Способ получения простагландиновых эфиров

Авторы патента:

C07C69/74 - эфиры карбоновых кислот, содержащие этерифицированную карбоксильную группу, связанную с атомом углерода кольца иного, чем шестичленное ароматическое кольцо

Союь Соеетсиих

Социалистических

Республик (ii) 489366 (61) дополнительный к патенту (22) Заявлено 03.12,71 (2)) 1720231/23-4 (23) Приоритет вЂ” (32) 07.12,70 (З1) 108291/70 (33) Япония (43} 0" бликоваио 25.10. УГБюллетеиь № д9 (5 ) >" > т07с 69/74

Гасударстаепиый канити

Сюввта Миниатров СССР

fl6 дВлйм м305РВТВний

И OTKPIHYW (БЗ) УДК 547.514.482. ,2. 07 (088. H) (45) Дата опубликования описания 27.02.76

Иностранцы

Масаяси Куроно, Фуса; Комото, Такеси Тиба и Масаки Хаяси (72) Авторы изобретении

"Оно Ф (71} Заявитель

СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАПЛАНДИНОВЫХ

ЭФИ РОВ (54) Известен способ получения простаглан диновых эфиров, заключаюшийся в том, что простагландин подвергают взаимодейст10 вию с третичным амином, полученную соль подвергают реакции с пивалоилгалогенидом, образуюшийся при этом смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом или фенолом.

Су цность предложенного способа получения простагландиновых эфиров заклю» чаетсч в том, что простагландин, например простагландин Е, подвергают взаимодействию с третичным амином и полученную соль подвергают р акции с алкилсульфонилгалогенидом нли фенилсуль20 фонилгалогенидом и полученный смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с0 спиртом. В результате использования этого способа получают

pKl известнь х и новь!х прос.тагландпно

Я вы эфиров, Изобретение касается усовершенствования способа по учения простагландиновых эфиров, представляюших собой различные эфиры простагландинов Е

Е,F, Р

A u A

Однако при осушествлении такого способа получают простагландиновые эфиры с низким выходом. Так, например, диметиламинометиловый эфир простагландина

А, получают с BhlxoLloM 61 о, н-дециловйй эфир простагландина Е получают с выходом 52,5%.

И качестве галогенида используют пивалоилгалогецид.

Цель изобретения вЂ” увеличение выхода целевого продукта

Зто достигается тем, что соль, полученную взаимодействием простагландина с третичным амином, подвергают взаимодействию с алкилсульфонилгалс. енидом или фенилсульфонилгалогенидом и полу-. ченный смешан пай ангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом.

4 H<) 10(> г Cs Н41

ОН

О оН

О (сн,), oooo

lln получения эфира простагпандина можно использовать простагпандины Е

Е,,,A ип«Л„.

Г и

И приведенных формулах RSO, X представляет собой алкипсульфонипгалогенид или фенилсупьфонипгапогенид и Й ОП означает алкиповый <"IIHpt, замешенный апкиповый спирт или многоатомный спирт.

При осушествлении предложенного способа простагпандин растворяют в избыточном копичестве спирта или в растворе избыточного количества спирта в соответствуюшем органическом растворителе.

В процессе перемешивания раствора при комнатной температуре или при охлаждении льдом к неллу добавляют третичный амин. Спустя несколько минут к смеси д. бавпяют алкипсупьфонилгалогенид ипи фенипсупьфонилгапогенид. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин .- 1 час.

Г!осле прекращения реакции реакционную смесь промывают водой и затем ор< ганический слой выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают сырой продукт, который отделяют и очиш.пот с помошьк хроматографической колонки, наполненной силикагелем.

Органический растворитепь может представлять собой любое органическое ве чество, не принимак,шее участия в химической реакции, напГимер метиленхл<>рид, эфир иди хлороформ.

Что касается третичного амина, то

1 ,желательно использовать триметиламин, В качество п()и ме1<а приводится уГ<йн нение реакции получен.<н: фира п1<остагпандина Е триэтипамин, трибутиламин, триоктиламин, пиридин и так далее, причем желательно, чтобы количество третичного амина было равно или незначительно превышало два эквивалента используемого простагландина.

Количество добавляемого спирта мо3 жет составлять от 1 до 50 молей на

1 моль простагландина. Количество супьфонилгалогенида люжет быть эквивалентно или неэна<штепьно превышать один элвивалент используемого простагландина.

