Способ получения фенилацетгидроксамовых кислот

 

!

"., с ЕЩЕ тт,"

- ч;-. .;фр .ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Gaea Советских

Св1виалиотических

Республик

1 1474975.-Ф 4А ф сф, Н ПАТЕНТУ (6I) Зависимый от патента— (22) Заявлено 09.09.71 (21) 1699014, 23-4 (32) Приоритет 09.09.70 (31) 13415/70 (5!) М. Кл. С 07с 131/00

16.07.71

10580/71

Ьсударственный комитет

Совета Министров СССР (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 25.06.75. Б1оллетень ЪЪ 23

Дата опубликования описания 12.05,,6 но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.582.5.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альфред Заллманн и Рудольф Г1фистер (Швейцария) Иностранная фирх!а

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ФЕНИЛАЦЕТГИДРОКСАМОВЪ|Х КИСЛОТ 0

СН

> 1с1 1-0Н

1 ци

Изобретение относится к синтезу новых фенилацетгидроксамовых кислот, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Получение их основано на известной реакIlHH эфиров или амидов карбоновых кислот с гидроксиламином.

Использование этой реакции позволило получить новые, ранее пе описанные, обладающие физиологической активностью фенилацетгидроксамовые кислоты общей формулы 1 где R! — водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа или галоид — фтор или хлор;

Rq — водород, низший алкил, низша и алкоксигруппа, галоид — фтор или хлор — или трифторметил;

)хз — водород, tltt3ILIHH алкнл, низшая а.1êoêcèãðóïDà или галоид — фтор или хлор;

R4 Водород. низпI пи а:1!сиЛ, 1111311l !IЯ алкоксигруппа или галоид — фтор или хлор,— исключая случай, где Rt, R. и R;, одновременно означают водород.

5 Низшими алкильными татками явлгпотся, например, мет;1л, атил, пропил, изопропил, прямолинейные или разветвленные, связа1шые в любом положении бутил, пентил или гсксил.

Из низших алкоксиостатков можно пере10 1ислить, например, метокси-, этокси-, Ilpotloкси-, изопропокси-, бутокси-. пентилокси- или ксилокспгрунпы.

3йМССТПТС,111 Rt- Я! В КасIССТВС 11113111ССО а,1кил11 1113(Дст!1в,!ЯIОт сОООЙ пРеttltl Ществспио алкильную группу с 1 — 2 атомами углерода, 11апример метис!ы1у10 Ilëtl этпльпую группу, в качестве низшего ал! Окси.1а испОльзу10т преиз!3 ществсппо мстоксигрмнпх.

Приведенные замсстптсл!! Rt, R> и Rl содержатся прсиз!у!цествспно в о- 11/или а-полоЖЕНИН. 3;1МЕСтптсЛь R.! 03 .1аЧ11СТ ПрЕИМущССт:зепно атом хлора 11 содержится, как правило.

13 1-полсжспи1! " IIIЛ11новой группе.

TI0 t1Pcgл111.11 со! )ill спос003 Г!01мчак)т осдинения формулы 1 иг!и их соли с неорганичеокими основаниями взаимодействием амида ли сложного эфира кислоты общей формулы

4I749, -..

r0

0̈́— 0

8 где R! — R., имеют указанные значения, с гндроксиламнном или солью последнего в щелочной среде.

Взаимодействие проводят в органическом растворителе предпочтительно при 20 †1 C или при температуре кипения применяемого растворителя, продолжительность процесса ог

20»ши до 15 час.

Подходящими растворителями являютс!1 инертные при реакционных условиях органи1сокие раст1ворители, например низшие алкаполы, ацетонитрил илп хлороформ. Ероме того, можно применять ацетон, диэтиловый эфир, ди-и-бутиловый эфир, этиловый эфир уксуcIIQII кислоты, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, хлористый метилен, нитрометан, петролейный эфир, трихлорэтилен, тетрахлорметан или трихлорэтиле, бензол, нитробензол, пирид1ш нлн толуо I.

