйодида в 25 лл простого эфирл пс )гм;шнв3ют в течение 90 л(ин. Зятем см с! рлзбявля!от во,(ой и простым эфиром. ПО:;!c

1 .>- i2() i òоя:1::)я;)1) ганич! cõ3ß ф(!з(1 О 1 ./сс!!(ется;:)од: у(0 фазу экстрагируют простым )фиром и су)пат. Соединенные органичсск (е рлст в О р ы (1): ). 1 ь т р 1> )о !л Ф !(, i b T p 3. О О !) л о л т ь): «ч О т хлористоводородным газом, выделившийся оса:IOK От(1)и IbTpnHl>! !Яют II перскристаллизоВывлют его из 31!ВТО»3. Получлют гидрох tnp! .;; ело)кного этилового эфира а- (4-нипсри;!н.: о-ф 1:и;1! — 1;>>) ОНHoiloBolt ;)с;IOT 1, «о 10, t! É плавится при 190 — 192 .

Пример 2. I(смеси 4,37 г амида натрия и 500 (!«! жидкого аммилка х!Сдс!с )НО пэибявляют нри нсчемсшивании 20 г с !0)liiloэти.loB030 э(1) и р (1 4-пирр02IK! I(1!o-фсlti!L)-»«с»c(юй кн.лоты, затем прикапыва!От 14,04 г мстилйодида. Смесь перемешивают в течение

2 >LLI C, 33 I C)1; Пяр !ВВ!ОТ. Ос Яток р 1 TBnj) H!OT в 200 л(л 20(() — ной, холодной, клк e;t, в )ztiori фосфор.!ой кислоты, водной t II3poo«J)c !!ЯтР!151 с)!ссь;(oв>од>1 10 щc.!0 1110É P(.ßK!I:lli (р11 8 — -9) и экстрагируют простым эфиром.

Орглничсский экстракт высушивают и упарив 3 ю т. П О л 1"! (1 10 т с bl p О и с л О )к н ы Й э т и Г) 0 в ы Й эфир а- (4-пирролидино-фенил) -пронионовой кислоты, который гидролизуют осз очистки в

COOTВ(>ТСТВУ10ЩУ10 KJIC30T) .

Пример 3. Раствор 25 г сложного этилового эфира 4-морфолино-фенил-уксусной кислоты в 25 ((л простого эфира смешивают в течение 20 л(ин со смесью из 3,86 г амида в

700 л(л жидкого аммиака, затем перемсшнва!От в течеш(е 30,!(ин. Прибавляют в т."-(сппе 30 ((ин смесь из 14,1 г мсп(лйодида в

20 ((л простого эфира, перемешивают 2 час п дают смеси выпариться. Остаток растворяют в 5 (o-»0» водном растворе гидроокJIc» натрия, экстрагируют водой, высушивают, Оргяе)и (Секи!1 экстракт Выпярнвяlот и Остято« растирают с этанольным раствором хлороводорода. Получают гпдрохлорид слож)юго этн10B0I эфира а- (4-морфолинофсш(л) -прон()оновой кислоты, который плавится при 15,—

1б0 .

Пример 4. Раствор 8,2 г сложного эт:1лового эфира 4-N-гекса-метиленямино-фсш(лу«с; спой кислоты В20,!(>! простого э;)::.,)л вкапывают при перемешивании в тссчс;!ие

20 л(ин в суспензшо, полученную нз 0,782 г натрия, 500 л(л жидкого аммиака и двух крirc-аллов нонагндратя нитрата )келсзя (!11).

Добавляют,!10 клплям в тече:(1(с 15 л(ин р()твор 8,91 г м"тилйод:)да в 10 >!!«! про:ro:о эфира, перемешива)от сщ ча, зятем прнолзля)от 5 г хлорида аммония и дi)inT 3)1)(>I3«v выпариться. Остаток растворяют в вод > 1( водную смесь экстрагируют прос bt)(эф )ро)(.

Органический экстракт упар;(влют нри поннЖ(. ННО» 1<1133! Н .I!! !1:li),t» !Л!О 1 "Г!ОЖ !b!!I ЭТ;! ,!n:i1}lJ! «(It)tI,) (!-(4-N-iiсcксл) "тн",сш11::l:io-Фсl;:! !) -1)РОНН()НОВОЙ КИСЛ;)т!>!