40 Что касается спиртов, то могут использоваться различные соединения, так как данный способ может быть осушествпен независилю от химической структуры применяемого спирта. Так, например, ф5 можно использовать алкиловые спирты, замешенные алкиповые спирты и много»атомные спирты.

Примерами алкиповых спиртов являются спирты с разветвленной или неразф) ветвленной молекулярной цепью или спирты циклоалкила, включаюшие до 14 атомов угперода, например л(етиловый; тетрадециловый, изопропиловый, 2-этипбутиповый спирты, цикпопентанол, J3 -ци5 клогексипзтиловый спирт и. т.д.

Что касается замешенных апкиловых спиртов, то могут использоваться алкиповые спирты, замешенные ароматическил и ипн функционапьныл<и группами, 60 содержащими азот, кислород, атом га489306 логена и т.д, Примерами таких спнртоя являются бенэиловый, 3-фенилпропиловый, диэтиламинозтиловый, 2-пиридилметиловый, тетрагидрофурфуриловый, пиперонпловый, 1 1-карбозтоксиундеци5 ловый спирты, холестерол, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 2-октафтор-2-фениловый спирт и т.д.

Примерами многоатомных спиртов, которые могут использоваться согласно щ настоящему изобретению, являются этиленгликоль, 1,6-гексангликоль, 1,8-ок. тангликоль, 1,5-дигидрогсинвфтвлин, rr.èöåðèí и т.д.

Используемый сульфонилгалогенид 15 представлен формулой, R50 Х, где R., представляет собой либо низший влкильный радикал (например метил или этил), либо фенильный радикал, который замешен или; езвмешен низшим алкильным 20 радикалом, а Х - атом галогенв (например хлора, брома и т,д.)

Описываемый способ при,гоняется для получения известных простагландиновых эфиров. 25

Согласно нвстояшему изобретению могут быть получены также рвзличиые новые проствгландиновые з4.лры.

При мер 1. 56,3 мгпроста ландина Е1, 35,5 мг триэтиламина и

0,4 мл н-децилового спирта раствориот в 1 мл сухого хлористого метилена.

После перемешивания в течение 5 мин к раствору добавляют 33,7 мг и,-метилбенэолсульфо;,илхлорида. llanee смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после реакционную смесь разбавляют 50 мл циклогексана и очищают с помощью хроматографической колонки, наполненной 10 г силикагеля. Побочный продукт реакции и спирт разбавляют и удаляют смесью циклогексана и этилвцетата (4:1). Затем в результате элюироввния смесью циклогексана и этилацетатв (3:2) получают

53,5 r й-децилового эфира простагландина с выходом 68%, который представляет собой прозрачные кристаллы.

В ИК-спектре имеются полосы пря

3320 (гидроксильнвя группа),. 2920, 2850, 1740 (эфир, кетон), 1470 и

-1

970 см

Вычислено, %: С 72,88; Н 10,99

Найдено, %: С 72,71; Н 11,06 55

Пример 2; 51, мг простагландина Е 32 2 мг тризтилвмина и 0,4 мл

2 тетрагидрофурфурилового спирта растворяют в 1 мл высушенного хлористого метилена. После перемешивакия в течение 5 мин g) к раствору добавляют 35,4 мг бенэолсульфоннлбромнда. Далее смесь перемешивают при комнаткой температуре в течение 30 мик. Затем к реакционному раствору добавляют 50 мл зтилвцетвта, и эту реакционную смесь промывают водой . Слой этилацетата отделяют и высушивают над сульфатом натрия, затем выпаривают прн пониженном давлении. Получаемый концентрированный осадок очи-, швют с помошью хроматографической колонки, наполненной силикагелем. Получаемый продукт элюируют смесью циклогексана и этилаце1. та сначала в соотношении 2:1, в затем в соотношении 1:1, в результате чего получают 25,6 мг тетрягидрсфурфурилового эфира простагландина с выходом 40,2%, который представляет собой бесцветное маслянистое векество. В ИК-спектре имеются полосы

3400 (гидроксилькая группа), 2930, 2860, 1740 (эфир, кетон), 1460, 1250, 1160, 1085 и 970 см