Выбор подходящего растворителя зависит также от вида примененных исходных веществ. Так проводят взаимодействие низшего сложного алкильного эфира или амида кислоты формулы 2 в,низшем алканоле, например в метаноле. Для взаимодействия активированного сложного эфира формулы 2 применяют в качестве растворителя, например, ацетонитрил, хлороформ, диметилформамид или сло)кный этиловый эфир уксусной кислоты. Приведенные амиды и сложные эфиры кислот общей формулы 2 подвергают взаимодействию с гндрокснламином нлн солью последнего в стехиометрическнх количествах или «избытке гидроксиламина.

Прн реакции указанных производных кислот с гидрохлоридом гидроисиламина следует добавлять в избытке более сильное но сравнению с гидроксиламином основание.

Прн взаимодействии низших сlo)KH!>Ix алкильных эфиров или амидов кислот формул«!

2 добавляют к реакционной смеси от ра«ного количеству гидрохлорида гидроксиламина количество основания до четырехкратного количества основания, такого как Bëêîãoëÿò натрия 11лн спиртовой раствор едкого патра.

Если взаимодействию подвергают активированные сложные эфиры, например цианметиловый эфир или и-нитрофепиловый эфир кислоты формулы 2, то доба вляют по меньшей мере двухкратно эквивалентное количеству гидрохлорида гидроксиламина количество третичного органического основания, например триэтиламнна или пиридина.

Если целесообразно, то полученные новые

l0

l5

65 фенилацетгидроксамовыс кислоты формулы 1 затем переводят обычными приемами в их сели с неорганическими кислотами.

Для солеобразовання можно применять гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия или калия, или гидроокпси щелочноземельных металлов, например гидроокись кальция.

Пример 1. (о-(2,6-Днхлоранилино)фенил) ацетгидроксамовая кислота.

К раствору 18,7 г натрия в 400 мл абсолютного метанола прибавляют при комнатной температуре раствор 17,5 г гидрохлорида гидроксиламина в 260,ил абсолютного метанола. В «э весь вводят при перемен1ива нии 77,6 г метилового эфира (о- (2,6днхлоранилипо) фенил)уксусной кислоты (т. нл. !01 — 102 C) и затем нагревают в течеш1е

30 лии до температуры кипения. Расх«ор. охлаждают и упаривают досуха при

40 С/! 1»1»1 рт. ст. 1(остатку прибавляк)т

4000,ил воды и 500»1л простого эфира, перемешивают 20 .11ии, отделяют водный раствор и доводят е!о 6 и. соляной кислотой до кислой реакции.

Суспензию экстрагиру1от 2000 лл простого эфира, эфирный раствор промывают «200 11л воды и 200 11л насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 40 C/11 мм рт. ст. Остаток кри сталлизуют два раза из этилацетата/пеIролейного эфира. (o-(2,6 — Дихлораннлино)фенил)ацетгидроксамовая кислота плавится ,при 164 — 165 С.

Лналогичным способом получают (о- (2,6-дихлор-»1 — толуиднно) фенил) ацетгидроксамовую кислоту, т. пл. 140 — 145 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя нз 16,2 г метилового эфира (о-(2,6-дихлор-»1толуидино)фенил)уксусной кислоты, т. нл.

110 — 112 С; (о- (7-хлор-о — толу«дино) феннл) ацетгидроксамовую кислоту, т. пл. 159 — 162 С (нз этилацетата/петролейного эфира), !Icходя;1з 29,! г метилового эфира (о- (6-хлор-о-толун l!I!In) фснил) уксусной кислоты, т. нл. 99 — 100 С (нз циклогексана); (о — (2,6 - ксилидино) фенил) ацетгидроксамовую кислоту, т. пл. 134 — 136 С (нз этилацстата/петролейного эфира), псходя из 4,9 г меs илового эфира (о- (2,6-ксилидино) фенил)уксу:ной кислоты, т. пл. 79 — 80 С (нз простого эфира/петролейного эфира); (о — (3-хлор - о - толуидино) фен11л) анетгндроксамовую кислотм, т. пл, 135 — 136 С (113 простого эфира/петролейного эфира), исходя

11з 7,2 г метилового эфира (о-(3-хлор-о-толуи,ино) фенил)уксусной кислоты, т. пл. 47 — 48 С (из простого эфира/петролейного эфира).