Пример 5. Смесь:.-: 5.8 г эп Г!мо: о эфира 4-липс;)иди:rn-феннлуксус>!Ой кислоть:, f 00 л(.г гимстилформам:)дл: f 00 >(!.! i nлуо! я

СМС(ННВЛ!ОТ ПО lnf)li !11 >! >; !. i!(-.! (i Ч

30 .1(LLLL tl f)11 Kn)IНЛ 1 !IОИ Тi МНЕПя !гере И ПС>)()((шиванпи с 2,3 г 54,)-ной сусг(сн зии xëî)н гл

I; .! I)Ilail B )1!!II(f) : .Ii » г "С t 1n " > )

I.c )o)t; BJètJ3tièÿ добл,ляю- ->;,ii ", 0 )0 «ин

f)(!Створ 6,8 г мсп. (Йодндя в 25 .ч.! inлуола и с>н(11 >j)i»nil) >в ))О I 1." i,. I i () LLI(Зл) е прибавляют 5 1(л воды. С.. (:ci. унл., ивяют Bi) (1 п! !1!)K Jt: n»1 д31!.1 i. :)н: I, 0 ТЛТOK (Л (ТВО,) я)01

)!();(с, экстрягируют 11 in )! эф:(:)ом. Оргя(1: чсс)(1(с экс" J рлкты ь с»!и:1);i (:т;(насыщаю Г сух:1)1:х, 10;)1!cты)! 1>:):1(),:О.IО. :. ПО. l) ч(. нный

О Я;1 ОК OТ(() И,(Ь Г!)О В Ьц)Л 1()". Н(Н (1, K ) 2CT33!, IIKIOвывлк)т !Iз ацетона. 110л (лю(",1;(рохлори; этиловси.о эфира и-(4-пни ". н;(ннn-ф .i:fir f -проНИОНОВОЙ КЦС ЧО J(I, О I ОРЫЦ 11,!ЯВИ!CBi ПП (190 -192 .

I I р )i м р 6, C.;too!>::!3 5.5 г: Г!O)«t!OBo э r B loBo! о эфира 4-н.(1);)оли,(инофеннг)уксусной сисс!ать(, 100 !(.г днмс ГилфОр,! f!)! !i;la:r 100 л(«!

ТО, 1 n;13 1(РИ О Я ВГ! ЯЮТ Нn НО;) Ц;(Я . > :(itPlt ri P мсчн!(ванин к 1,25 г 54",;,— 1!ой суси нзии г((др 1зо нлк)т в тс:!с((!! > 1 час 30,!(ин нри ко l!13TI1011 тс )! Пер()т>> p(н Оорл б(! т!>)Вл)ОТ ; т("1(;1 1lе 20 л, (и-:

6,8 г )(стилйодидя (1 "о,!(л тос!»с),13, добавляя (! 0 ПО к 11!, 11)м. С)(Ось п .,) е l иl 1âÿlîò Б т >1 >зз !

III(1о "LL!C ilpll «0)ill3 Г!(ОИ Те IIIÑOLIÒ Г)с 11 умеlit ltlooíoì давлс(ши. Ос) яток растворя)ст в 75 >(!«! 10 Lð-ного B03!!oão p3cTBoJ)3 едкого кяли и нагревают з т:!-ение 2 час на паровой ванне, а затем ох taждлют. Приоавле гнем

4 0 с 0;1 B ) J o J i к и сл 0 т ы (0 в 0 я т 3 н л ч с 1111 B р 1 1 i 0 смесь экстрягируют (иэтиловь!)! эфиром. ОрглннческиЙ экстр()«Г Вы и!ивяют J! концен(рир»101, кОнцснтрят p330лв,(яют пстрОлсl(ili>i)l «фи))0. Ä. 00P330:33вшнЙсЯ ОсЯдок ЯВлЯет4) ся а- (4-пирролидино-фен:lл) -пропиоповой кислотой с т. пл. 111 — -143".

