Способ получения изоксазолидино-(16альфа,17альфа-d)- стероидов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (i i1 49I625

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства, 22) Заявлено 15.11.73 (21) 1968002/23-4 с присоединением заявки № (32) Приоритет

Опубликовано 15.11.75. Бюллетень ¹ 42

Дата опубликования описания 15.03.76 (51) М. Кл. С 07с 169/26

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.689.607 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения И. С. Левина, А. В. Камерницкий, Е. И. Мортикова, Б. С. Эльянов и

В. М. Жулин (71) Заявитель

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ИЗОКСАЗОЛ ИДИ HO-(16а, 17а-d)-СТЕРОИДОВ сн,а

СО

N-0Me

2А1к где ОН OAc ОAc

Р Г Д5. 5.

Н О Н

ОН

Ыв О 4 ;R Н ОАс Х::Н; О;

Изобретение относится к способу получения нового типа пентациклических стероидов изоксазолидино- (1 ба, 17а — d) -стероидов общей формулы

А11 — низший алкильный радикал, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе lба, 17а-дизамещенных стероидов, а также в качестве фармакологических средств.

Известен способ получения в моноцикличесКоМ ряду метоксизамещенных изоксазолидинов путем 1,3-диполярного циклоприсоедипения нитроновых эфиров к олефинам. Однако в стероидном ряду изоксазолндины такого типа ранее получены не были.

5 Использование известного способа дает возможность получить новый тип пентацпклпческих стероидов, не описанных в литературе изоксазолидино- (1 ба, 17а — d) -стероидов, обладающих ценными свойствами.

10 Описывают способ получения изоксазолидино- (1 ба, 17а — d)-стероидов общей формулы 1, заключающийся в том, что "-20-кетостероид подвергают взаимодействшо с метиловым эфиром карбалкоксиметаннитроновой кислоты в

15 среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, под давлением, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Процесс проводят под давлением 12000 в 14000 атм.

20 Пример 1. 2 -Метокси-3 -карбметоксиизоксазолидино - (l ба, 17а-d)-прегн-5-ен-Зр-ол20-он. Раствор 0,3 r 16-дегпдропрегненолона и

1 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл СН,Clq выдержи25 вают в тонкостенной тефлоновой ампуле при

14000 атм в течение 24 ч при 40 С. Затем растворитель удаляют в вакууме и реакцпон ную смесь очищают пропусканием через колонку с силикагелем под азотом. При элюиро30 вании смесью гексан-эфир (3: 2) выделено

491625

СНзВ

С0

О

11 — ОКе

3

0,34 r (выход 79% ) кристаллического 2-метокси-3-карбометоксиизоксазолидино- (1 ба, 17аа)-прегн-5-ен-3Р-ол-20-она с т. пл. 207-217"С.

Найдено, " : С 66,83; Н 8,52; Ы 3,32. -ззНз70в .

Вычислено, %: С 67,09; Н 8,33; N 3,13.

ИК-спектр (СНСlз): 1707, 1750, 3600 см — .

Спектр ПМР (СРС1з . 6 м. д.): 0,66 (С вЂ” 18—

СНз), 0,98 (19 — СНз), 2,13 (21 — СНз) 3,51 (Х вЂ” ОМе), 3,71 (С вЂ” ОМе), 5,28 (С вЂ” 6 — Н).

Пример 2. 3-Ацетат-2 -метокси-3 -карбометоксиизоксазолидино- (1 ба, 17а-d) -прегн-5-ен3(з-ол-20-она. Раствор 0,5 r ацетата дегидропрегненолона и 1,2 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты и 2 мл

СН2С1з выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при 1400 атм в течение 17 час при

25 С. llo окончании реакции растворнтель удаляют в вакууме, кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан.

Получено 0,50 г (выход 73 " ) ацетата 2 -метокси-3 -карбометоксиизоксазолидино — (16 а, 17а-d) -прегн-5-ен-Зр-ол-20-она с т. пл. 217—

222 С.

Найдено, %: С 66,04; Н 7,82; N 2,95.

С27Н3907Х.

Вычислено, %: С 66,22; Н 8,05; iU 2,86.

ИК-спектр (СНСlз): 1707, 1720, 1740 см — .

Спектр ПМР (CDCl>, 6 м. д.): 0,68 (18 — СНз), 1,07 (19 — СНз), 2,02 и 2,16 (3 — ОАс и 21—

СНз), 3,57 (iU — ОСНз), 3,75 (С вЂ” OCHg), 5,33 (С вЂ” б — Н) .

Пример 3. Ацетат 2 -метокси-3 -карбэтоксиизоксазолидино (l ба, 17а-d) -прегн-5-ен-3(3ол-20-она. Раствор 0,5 г ацетата дегидропрегнинолона и 1 г О-метилового эфира карбэтоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл СНзС12 выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при 14000 атм в течение 19 ч п ри 22 С.

После обработки, аналогичной приведенной в примере 2, получено 0,46 r (выход 65%) ацетата 2 -метокси-3 -карбэтоксиизоксазолидино(lба, 17a-d)-прегн-5-ен-3Р-ол-20-она с т. пл.