Пример 2. (о - (2,6-Дихлораннлнно) фе11ил) ацетгидроксамовая кислота.

ЕС, смеси 6,7 г цианметилового эфира (о(2,6-Дихлоранилино) фенил) уксусной кислоты (т. пл. 100 — 104 С) и 0,7 г гидрохлорида

474975

B 11, < !

65 гидроксиламина в 27 мл ацетонитрила прибавляют три капли ледяной уксусной кислоты и

1,01 г триэтилами на. Смесь перемешива?от в течение 30 мин при комнатной температуре, прибавляют еще раз 0,35 г гидрохлорида гидроксиламина и 0,5 г триэтиламина и перемешивают 15 час при комнатной температуре. Смесь затем концентрируют при 50 С/11 ям рт. ст. К остатку прибавляют 30 л1л воды и 100 ял этилацетата. Раствор этилацетата отделяют и упаривают при 11 лм рт. ст. Остаток растворяют в 100 л!л простого эфира и эфирный раствор экстрагируют 10 мл 1 и. раствора едкого патра, причем выделяется кристаллическая натриевая соль (о-(2,6-дихлоранилипо)фснил) яцетгидроксамовой кислоты.

Кристаллы отфильтровывают, взвешигают в 50 мл простого эфира и взвесь встряхивают с 20 мл 6 н. соляной кислоты. Прозрачную эфирную фазу отделяют, сушат няд сульфатом натрия и концентрируют при 40 С/11 !!<1! рт. ст. Остаток кристаллизуют из простого эфира. Полученная (о-(2,6-дихлорани1ино)— фенил) ацетгидроксамовая кислота плавится при 164 — 165 С.

Аналогично получают (о-(2,6-дихлор-м — толуидино) фепил)ацетгидроксамовую кислоту, т. пл. 140 †1 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя из цианметилового эфира (о- (2,б-дихлор-,!1толуидино) фенил)уксусной кислоты; (о- (6-хлор - о-толуидино) фенил) ацетп!дроксямовую кислоту, т. пл. 159 — 162 С (из этилацетата/петролейного эфира), исходя из цианметилового эфира (о-(б-хлор-0-толуидино) фенил)уксусной кислоты; (О - (2,6 - ксилиди!ю) фенил) ацетгидроесамовую кислоту, т. пл. 134 — 136 С (из этилацетата/петролейного эфира), исходя из ция??метилового эфира (о- (2,6-ксилидино) фснил) уксусной кислоты; (о- (3-хлор-о — толуидино) фени1) ацетп?дроксамовую кислоту, т. пл. 135 — 136 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя из цианметилового эфира (о-(3-хлор-о-толуидиНо) фенил)уксусной кислоты.

Пример 3. (о — (2,6-Дихлоранилино) фенил) ацетгидроксамовая кислота.

К взвеси, состоящей из 4,17 г и-питрофенильного эфира (о- (2,6-дихлорянилино) фенил) уксусной кислоты (т. пл. 105 — 106 С) и

0,69 г гидрохлорида гидроксиламина в 50 !!л абсолютного хлороформа, прибавляют при комнатной температуре 2,76 г триэтила.,?ииа.

Прозрачный раствор перемешивают в течение

30 лин при комнатной температуре и упарива!от при 11 л!.я рт. ст. досуха. К остатку пр;1бавляют 100 л!л простого эфира и 5 л!л 2 и. соляной кислоты. Эфирный раствор отделяют, два раза промывают, применяя по 40

45 (2,6 — дихлор а нилино) фенил) ацетгидрокса мовяя кислота плавится при 164 — 165 С.

