Способ получения 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина
1. Способ получения 6-дезоксипроизводного 5-окситетрациклина общей формулы I^^ОНК(СН.з),СОШ-он огде E.^ - метильная группа; - R - водород; R^ и R^ вместе -метиленовая группа, хлорированием 5-ркситетрациклина, дегидратацией :образующегося 6.12-• _-«»»»*:.™.-*&«5^-гемикеталя 11а-хлор-5-окситвтрациклина и последующим восстановлением продукта реакции, отличающийся тем, что, с целью повьше- .ния выхода конечного продукта и упро-- щения процесса, дегидратацию 6,12- -гемикеталя проводят с использованием хлорангидридов сильных минеральных кислот в среде карбоновых кислот, продукт дегидратации общей формулыП• СНг OR К(СНз)2 "I i ,ОНС!.. .. 'CONH2 ОН 00 огде R - ацильная группа. Превращают в целевой продукт путем дехлорирования или гидрирования над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза ацильной rpynnbiv2.Способ по'П. 1, отлича ю- . щ и и с я тем, что в качестве карбо—новой кислоты используют муравьиную кислоту.3.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что гидролиз ацильной группы проводят концентрированными минеральными кислотами пРи темпера^ туре от -5 до +5°С.4.Способ по пп. 1 и 2, о т л ичающийся тем, что гидролиз.ацильной группы осуществляют разбавленной соляной кислотой.5.Способ по пп. 1 и 2, о т л ичающийся тем, что гидролиз ацильной группы осуществляют одновременно с дехлорированием продукта дегидрата:ции общей формулы II в разбавленной соляной кислоте.i(Л^ <|СП00 4^ UD
аскеок..ъчщ
ИАЧ Е(::;ц,g
СОЮЗ СОВЕТСКИХ „бн л ц i " à t A
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19> а» д» 4 С 07 С 103/19
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
СН2 0R Ю(СК )2
0Н
C0NHz
Оп О О 0 он ю(си. >
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 1773718/23-4, (25) 1924159/23-4 (22) 13.04.72 (46) 23.12.86. Бюл. У 47 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков (72) А.Д. Кузовков, Т.А. Ушакова и. H.B. Шеберстова (53) 547.582.4.02(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ДЕЗОКСИПРОИЗВОДНЫХ 5-ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА (57) 1. Способ получения 6-дезоксипроизводного 5-окситетрациклина общей формулы где R — метильная группа;
R — водород; Ri u R вместе метиленовая группа, хлорированием 5-окситетрациклина, дегидратацией:образующегося 6 12ъ
-гемикеталя 11а-хлор-5-окситетрациклина и последующим восстановлением продукта реакции, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повьппе,ния выхода конечного продукта и упро-,щения процесса, дегидратацию 6, 12-гемикеталя проводят с.использованием хлорангидридов сильных минеральных кислот в среде карбоновых кислот, продукт дегидратации общей формулы 1I где R — ацильная группа, превращают в целевой продукт путем дехлорирования или гидрирования над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза ацильной группы.
2. Способ по-и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве карбоновой кислоты используют муравьиную кислоту.
3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что гидролиз ацильной группы проводят концентрированными минеральными кислотами при температуре от -5 до +5 С.
4. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что гидролиз ацильной группы осуществляют разбавленной соляной кислотой.
5. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что гидролиз ацильной группы осуществляют одновременно с дехлорированием продукта дегидратации общей формулы П в разбавленной соляной кислоте.
1 475849 2
Предлагается усовершенствованный наиболее удобным полупродуктом в синспособ получения важных антибиоти-, тезе б-дезокси-5-окситетрациклинов, ческих препаратов 6-дезоксипроизвод- р с од т с удовлетворительным выных 5-окситетрациклина, которые нашли ходом только в среде безводного фториширокое применение в медицинской пра- 5 ic>oI o водорода. ктике. Как известно, фтористый водород
Изобретение позволяет модифициро- я ляется черезвычайно агрессивным и вать отдельные стадии процесса полу- ядовитым агентОм, работа с ним тречения этих антибиотиков, что делает бует Уникального оборудования. весь процесс более эффективным и тех- 10 Для упрощения процесса и повынологичным по сравнению с известными щения выхода конечного продукта предспособами синтеза. ложен способ получения производных
Известны способы синтеза 6-дезокси- 5-окситетрациклина общей формулы производных 5-окситетрациклина общей Способ заключается в том, что деформулы I гидратацию 6, 12-гемикеталя 11 -хлорR R
-5-окситетрациклина проводят в среде карбоновых кислот с использованием в качестве дегидратирующих агентов хлорангидридов минеральных кисСОЯЯ 20 лот. Продукт дегидратации общей форон ю(св ), ОН мУлы тт. СН2 ОЕ Б(СН,), OH
СОЮН2 где К, означает метильную группу;
R - водород или RI u Ri совместно означают метиленовую группу. 25
Исходным соединением во всех синтезах является 5-окситетрациклин.