II р и м е р 7. 1(с»е."f. пог)у 131!!!0Jf I(3 1,2г

I f 3 T p J l SI, K J)! 1 C T 3 L i,. l 3 11 О; 1 Л г н д р Л Т 3 ж:l i 3 3 - I I Iн и т р (1 т (! и 700 !!. ". ) )! и Я к 3 . Г), ) и О Я В.з Я!0 т р (1 створ из 13,! г эт;! ioBoго эсриря 4-(4-ацет;(локси)-и ir! Bðèдино) -ф !iилуксу ной к Полоты в

40 л(.! ди= r!!ëîâoãî фирл, прич )i прибавляют по «Лилям в течсн;(с 35 >((ин. После перемшнвлния в тече:.!!tе 90 л(ин и!)Пбавляют в те55 чепце 30 л(ин раство>) 7,42 г метилйодида в

25 ((«! д !этилэфира, и м-;сь продолжают перемешивать в )ече(!ие члся. Зяте)(прибав,lя!О Г 5 г:.10ридя 3)!. Iн !Кя..(.;()!Пяк выняр(lвя от и остаток растворяют в воде. 3«страги60 руют диэтилэф:ij)n)ii органи (еский экстракт промывают ",.)äoè, вь) ушпва)от, отфильтровывл!от и унаривлют нрц пош.же:!ном давлении.

Ос Глто) п pегОня)от, >!02) ч "нпая при

130= 0,i л(л! рт. ст. фракция представляет сосной -,10)K:òûé этиловый эфир а-(4-(4-ацстил474973

60 окси-пиперид;шо) -фепил)-прои !оновой !."ислоты.

Пример 8. Смесь:!з 5 г гидро.;лор. да сложного этилового эфира сс- (4-пипсрпд!шофенил)-пропионовой кислоты и 100 л.с 25" ;,нorо ВОДI!OГО растВОpa Г11дро".ки=и натp1!11 1 11пятят с обратным холодильником, затем охлаждают, подкисляют соляной кислотой и упаривают при пониженном давлешш. Остаток растворяют в этаиоле; раствор обраоатывают а!стивиь!м углем, фильтруют и фильтрат упаривают. Псрекристаллизовывают остаток пз смеси изопропанола и простого эфира и получают гидрохлор:!д а-(4-II»IIepz!дино-фенил) -пропионовой кислоты, который плавится при 211 — 214 .

Пример 9. Смесь из 15 г сложноro этилового эфира а-(4-пирролиди:!о- че.!ИГ!)пропионовой кислоты и 200 лл 25", -ного раствора гидроокиси калия разогревают в течение часа при 100, затем охлаждают, подкисляют .соляной кислотой до рН 4 — 5 и экстрагиру!от простым эфиром. Высушивают органический экстракт и концентрируют его; горячий концентрат разбавляют петролейным эфиром, пока он не помутнеет. Осадок, который образуется на холоде, отфильтровывают и .получают а-(4-пирролидино-фенил)-пропионовую кислоту, которая плавится при 142 С.

Пример 10. Раствор 3,9 г сложного этилового эфира а-(4-пиперидипо-фенил) -пропионовой кислоты в минимальном количестве простого эфира обрабатывают сухим хлором; за протеканием хлорирования наблюдают при помощи тоикослойной хроматографии. По око!!чании реакции смесь фильтруют zl фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в

100 лл 20 ;о-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь разогревают в течение

2 час при перемешивании в паровой бане, затем слегка подкисляют ее соляной, кислотой, применяя как буфер, водный раствор двузамещенного фосфата калия, и экстрагируют простым эфиром. Высушивают и выпаривают органический экстракт и перекристаллизовывают остаток из гексана.,Получают а-(3-хлор4-пиперидино-фенил) -пропионовую кислоту, которая плавится при 95 — 97 ; ее натриевая соль плавится при 206 — 210 после перекристаллизации из эфира.

Пример 11. Смесь из 12 г гидрохлорида сложного этилового эфира а-(4-морфолино-фенил)-пропионовой кислоты и 100 лл

250/о-ного зодного раствора гидроокиси натрия кипятят один час с обратным холодильником, охлаждают и нейтрализуют ее 2 н. соляной кислотой, затем экстрагируют простым эфиром. Орта пческий экстракт высушивают

Il упарива!От, II Остаток пере!сристал.lизОВывают из смеси Г ростого эфира и петролейно. о эфира. Полу!Не.,:ая таким образох; с-(-морфолино-фени1)- пропионовая кислота плавится при 144 — 146 С.