Вычислено, %: С 68,77; Н b,24

Найдено, %: С 68,54; . 9,39

Пример 3. 32,1 мг простагландича F, 20,2 мг трчзтиламина и

0,3 мл 9-карбозтоксннонилового спи! ".a растворяют в 1 мл сухого хлористого метилена. После перемешнвания в течение

5 мин раствору добавляют 17 ° 7 мг бенэолсульфонилхлорида. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течечие 30 мин. Затем реакционный . раствор разбавляют 50 мл циклогексана

,и очишают с помошью хроматогрвфической

:колонки, наполненной 10 r силнкагеля.Образуюшийся побочный продукт реакции и спирт элюируют и удаляют смесью цит .огексана н этилацетатв, взятых сначала в соотношении

4: 1, а затем в соотношении 3:2. Зтот продукт элюнруют смесью циклогексвна и этилапетата (последовательно в соотношении

1:1 и 2:3), в результате чего получают

22,6 мг 9-кврбоэтоксинокилового эфира простагланднна Р с в .ходом 45,2%, 24С который представляет собой бесцветный маслянистый продукт.

В ИК пектре (в хлороформе) имеются полосы 3400 (гидроксильнвя группа), 2920, 3850, 1725 (эфир/, 1460, 1240, 1 180 и 970 см

Вычислено, %: С 69,53; Н 10,21

Найдено, %: С 69,66; Н 10,42

Пример 4. 34,5 мг простагландина А, 23 мг тризтиламина и 0,2 мл

;ч о

0) о

С ) Ю

С) О

С0

С4

О (СЧ

С р

С ) о3

СЧ

СЧ н

О л

С ) »

СО

Ф о

Ж л Ф

СС1

СО

Ю о о

t л н

Ю! ф и Е х

% и

Б ф

o on

O СО Ф

t нСОн л

О О" О

l0 A <р

СОЛ l

Сц н

ООО

ЛОС0)Юд ч w

ООО

co o m с В О

Р) и л4

A ,4 х о 34

С4 С4 оо (D <

С С4

С 4 1

îào.

Лt Ф» с 4 н1

ООО

СЦ (Q СО

Е<О

С н

ОЕО

one

N I4

РЭ л1

6 х

2 х й:

489306 ао

K (0

С н н лч оо

A rt

c0 hJ

СЧ .

О во (ЧI t

Q) ОО)

hl w

ooo

O e I О

cQ л л

ОО (17 с)

G0 я л

-oo ,д л

m л

ОО

O I

Р) л

11 (С ) О"

CQ о н

Ч (Ч, o

ОО ю iQ

С и л

ОО о 1N ср c4 (D и

О О.О

СЦ (» N G> н ооо О

П<О

С9 - 1-1

II и о

Ф ж о

3Ф х

Е ов

l 0) ОО ю со с ) н сч лОО

С (О

0) с4 (ц н

СОО

OCC I ct G) О7 н

И и и

i!7 Щ

С 3 СГ)

l u

° -1

ОО

lQ т

СО С (Ч w

О а о

С4 С С (у) Ж

С4

О" щ О васо

«о

< л

2 е 8

М д

Ф х х о 11

I0 о

I (0 О

CD t

t» î

I0 O

Л ( г= о

--1 1-(оо

С0 Щ (- о

1-1 л1 о (0

СО

Р1 оо (0 CO

Л(CU оо

С1 t

С) О) (1

O I0

С1

С .) С 4

С ос (1 1».

Р3 «»

:х

«» (и х х

I(", v

I» о

И I

- о

8 р

3 (.

Д >

v о

Ф р. х

A о

1 х

l х о х

v х

G(Ж

E (lу (.

I0 I0

GD (О

1 л л оо (0 (СО я

СЦ л

О(0О (ЧУ t

Я 1 Ж с4 л ооо (0О СО

«о

С0л 1

В и х Ъ

Ф р. х о

М и и

I0 Q (0 t

1 0) оо (О t

GO Q ся л оо

СЧ (О

G) л

Я Л1

О (0

СО +

CD С4 с 3 л

В о

3в

1О 1. о оо 3 (С (- Q

e Q" (0 (O

ОР л

СМ W

О (0

О3 ч1

0) СЧ

СЧ л

QQQ

GO ({ ) сч) 1 О) (») 11

1 д (» х х

Зх х х

Э о

Ц х и х

Ф (» х о х о

Р (0 оо

N СО

t- О

1Л оо

10 (O

GO л

СЯ

О (0

И с(0) (Ч ся л ооо

О (р t

Ю сГ) л

489306 оо с1 (- Q

Л(Л1

I0 (0

GO л

СЦ л

О (0

CD СМ я л ооо

GA I0 t»