176 — 180 С (эфир-гекса н) .

ИК-спектр (КВг): 1715, 1735, 1750 см .

Спектр ПМР (СВС1з, 6 м. д,): О,бб (18 — СНз), 1,00 (19 — СНз), 1,16 (g,1=8 гц; 3 -СНзСНз), 1,98 и 2,13 (3-ОАс и 21-СНз), 3,53 (N — ОСНз), 5,30 (С-б-Н).

Пример 4. 2 -Метокси-3 -карбометоксиизоксазолидино- (1 ба, 17а — d) -прегн-4-ен-3,20дион. Раствор 0,5 r 16-дегидропрогестерона и

0,9 г 0-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл СНзС1з выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при

14000 атм в течение 16 ч при 22 С. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме и маслообразный остаток (1,38 r) очищают хроматографически на колонке с силикагелем под давлением азота. При элюировании смесью эфир-гексан с увеличивающимся содержанием эфира выделяют 0,23 r (выход э,з

4

33% ) 2 -метокси-3 -карбометоксиизоксазолидино- (1 ба, 17а-d) -прегн-4-ен-3,20-диона с т. пл.

120 — 136"C (эфир-гексан).

Найдено, %: С 67,40; Н 7,94; N 3,29.

С25Н350614.

Вычислено, %: С 67,39; Н 7,92; N 3,14.

ИК-спектр (СС14): 1630, 1685, 1720, 1760 см- .

Спектр ПМР (СОС1з, 6 м. д.): 0,75 (18—

СНз), 1,17 (19 — СНз), 2,16 (21 — СНз), 3,61 (N — ОСНз), 3,73 (С вЂ” ОСНз), 5 70 (С вЂ” 4 — Н) . ри дальнейшем элюировании выделено 0,29 (выход 41% ) изомерного 2 -метокси-3 -карбометоксиизоксазолидино- (1 ба, 17а-d) -прегн-4ен-3,20-диона с т. пл. 224 — 230,5 С (хлористый метилен-гексан) .

Найдено, %: С 67,33; Н 8,09; iU 3,38.

СззНззОз1 1.

Вычислено, %: 67,39; Н 7,92; N 3,14.

ИК-спектр (СНСlз): 1625; 1670, 1707, 1755 см- . Спектр ПМР (CDCl, б м. д,): 0,70 (18 — СНз), 1,16 (19 — СНз), 2,13 (21 — СНз), 3,53 (iU — ОСНз), 3,71 (С вЂ” ОСНз), 5,66 (С 4 Н).

Пример 5. 3,21-Диацетат-2 -метокси-3 карбометоксиизоксазолидино-(lба, 17а-d ) прегн-3,5-диен-3,21-диол-11,20-диона. Раствор

0,5 r 3,21-диацетата прегн-3,5-диен-3,21-диол11,20-диона и 1 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл

СН2С12 выдерживают при 12000 атм в течение

19 ч при 22"С. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме и маслообразный остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем под давлением азота.

При элюировании системой эфир-гексан выделено 0,18 r (выход 28%) 3,21-диацетата 2 -метокси-3 -карбометоксиизоксазолидино - (16 а, 17а-d) -прегн-3,5-диен-3,21-диол-11,20-диона с т. пл. 101 — 106"С (эфир-гексан).

ИК-спектр (KBr): 1655, 1675, 1705, 1735 (плечо), 1755 см — . Спектр ПМР (СРС13 6 м. д.): 0,73 (18 — СНз), 1,10 (19 — СНз),2,10 (3-и

21 — -ОАс), 3,68 (N — ОСНз,3 76 (С -ОСНз) При дальнейшем элюировании выделяют 0,33 r (выход 50%) изомерного продукта реакции с т. пл. 178 — 187 С (эфир-гексан), ИК-спектр (КВг): 1645, 1675, 1705 и 1750 — 1760 "м .

Спектр ПМР (СВС1з, б м. д.): 0,70 (18 — СНз), 1,10 (19 — СНз), 2,10 и 2,12 (5- и 21-0Ас), 3,6! (N-ОСНз), 3,75 (С-ОСНз) Формула изобретения

1. Способ получения изоксазолидино- (1 ба, 17а-d) -стероидов общей формулы

491625,ОАс, ОАс

5. 5. 3,5.

Л;, Л;, Л °;

Н Н

ОН

О, Л, R =-H; ОАс; X=H„. Î;

А11< — низший алкильпый радикал, о т л ич а ю шийся тем, что A" "— 20-кетостероид

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред Е. Подурушина Корректор М. Лейзерман

Заказ 120/!2 Изд. ¹ 1961 Тираж 529 Подписное

ЦЕ!ИИГ1И Государственного кохгитста Со ета Миш:стров СССР по аслам изобретений и открытии

Москва, 7К-35, Раушская иав, . 4/5

Типография, n;). Сап;::ова. где он

R=

Н подвергают взаимодействию с метиловым эфиром карбалкоксиметаннитроновой кислоты в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, под давлением

5 с последующим выделением целевого продукта известными приемамп.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят под давлением 12000—

10 14000 ат51.