Пример 12. Смесь из 195,3 г сложного

45 этилового эсрпра гидрохлорида а-(4-пиперидпко-ф"::.:!л) -чрогпсоповой кислоты и 600 лл

25 ". -Ного г01! ого раствора гидроокиси натрия кипятят в тече1ше 16 час с обратным холодиг!ьником. Отделяющееся от водной фазы мас 0 дскаитируют и îíî растворяется в воде. Оба водных раствора разбавлен Ioi соляной к..слотой доводят до значения рН 11, Г!ромыва1от простым эфиром:1 пр .! помо!И I соляной кислоты доводят pII до 5,5, и экстраГиръют простых! эфиром. О!ргани !ескии экс! ракт Высушивают 11 упаривают. остаток перскристалг!Изовыва!От в смеси простого эфира и петролейного эфира, причем получа1от сс-(4пиперидино-фенил) -пропионовую кислоту с т. пл. 9! — 94= С.

1I р и м с р 13. Смесь из 5 г сложно. о эти;!oBoIo эфира а-(4- х-гексаметилеиамиио-фенил)-пропио:ювой кислоты и 50 лл 6 и. соляной кислоты разогревают в паровой бане и выпарива1от ее при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид а-(4-М-гексаметилепамино-феиил) -пропионовой кислоты, который плавится при 196 — 199 С.

Пример 14. Смесь из 11 г а-(4-(4-ацетилокси-пиперпдино) -фенил)-пропионовой кислоты и 50 лл раствора хлорводорода в простом эфире кипятят в течение 4 час и упаривают. Остаток при помощи 50 "о-.ного раствоPB 1 ИДРООКИСИ IIBTPZIzI ДОВОДЯТ ДО ОСНОВНОГО значения и экстрагируют диэтилэфиром. органическую вытяжку .Вьссушива!от и упаривают. Получают слож".ûé эти,ловый эфир а(4- (4-гидрокси-:пиперидино) - фенил)-3-пропиоиовой кислоты.

Смесь из 7 г сложного этилового эфира а-(4-(4-гс!Дроксипиперидиио - фенпл) - пропионово!! кислоты, 100 лл метанола и 20 лл

45",,-ного водного раствора гидроокиси натрия нагревают на паровой бане в тсчение

2 час при перемешивании и затем выпаривают при уме Ibllleниом давлении. Остаток растВоряется В изопропаноле, и растВОр концентрируют, Получают соль натрия сс-",-4- (4гидрокси-пиперидино) - фенил) - пропионовой кислоты, которая плавится .при 270 †2 С.

Пример 15. Соединяют иасыщ !иные растворы 2 г d, l-а-(3-хлор4-пиперидино-фенил)-пропиочовой кислоты и 1,18 г l-а-(1-нафтил) -этиламина в этаноле. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовь вают несколько раз l!з этанола. Полученная соль плавится при 140 — 142 . 0.2: г этой соли растворяют в 15 лл 6 н. водного р!OTBQра гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 H. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Органический эк "тракт промывают водой, Высушивают. фильтруют и выпаривают. Получают 1-а-(3-xëop-4-пиперидино-фе11ил, -!Ipo!11!Oíoç !o кислоту; (а) д = — 38 (В эта!!О:!е) .

Со: дчняют насыщенные растворы 3,67 г

12 г!, 1-а- (3-хлор-4-пиперидино-фенил) -пропиоповой кислоты и 2,3 г

)Получают d-а- (3-хлор-4-плперидино — фе25, о .нил)-пропионовую кислоту; (а) <) = +39,8 (в этаноле).

П р и м е)р 16. Если концентрированный раствор 2,33 г я — (4-пиперидино- фенил)-пропионовой кислоты обрабатывают в простом эфире 0,45 г этилаяина, то получают соответствующую соль аммиака, которая плавится после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира при 167 — 170 . Подобным образом можно также получать и соли аммиака а-(4-пиперидино-фенил) - пропионовой кислоты обработкой этаноламином (0,61 г) с т. пл. 109 — 112 после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира;

2-диметил-аминоэтаполом (0,89г) с т. пл. 73—

75 после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира; к-гексиламином (1,01 г) с т. пл. 136 — 138 после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты; пирролидином (0,71 г), т. пл.

127 — 128 после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты; пипсридином (0,85 г), т. пл. 143 — 145" после перекр исталлиз ации из сложного этилового эфира, и морфолином (0,87 г), т. пл. 117—

120 после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.