С C 0) с ) л

А ( о х

М (» х ,((Ф р, 3 и оо (0 (P

GO w

C I0

СЧ 3

CD« )

«-1 ооо о со(ч CD

С9 «1

1 ( х х

Я 4

1„1

Ф «ц

Д х

Зg

В о

1» о х о х о (»

GO оо (0 GO

СО л

С\1 л оо

СЧ

CD С 4

СЧ &

ooо

O (O t»

03 ) л(3х и о х х о х х и х о (» б) о

1Э

«1.

0 . ооо

o z гЧ CD с 3 л

С( х ъ х

v х о

1Cl> с .вЂ”

1И

C о (C х х

I( х

C ( ( ф (»

Cl о х

ci. e (: . .Я

CD; о о

° -1 Ф

CD о"

СО со о

CO о о с4

Ф о

Я цр

С ) (D а

t СP СО

CD о

CD (D о

l о, О) .

С4; (Ю (Ч

<Ч (С 4 о.

O о о о

Г» сО о л

° -1

О о

Ч л о

° 4

С4 с

О) CD, СО (4 ( (D . (0 р о

cQ СО CD (О I о

О) о (° 1 о

О4

t ( о

СЧ ( о (оо

- ) CO - о л

tQ CD сО л (4 1-4 оо

CD С 4 я л

ООО

СОИ, (т) ч CD с 3 л ао

nl l

t О) оо с4 СО

Г л(л

X t

ke. Д ,ц о

Ptt 4

2 ф

@ t v о ф х . о а Ц Ф а Ж CD

«Я л и о ф ж

t э

Ю о х о а

P !

Щ щ

Е . g.

О) (Ч

Эф у ао

С9 t

t- O л оо

<О t

СО Ч о3 w оо

С4 03

Ж Л

Чл о оO - СО Р) 4 Ж

С9 л1 оо

tQ СО сО л

CU оо (Ч Ф

О СЧ

СЧ 1 ос

О со со л

CD CD

hl w

o to

tQ СО (О tQ

1 ооо

СЧ ГCD t О)

hl «l око

Л F3 CO tt t л

CQ л 1-1 оо

СО 4 (л

Я л

Ое

Щ СО

CO И

С4 1 оо

cu O

CD t

:ч w око

ОС4 4 (CD

03 1-

Щ о ц 1; х В: щ l;

Ф о ф Ж (» Ф ) с, g. 1

Э а 2 пО

Р4 t» (л

1-4 л

C O (Д

СО с4

СЦ оа р CQ

О) 02

C4 ооо оо> (CD

С ) Л с

r. .t

p . о

<Ц

Ц и б)

C(1 ч

Оо

С4 СО = л л л оо

tO iO

CO q (4 ( оа

СЧ СО

CD Ж л

О С О оо>

t CD

Р3 л

1g»

2 ф = .ф;

2 оо

Ю tQ

СО

СЧ <

O tO

N cO

CD tO с 4 л о о<

С4 О >

4 -О .3 л и

ОО

С4 СО (, л1

ОО (д Я ц 1

С 4 1-1

O tO

Cl CO

0; О (4 л

O" O à

OOt т t CD (ъ ) л

Зф

Ф о

М о х

v о а

1 !! O<) 50

Составитель B. Пастухова

Редактор Т. Загребельная Техред А. Демьянова Корректор В. Микита

Подписное

Тираж 529

Заказ 1 102

БНИИГ!И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ПГ1П "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 диэтила,1иноэтянолй 1!AcTB01)ÿþT В 1 .-1и высуч енного хлористого метилена. 1!осле перемен.ивания в течение 5 мин к раствору добавляк т 20,2 мг бензолсульфонилхлорида. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре.в течение 30.мин, Затем к реакционному раствору добавляют

25 мл этилап тата и реашционный раствор промывают водой. Слой этилацетата отделяют и высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают при пониженном давлении. Получаемый концентрированный остаточный раствор очишаю с помо пью хроматографической колонки, напопненной 5 r силикагеля. Продукт элюируют этилацетатом, в результате чего получают 20 мг

2-диэтиламиноэтилового эфира простагландина Л с выходом 67,3%, который представляет собой желтый маслянистый продукт. В ИК-спектре в хлороформе имеются полосы 3400 (гидроксильная группа), 2920, 2850, 1725 (эфир), 1700 (кетон), 158<5 1450, 11 TO и 970 см

Вычислено, "-: 1. 72,01; !! 10,00; ,й3,23

Найдено, %: С 72,26; Н 10,08; Ц3,09

Аналогичным образом получают эфиры, приведенные в таблице.