Для проведения экзоциклической дегидратации иэ 5-окситетрациклина обычно получают 6, 12-гемикеталь 11 ь -ra- 0 лоид-5-окситетрациклина или 12-серный эфир 6, 12-гемикеталя 5-окситетрациклина, которые затем дегидратируют минеральными кислотами, такими как фтористоводородная, серная, хлорная,фосфорная, метансульфокислота, причем кислота используется обычно и как растворитель. Полученный таким образом
6-деметил-6-деэокси-6-метилен-5-окситетрациклин или его 11 -галоидпроизводное превращают в а6-6-дезокси-5-окситетрациклин (доксици лин) либо непосредственно гидрированием над катализаторами (платиной, палладием, родием, рением, рутением), либо через 13-меркантопроиэводные с последующим обессериванием водородом над никелем
Ренея. Иэ 11<-галоид-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклинов получают 6-деметил-6-дезокси-6-мети50 лен-5-окситетрациклин (метациклин) путем каталитического или химического дегалоидирования.
Существенным недостатком указанных методов является то, что реакцию дегидратации необходимо проводить в среде сильной минеральной кислоты, Дегидратация 6, 12 гемикеталя 11ос-хлор-5-окситетрациклинов,который является
ОпООо где R означает ацильную группу, превращают в целевой продукт путем дехлорирования или гидрирования над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза 5-0-ацильной группы.
Использование дезактивированного катализатора при гидрировании продукта II позволяет изменить соотношение ж — и Р -иэомеров в продукте гидрирования в сторону увеличения содержания -изомера, что приводит к повышению выхода О6 -6-дезокси-5-окситетрациклина (доксициклина) и упрощает метод его очистки.
Гидролиз 5-0-ацильной группы осуществляют концентрированными минеральными кислотами при пониженной о температуре от 5 до -5 С.
В качестве карбоновых кислот могут быть использованы кислоты с чис-, лом углеродных атомов от 1 до 10.
В синтезе соединения 1б предпочти-, тельно использовать муравьиную кислоту, так как формильная группа гладко отщепляется в мягких условиях, например при действии разбавленной соляной кислоты. При проведении реакции дехлорирования продукта II (К=
=НСО) в кислой среде гидролиз формильной группы протекает одновременно с восстановительным отщеплением
475849 хлора и продуктом реакции является
6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклин (метациклин), Пример 1. Получение 11 ж—
-хлор-6-деметил-6-деэокси-6-метилен-5-ацилокситетрациклинов (II).
11с ;Хлорирование 5-окситетрациклина, В трехгорлую круглодонную колбу на 0 5 л, снабженную механической мешалкой, заливают раствор 20 г окси- 10 тетрациклина хлоргидрата в 80 мл бидистиллята и 80 мл ацетона. Колбу помещают в баню со льдом и солью и реако ционную массу охлаждают до -3 С при перемешивании. Затем добавляют 17 г f5 натриевой соли N -хлорбензолсульфамида и 0,4 мл концентрированной НС 1.
Смесь перемешивают 20 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 14 г 6,12-20
-гемикеталя 11Ы.-хлор-5-окситетрациклина.
Дегидратация 6, 12-гемикеталя 11<и,— вЂ.хлор-5-окситетрациклина.
A. К раствору 2 r 6, 12-гемикеталя 25
11о -хлор-5-окситетрациклина в 35 мл ледяной уксусной кислоты добавляют
4,0 r хлорокси фосфора и оставляют стоять на 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 400 мл эфира. 30
Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают эфирЬм и высушивают в вакууме (20 мм рт.ст. 20 С) . Получено 1,6 r светло-желтого аморфного вещества, Это вещество было идентифицировано с 11с -хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-ацетилоксйтетрациклином, полученным известным методом и использованным в качестве свидетеля.
Оба вещества имели одинаковые УФ-,40
ИК- и ЯМР-спектры, а также значение
R при хроматографировании на бумажных дисках в различных системах растворителей.
Б. К раствору 2 r 6,12-гемикеталя
11 -хлор-5-окситетрациклина в 35 мл пропионовой кислоты добавляют 3,5 г тионила хлористого и оставляют стоять при комнатной температуре. Целевой продукт, 11<-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-пропионилокситетрациклин, 1,5 г, выделен и идентифицирован, как описано в примере 1 А.
В. К раствору 2 r 6,12-гемикеталя
11 -хлор-5-окситетрациклина в 2 5 мл муравьиной кислоты добавляют 1,5 мл хлористого тионила. Реакционную масо су выдерживают при -5 С в течение
18 ч, затем выливают в 20 мл эфира..
Выпавший осадок 11х-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают, Получено 2,06 r светло-желтого аморфного продукта.
В УФ-спектре вещества, снятом в смеси 0,01 н. НС1 и метанола (9:i) имеются максимумы поглощения при 239, 280 и 380 нм; 1аЕ 4 29; 4 19, 3 52.