При выборе исходных веществ в соответствующем случае после превращения заместителей в получяемых сосди(?еllиях можно получить следующие соединения: сложный этиловый э(рир c(-(4-пинерид:)нофенил)-уксусной кислоты с т. кип. 118 /О,! мм рт. ст.; с(-циклопропил - сс- (4-пиперидино - фенил)уксусной кислоты, т. пл. 149 — !51 пос:tc i!срекристаллизации пз метанола; с.— (3-нитро-4-пиперидипо — (рснил) — пропионовую кислоту, ги1рохлорид которой плавится при 206 — -208 (.ос (с г(е()ск))иста))г!!(:3() :,)()!

ИЗ СМССИ ЭТЯ 1!0,1(l 1! 1(РССТОГО =- фИР Я:

0;- (3- лс,)-- .-Il!Ijlcpz . 111)lo-())с(!((л) - х-ц .(к,(0!1()0

ПИ. 1-УКС"Cl! ><10 K(ICЛОТ>>, J(0 ОРЯ Я 1!Л Я 13:.(Т.".и !P) И

129 1 (" иос >ic п(с!) -K((,СTa (г(,(.- . !t ((з - ( на, потo;(из с>!"; и,; †.; <(" новую к(с<(от у, ко. ор; к .i. .....: <

151 после псрскс()с(?гллиз.-ц !1 >:-: лс;( этило.".o î эфира 1>ксус;!(й кислот, .

< - >>)>:и! (й(э ">(> t(0»1> JJ .- ф n г; 4, . < .<>" 1 I: >фе(:™л) - f - ппк1oppo:,.;I.!-:!()о:1!оио> -":„., О)5

Tl>i;j )ОХ (ОРИ К01 СРОгс l 31(TCß 1;ОС, ) C Cрскристяллизации из сложного х! )!Г!О!)огo эфира уксус((ой кислоты нри 1-19 152; с(— (-1 - (3-ии()р02(и!!-! ил) ())сн?Iл ) f> цик г((Нlро(!И;1 - Г(ро)11(0110!3>>!О KIIC;lOT)> С Т. 11. 1. 130 —— ! 37 I! OC.! C (СрСKp?(CTa. I, 111:3a l!1!!! 113 11(ЭТI(;(ОВОГО эфира; слож()ый этиловый эфир с(— (4 — (2-оксоIl?lPPoл(1динО) -<))с(!!1,1 — !(!)Of)?!Of(01)OÉ J(it<110òû, т. кин. !80 — 185",О,!5 ((,(! рт. cT.; т. Ilc!. 42- 44"; сложный этиловый эфир о. - (4 - (3 — ii)tppoлин-1-ил) — фснил ) - (1 - циклопро ил - нропионовой кислоты, т. Ил. 56 — 58 после псрскристяллl!3(lции из Гсксяна; сло)кный этиловый эфир ii. - (4 - (3-пирролин - I-If

Получение исходных веществ

П р и м е,) 17. Смесь из 202 г 4-фторяцстофснона, 255 г ниридина и 450 мл диметилзо сульфоксида разогревают в течение -18 час на паровой бане, затем охлажда)от и выливают на ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывают и перекрпсталлизовывают и гсксана. Получаемый 4-пиперидино-ацето35

О феноп плавится при 85 — 86 .

Смесь из 45 г 4-пиперидино-ацетофенона, 200 г морфолина, 8,5 г серы и 2 г и-толуо1сульфоповой кислоты кипятят при псрсмешивании В течение 17 час с обратным холодильEIHK0;>(, ЗЯТС.;(131>)П I PEli3аiOT C IIP)1 >IОИИ)КСННОМ давлении. Остаток нсрскристаллизовь>вают из эта!(ола и I?01ó÷aloò морфолид 4-пиперидино-фсlllt;I-тисуксусной кислоты, которьш пла45 в ится и р и 156 — 158 .

При концентрации маточного щелока получают ?)торо?! осадок, фильтрация и перекриста (2! I!çaция которого из ?taoïроиано1а !

>р?1>)О,(я 1 к нсбольшо)lу количсстВу Atop(!)0. lид(l 4! -I(111(cpli 1(llio-фени, I - мо!(ОТИОГЛ ИКС:1:!ОВОй кислоты, кото;)ый плав?ггся при 140 — 144 .