Аналогичным способом получают (o — {3-хлор-о-то1y?I11tно) фенил) ацетгидроесамовую кислоту, т, пл. 135 — 136 С (из протого эфира/петролейного эфира), исходя нз и-нитрофенильного эфира (o- (3-хлор-о-толуидино) фенил)уксусной кислоты.

Пример 4. (о - (2,6-(ихлорап!«1иио) фенил) ацетгидроксамовая кислота.

К раствору 1,84 г натрия в 80 !!.7 метанола прибавляют при 50 С раствор 1,82 г гидрохлорида гидро? силапша в 30 ?!л метанола. К сусиензии приливают при перемешивании раствор 5,8 г (о-(2,6-дихлоранилино) фспил) яцетамида (т. пл. 188 †1" С) в 80 .ял метанола !. затем кипятят в течение 18 «ас с обратным холодил?ишеом. Охл аждают и красную суспензию упярпвяют при 40 С/11 .1!.!! рт. ст. досуха. Остаток встряхивают с 600 д!л воды и

100 лл простого эфира. Водную фазу отделя-!

oT lt IIoJKtIc IiI1oT 2 н. соляной кислотой. Суclit I!3lllo экстрагируют 200 tt.7 прОст010 эфира, эфирный раствор отделяют, промывают водой, сушат няд сульфатом магния и упаривают при

40 С/11 i!At рт. ст. Остаток еристаллизу?от из простого эфира, получая (о- (2,6-дихлоранилиИО) фен?11) яцетГидро! самову10 1 .Itc.10T1, т. п.!.

i 61 — 165 С.

Аналогично получают (о - (3-хлор-о-голуиди!ю) фенил) ацетп?дроесямовую еислот1, т. Пл. 135 — 136 С (из простого эфира/петрог!с!!1«ого эфира), исходя из

4.2 г (о- (3 - . Iop-о-толу! tjttllo) фснил) ацстамидя, т. пл. 139 — 141 С Из простого эфира/пстролейпого эфира); (о-(2,6 - дихлор — !-толуидино) феиил) апетгидроксамовую кислоту, т. !i;i. 140 — 145" С, исходя из (о- (2,6-дпхлор- «-толуидино) фе1!ил) ацетамидя.

П р е д м е T и 3 0 0 р 0 т с и!1 я

Способ получения фенилацетп?дроесямоВЫХ 1 .IIC,!ОТ 00!ЦЕЙ фоРМ < Л1>!

Г Д С Pq t — B O× 0 0 0, <« t I i! 3 t I! l* .< t <1,". Е И, °, !1 i 3 Ill Я 11 Я Лt ео? сиГРУппа ил и ГЯ,101!1 — фтоп и 11! 10Р;

1 2 — в 0 до 11 од, П 1: 3 ??t t t t I <1,-< «1 !. 1, t t t t 3 tll B Pi Я Леоесигруппа, галоид — фтор или хлор — или трифторметил;

R1 — ВОДОPO 1<„ II! !31

lgt — Г>ОДОРОД, ill:ЗПIИЙ Я tlat! 1, ПИЗШЯЯ ЯЛЕОЕС?1ГР< Пl! Я И It! ГЯЛО? IД вЂ” фТОР ИЛИ . 10P, 474975

Составитель П. Сидикин

Редактор О. Кузненова

Техред Е. 1Чодурушина

Корректор И. Симкина

Заказ 233/452 Изд. М 867 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д, 4/5

Тип, Харви. Фил. пред. «Патент» исключая случай, где Кь R> и R, одцовремецио означают водород, отличающийся тем, что амид или сложный эфир кислоты общей формулы г О

СН. — С

ОН

КН где R — R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламицом или его солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

09.09.70 при R4 — водород;

16.07.71 при R< — низший алкил, низший алкоксил, галогец с атомиым номером до 35.