В ИК-спектре (KBr) в области поглощения неассоциированной карбонильной группы имеются характерные полосы поглощения 1758 и 1718 см
В ЯИР-спектре свободного основания, снятом в дейтеропиридине, имеются следующие характерные сигналы,3, м.д.:
М(СН3)г 2,46, =СН 5,40; 6, 10, НСО
8,1.
Пример 2. Получение 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина (метациклина, 1б).
А. К раствору 2 r 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина (II; R=CHO) в 40 мл
507-ного водного метанола при перемешивании добавляют порциями 1,3 г гидросульфита натрия, встряхивают
0,5 ч, затем добавляют О, 14 г активированного угля и встряхивают еще
5 мин. Суспензию фильтруют, осадок промывают 50Х-ным водным метанолом.
К фильтрату приливают раствор 1,52 г
5-сульфосалициловой кислоты в 2 мл воды и раствор оставляют на 18 ч о при 5 С. Кристаллический осадок. сульфосалицилата 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина отфильтровывают, промывают водой высуо шивают над P О (20 мм рт.ст. 20 С) .
Получено 1,82 г светло-желтого продукта. При хроматографировании в тонком слое кремниевой кислоты в системе растворителей бензолацетон (4: 1) вещество проявляется в виде одного пятна с Rg 0,6 (обнаружение по свечению в УФ-свете).
Вещество, полученное в виде свободного-основания, имеет в УФ-спектре следующие максимумы поглощения в смеси О, 01 í. НС1 и метанола (9: 1): A цц,„ °
239, 270 (перегиб), 340 нм; 1g f 4,37;
4,11.
В ЯИР-спектре свободного основания, снятом в дейтеропиридине, имеются следующие характерные сигналы, 3, м.д.: N(CH ), 2,44, =СН 5,40;
6,10, НСО 8,2.
475849
Физико-химические свойства Найдено Вычислено
Температура плавления, С в
200 (с разложением) 201 (с разложением) Удельное вращение (с 1; 0,01 н. НС1 в метаноле),(cL) -102
-110
267; 351
4,26; 4,15
УФ- спектр (0,01 н.- НС1 в метаноле) 267; 351
4,25; 4, 12
Содержание -эпимера, 7
Не выше 2
«)
Определено с помощью бумажной хроматографии
ВНИИПИ Заказ 7830/2 Тираж 379 Подписное
Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
К раствору 1 г сульфосалицилата
6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина в 10 мл смеси ацетон-метанол (1:1) добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятят 10 мин. Раствор охлаждают и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают. Получено 0,4 г 10 хлоргидрата метациклина. Из маточного раствора дополнительно выделяют
О, 18-r вещества. Общий вес 0,58 r.
В УФ-спектре полученного продукта имеются следующие максимумы поглощения (в 0,01 н. НС1 в метаноле): найдено 3„,,„ 253, 345 нм, 1g Е 4,46,4,23; вычислено % »« 253, 345 нм; 1дЕ 4,37, 4,19.
Б. К раствору 1 г 11М-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина в 25 мл 0,2 н, соляной кислоты добавляют 0,4 г цинковой пыли и суспензию встряхивают при комнатной температуре. Реакцию ведут до исчезновения в реакционной массе формиата метациклина. Контроль осуществляют с помощью хроматографии в тонком слое кремниевой кислоты. Суспензию фильтруют„ фильтрат экстрагируют
H-бутанолом. Экстракт упаривают в вакууме досуха, остаток растирают с эфиром. Получено 0,8 г 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина (метациклина), который превращают в клоргидрат описанным способом.
В, 1 г 11К-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-ацетилокситетрациклина в 20 мл 507-ного водного метанола обрабатывают 0,7 r гидросульфита нат.40
6 рия как описано в пункте А. Получено
0,6 г кристаллического сульфосалицилата 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-ацетилокситетрациклина, который превращают в хлоргидрат метациклина кипячением в течение 0,5 ч: в 6 мл смеси ацетон-метанол (1:1), содержащей 0,6 мл концентрированной соляной кислоты. Получено 0,26 г вещества, имеющего те же характеристики, что и продукт, полученный в пункте А.
Пример 3. Получением-6-дезокси-5-окситетрациклина (доксициклина, 1а).
Раствор 1 . 11 -хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-ацилокситетрациклина (II) в 10 мл 70Х-ного водного ацетона добавляют к суспензии 1 r
5Х-ного дезактивированного Pd:Ñ и гидрируют под давлением водорода 5атм о в течение 2 ч при 20 С. Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 1.r сухой сульфосалициловой кислоты. Продукт, выделенный в виде сульфосалицилата, обрабатывают концентрированной серной кислотой в тео чение 15 мин при 0 С. Реакционную массу выливают на лед, нейтрализуют концентрированным раствором аммиака и экстрагируют этилацетатом.
Этилацетатные экстракты промывают небольшим количеством воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток (0,3 г) оС-6-дезокси-5-окситетрациклина (доксициклина, 1а) очищают и превращают в хлоргидрат известным способом.
Сравнение свойств полученного продукта и Ж-6-дезокси-5-окситетрациклина приведено в таблице.