Смесь из 42 г морфолида 4-пиперидинофсliv..i- иоуксус()ой! KHC IOTI>t It 250 in>I концентрировав()ой соляной кислоты медленно разо55 Грс()яют до тс (ffcp>)Tó;)û кипения и кипятят (>с !(Iñ с Обг! aT(11>1.">1 хслс 1(!лы!1)коъ?, Затем !

3!>11)(1 ill)i(IОТ СС llPИ (10! ИЖСН (О 1 1ЯВ )Сини.

>" (aT0!()(СРС(! С(н))!3ЛIОТ С Х.! OPO(>j)OP! (0>,1 и IIC

) .ГТ l, 1!.! я ю 1 (. ГО !13 .(30 1",!ОИЯ1!Ола.

>> ° ()" ); (., °;, и!О (!>спи(, к",., < .) !!:с, io i l>i, ) oт(>р!>!й f,1aa11òc(I Ilpl!

>ро.<лоридя 4-и!)))> p,(!z))1o фенил-уK(спой кислоты и 100 л(л насыщенного .-.тя ГО«),((ono nacTnona . .;(оооводоро",я кипятят 17 час с обратным хо707иль(п(ксм и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяется в воде, и смесь промывают простым эфиром. Водну(о фазу раздеЛЯЮТ, ДОВОДЯТ ЕЕ ВОДНЫМ Р<7СТВОРО Гт! ДИОокиси натрия до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт высушивают и обрабатывают газоооразным хлороводородом. Отфильтров" нный полученный осадок представляет собой гидрохлорид сложного этилового эфира 4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты с т. Ил.

160--!62 .

П р и м: р 18. Смесь из 50 г 4-морфолиио ацстофеио: а, 200,1!л морфолина, 9 г серы и 2,5 г а-толуолсульфоновой кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником, 33Tpя выпаривают сс при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают 113 ацстоиа и получают морфолид 4-морфоли (о-фенилтиоуксусной кислоты, который плавится при

164 — 166 С.

Смесь из 72 г морфолида 4-морфолииофенил-тиоуксусной кислоты и 200 !(л концентрированной соляной кислоты кипятят 2 «аса с обратным холодильником и выдерживают при комнатной температуре еще 16 час, а затем выпаривают ее при пониженном давлении. Остаток растворяется в 100 гял воды и раствор доводят до рН 3 — 4 при помощи 1 н.

Водного раствора бикарбоната натрия. Выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Полученная 4-морфолино-фенилуксусная кислота плавится при 111 — 113 С.

Для получения исходного материала смесь из 40 г 4-морфолино-фенил-уксусной кислоты и 200 мл насыщенного этанольного хлористоводородного раствора кипятят 16 час с обратным холодильником и выпаривают ее при пониженном давлении. Остаток раствоРЯют в 5огто-ном водном РаствоРе гидРоокиси натрия. Смесь экстрагируют простым эфиром, высушивают и экстракт выпаривают. Получают сложный этиловый эфир 4-,морфолинофепил-уксусной к;!слоты.

Пример 19. Смесь из 100 г 4-фтор-ацетона, 150 г гексаметиленамина и 250 л(л диметилсульфоксида разогревают 3 час на патровой бане. Полученный раствор наливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт Высушиг„пот. фильтруют и выпарива!от, получая 4-N-гекса,teTH7etrax!Hно-ацетофенон с т. пл. 44---4Г> .

Смесь из (00 г 4-N-гекса.;(етилеиамииоацетофеноиа, 300 мл морфолина, 25 г серы и

2 г а-тол1<0.7С>><7Ь(1>ОИОВ01л К!(С 70ÒÛ К)тиятяТ

16 час с обратным холодильником, затем Koilцентрируют при пои 1>ксниом дав.денни примсрпо до половины первичного объема, Концентрат охлаждают и выливают 010 íà 500>iiл метанола; температуру смеси поддерживают в течение 16 час примерно 4, затем с.,IBcü фильтруют. Остаток на фильтре кристаллиj

10 ! . т

>с

<)

33

> ча

>< <>

65 зу от .:: метанол а. Полученный морфолид

4 — М - гскс!(метиленампно-фенил - тиоуксусной кислоты плавится ири 127 — 129 .