10 !i р е д м е т изобретения

Способ получения простагландиновых эфиров путем взаимодействия простагландина с третичным амином с последуюшим х взаимодействием полученной соли с галогенидом кислоты и обработкой полученного смешанного ангидрида кислоты со спиртом, о т л и ч а к> ш и и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого npot рр дукта, в качестве галогенида используют алкилсулъфонилгалогенид или фенилсульфо нилгалогенид.

Способ получения сложного метилового эфира (3-оксо-2- пропилциклопентил)-уксусной кислоты // 482040

Способ получения фениловых или адамантиловых эфиров кислот ряда адамантана // 467896

Способ получения винилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты // 464577

Способ получения дийодметилата ди-( -диэтиламинопропилового эфира) -труксилловой кислоты // 452195

Способ получения алкиловых эфиров3- // 430543

Способ получения эфиров циклопропанкарбоновых кислот... - -- ^ .-. >&f\ п'; ^ '^v ''•-:,; , i^h i 4'«vuj:4 '^''"'''''ijj'l^ // 425899

Способ получения низших алкиловых эфиров (±) дяс- хризантемовой кислоты // 421177

Способ получения эфиров алкилциклопентан- 2,4,ы,сй- тетракарбоновых кислот // 407881

Сносов получения сложных эфиров циклонронанклрбоновой кислоты // 372810

Способ получения сложных эфиров циклопропана из 3-метилбут- 2-ен-1-аля // 2120936

Изобретение относится к новому способу получения некоторых сложных эфиров циклопропана, применяемых в синтезе важных пестицидов

Способ получения сложных эфиров 2,2-диметил 3-[(z)-1- пропенил]циклопропанкарбоновой кислоты и промежуточные соединения // 2128161

Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров циклопропанкарбоновой кислоты формулы I где R - сложноэфирный остаток, расщепляемый в нейтральной или кислой среде и являющийся С1-18алкилом, возможно замещенным галогеном или бензильным радикалом, возможно замещенным по вершинам ароматического кольца одним или несколькими атомами галогена, либо радикал формул (а) -(г), где R2 - Н или метил; R3 - арил; R4 - CN, Н; R5 - фтор, хлор, бром или водород; R6, R7, R8, R9 - водород или метил; S/1 символизирует тетрагидроцикл

Способ получения производных оксадиазина и промежуточные продукты // 2138489

Галогенированный сложный эфир, способ его получения и способ получения алкилового эфира 3-(2-хлор-3,3,3- трифторпроп-1-ен-1-ил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты // 2144528

Новые производные сложных эфиров карбоновых кислот, способ их получения, содержащие их инсектициды // 2168492

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбоновых кислот общей формулы I, где R1 представляет собой алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей 1-4 атомов углерода; R2 представляет группу формулы IV, в которой R4 представляет атом водорода или этинильную группу; R5 и R6 являются одинаковыми или различными выбраны из группы, состоящей из атома водорода или метильной группы; R7 представляет атом водорода; R8 выбран из пропаргила, метоксиметила или метилтио

Способ получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты и ее производных // 2359968

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты, предназначенные для использования в синтезе оптических отбеливателей, красителей для хлопка, шерсти, искусственных волокон, лекарственных препаратов, а также в качестве присадки к маслам или гидравлическим жидкостям

Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели // 2388747

Стереоселективный метод получения напряженных каркасных карбоциклических соединений на основе норборнадиена // 2458910

Изобретение относится к стереоселективному методу получения напряженных каркасных карбоциклических соединений на основе норборнадиена

Производные 2-/2,2-дифторциклопропил/-уксусной кислоты, обладающие инсектицидной и акарицидной активностью, способы их получения, средство для борьбы с инсектами и/или акаридами и способ борьбы, промежуточное соединение // 2068839

Производные малоновой кислоты // 2088571