Смесь,", 100 г морфолида 4-!N-гексаметиленамиио-феиил-тиоуксусной кислоты и 500 л л

250О-ио:О,раствора и!Дроокиси калия в смеси этилеигликоля и воды (1: 2) кипятят с ооратНЫМ ХОЛО7ИЛЬНИКОМ, ПОКа НС ПОЛУЧают Гот!ОГЕННУЮ СМЕСЬ, КОГОРУЮ фИЛЬтРУЮт. Фи,т(ЬТРВГ промывают простым эфиром, затем подкисляют его 2 н. соляной кислотой и еще ра"" промыва;QT 1!ростым эфиром. Прибавляя мсдВ!! -ИО(1)ОС(1)<17 к3 7HSI (ово дят BO тном<10 фазу до рН 4,5 и экстрап;руют простым эфиром. От> Г3 н тlilес к(!! t экст!1 >!1! il (> 310 i !

КОНЦЕИТРИР < ЮТ, РИЗ()аВЛЯ!ОТ KOIi!I(.1!TP

Раствор 30 г 4-N-гексаметиленамиио-фH !i.1-тт К=Уc: ОЙ к: "-:(>7 ",, 200 .1<«i ОсзВОДИОГО этанола насыщают хлорводородом; cмесь кии я т я т 1 0 е а с с 0 б р 3 т и ы м x o;l o, (I i. I h I I H I(0 >1 !

ВЫПВРИВ3!ОТ IIPH ПОНИЖЕИПО:т(:;3B,7CH!III. ОСТ<1ток растворяют г 6 и. Bo:iíîì раствор» гHдроокиси натрия. Смесь экстрагируют простым эфиром, высушива.от, ф(!ль! руют и орга лчсcKHIf p3cTDop Вы и 3 ри Ва ют, Пол т чают c,(;)» 1!!>1! этиловый эс)ир 4-N-"å!«càìåòè,>åï3ìløoóicc спой K!tC.iGTLi.

Смесь из 100 г 4-(.-П(дроксипш)еридиио)3i>eT0$eI!o!:a, 300,чл морфолииа, 20 г серы и

1 г и-толуолсульфоиовой Kllc;10Th! кипятят при перс".ешива!пи(в Tcчс;ис> 5 час с о; р 1TI-:ЫМ:< ОЛ(>,1! l, l h! I! КОМ 11 OCT3 B7 BIOT СТОЯ i ii> В Г чение 16 час ири «Oмиат -(ой тсмпсратмрс. Раз () 3B<7HI0T таки«1 >ке Объс>!0.<1 >(СT3!!Îë 3, О < .! c

Д 3 10 Т I t I>0 7 )! Ч Е П И Ьт т 0 C 3, 10!C O T (!) I H7 h T 1> 0 B hl B I l("! .

ПОЛут!3(от 4-14-ГпдрОКСИШ!!iPp!1;iiiiiO) — МОрфОкотоиь(11 !07;-.:)ится IipH 170 — 172 иос. псрекристаллизацш из метанол».

C.! cf> из 70«< . .0 p(i)0л "да. 1- !т4 -Г!(д! Ок(и !)и-!

1IPPIf !иi! C>) - ф<,<ИЛ ТИР>, КС,.С)10;1 КИС 10-, (,т

300 .",л 24",;)-ного Во.и!Ого раствора I!1,7p001

CH K3.!HP. кипятят 0 <1(1 C Об;> !Tllh! >i XO 70 (И, i!>НИКОМ И ОСтаВЛЯЮТ СТОЯТЬ 113 ХОЛОДС В ГС<-:Сние 16 час. Полу -.011.:ый осадок ОтфильTpoBi;—

Вают и псрекриcTзллизOВывают из этаиола.

Пoi! > 13!0-. cОль I: Tl>;IB -i- (1-1".!7;>Окс1i!!H!:с >Н

ДИПО) -Cj;P !И7-УКСУCHO!i КИС !OTi! i ЕОТОР !SI il, I;1вится при 261 — 264 .

Раствор 40 г соли натрия 4- (4-gati;ipni;ciiИИПЕРИД(:!:О) — фтп(И;i - УKCУСНН КИСЛОТЫ В

МИИИМВ ih!!0..1 1:ОЛ»т(ССТ >С ВОДЫ .IOBO,"ßÒ ДО рН > -Ip 1 пом..lт(И CO 1!11!Q"! Kl!C!ОТВI 1! ВЫI(3р Цт> ан) т" -,т>(т Гтг<т(1<> (", тi;! *,11 О(ТВTOK

>аст;.орястся в 2, 0 т!.l этз:(ольиогO p(lcTBop". хлоиоB070poc!3; cch кип тят 12 час с обр;ТИт !М XO 7() <И вЂ” ! И!< О;; <; -,! >1„» !!!; 1> ) 1. И(>(т шснпо>I д<авлсни(1, ; ОстаTI(у пpи0 !в,!яют

1 00 <1!>1 3! "H дp>! !3 ), KC<, C!1011 кИС 10ТЫ, It С>(ССЬ нагрева(от па па".оной б,".Ие B течение " а

30 1(ия., затем ес отфильтровывают. Фильтрат

474973

Пре:iìñò изоорстсни)!

Составитлсь И. Бочарова

Редактор Н. Джарагетти Те.,ред 3. Тараненко Корректор И. Си(икииа

Заказ 237/455 Изд. ¹ 972 Г::раж 529 11одиисное

ЦНИИПИ Гос)дарственного ко)<итста Соиста Министров СССР по дела)и изобретений и открытн(!

Москва,, К-35, Раугнскан иаб., д. 4,, 5

Тии. Харьк. ф)!Г!. ирсд. «11атент»

ВыпяриB iют при по(111)кениом,(авл(ппн !! <, «в таток перегоняют. Полученная при 149"/0,085

>Ил p Ã. cT. ф 13 (1 кцп51 5(в К С ), С П О Й K I i C 71 O T I>(.

СПОСОО ПОЛ i Ч(>lll151 (С R! — Ho(0!ро, I, плп п!1:3шпЙ л)лкпл;

Ка — BOTO P O, (И;П! ÎC T B TO 1((I .1 Ñ B 0. (OP 0, < Л алифятического или циклоалифяти !еского );(1рактсра, причем 110 меньшей мсрс 0 Ill!I пз остатков Ri и R, отличен от волоролл;

Ph — замещенный 3 соотвстст(зу(оп(«)! случае фенилен-остаток; г>-

У вЂ” — ПИЗIИИИ ЯЛКИ. I«I!-, ППЗIППЙ ЛЛК(. i:! I, ICil —, (1:3Л вЂ” !II! 3!ИI!!! (!.Ik>IIЛСII —, Оi(С((— lil:.3((1!l!! Л, I—l II!I«Ii- il. Ill T!ikI 13!3!пиЙ и I кп,l! Ii ОсT(ITAI! )I j >I

"с >1, (!3 (I I! )I « I(!!1(! I:(C I :! «P0 II TO ">! и ОТ;((. . l (i I i>< .() i О .,))3 I Il по м«пь!В«ll мсрс с),lllllм атомом (уг icpo;(;i, i!,"(l i i l. ; С I 0)I(i i l>i К Э < ) ПРО Ii, П Г! I i CO)1< и, 0 Т.i (LЧИ)!)!lи i pl!,I, II, ill < О.IЬ I.п< .10 I!>I и(и!3«,(«i!i!Oi! (1)ор,,1,1h,R»R,«»„.;,—

М C;! I>l, I .(« !! l>l(3 II II >I«II I I 5! I I т) 1 ни 1, т! 0;l i!:i .! 3 !) Г(! 1<013 . (! il R:).3н IЯ(ГГ во, 10p0;I, 1,) .(С(IС I !3МIO 1 Ojii анис(ССКИМ СОС,(illlClill« II(0,10 I!!01 0 !>I«! (3, I, I il, I! Il II I>) li!! ..",) с! т! П:(!!.>1 Ill! ГP!! 5I, ПО,I(ЛI«l!IIO(СОС:(ИНСНИС,;3 1:((С(l((. Il!IO< и J-ПО 10>К< !I!ill тl« Г(!Л.(0 1> IIO I B! 1)1 ËIOÒ В:3;I II)(0,(«I(CT!3! II(, 2() р kc! кцпоппоспосООпым сложны>! s(3)I!()o.

:<ь), («ЛH 10ò !3 1311,1(с13000лпОЙ кпс Лоты и, !и )фи:) (l II(I li ПСРСBO;1!IT 13 СО, IÜ И, l н I IOCI(IСНП>> I<)

< >!ÑÑÜ И 30.">I«P013 Р ЯЗ;(СЛ ЯЮ П Л ОТ;1 СЛ Ьн !>(с ПЗO

)меры известными сиосооами.