1, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси-, арилокси, аралкокси или алкоксиалкоксигруппа; где Й атом водорода, галоген, нит ро, С С алкоксициано или трифторометилгруппа, fl целое число от 1 до 4;

В О или 1, или их солей.

Изобретение относится к области получе ния новых производных бензодиазепина, об ладающих лучшими фармакологическими свойствами, чем известные структурные аналоги. 5

Предлагается основанный на известной в химии бензодиазепинов реакции 1Й алки лирования способ получения производных бензодиазепина общей формулы и 6 атом водорода, галоген, алкил с 1 4 углеродны ми атомами, аралкил или трифтор метил;

К атом водорода, алкил или аралкил с 1 4 углеродны ми атомами;

498909

Способ заключается в том, что 1неза мешенное производное бензодиазепина об шей формулы

1Î

Я имеют указагг где

2 3 ные выше значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфи15 ром соединения обшей формулы

ЦО п 2п 84 где R и г. имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого 20 продукта известными приемами.

Примером галогенов в соединениях об шей формулы 1 являются бром, йод и фтор; групп с 1 4 углеродными атомалпь» меток си-, этоксп, н пропокси-, изопропокси, М н бутокси-, изобутокси и треть-бутоксигрупп; С -С алкилов метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил и третобутил; арилоксигрупп незамещенная фенокси, галогензамешенпая феиоксигруп- З0 пы и С -С алкилзамещенные феноксигруп пы; аралкоксигрупп незамещенные бензи локсигруппы, галоид- или С С -алкилза

1 4 мешенные бензилоксигрупиы, незал ещенные фенетилокси и галоид- или С С алкип Зб

1 4 замешенные фенетилоксигрупг ы алкоксиал г коксигрупп - метоксиметокси-, м .токсиэтокси.-, метоксипропокси, этоксиыетокси-, этоксиэтокси и этоксипропоксигруппы

s N групп С Н, алкилен с прямой или с

2гС разветвленной цепью,с 1 4 углеродными атомами, например метилен, этилен, 1 л етилэтилен, 2 -метилэтилен, 1 метилтрил1ети лен и 2 метилтриметилен.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров применяют сло>кньге эфиры галогено водородных кислот, такие, как хлориды, бромиды и йодиды, сложные эфиры сульфон ъвой кислоты, например метансульфонат, н толуолсульфонат, Р -нафталинсульфонат

H трихлорметансульфонат.

Реакция может быть проведена путем взаимодействия соединения формулы II c реакционноСпособным сложным эфиром соеди у нения формулы III в.присутствии щелочного средства или контактирования соединения формулы Д с шелочным агентом для образования металлической соли с последующим контактпрованием полученной соли 6О металла с реакционносггособнь!м сложным эфиром соединения формулы III . Из ше лочных агентов используют гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия или лития, гидроокись щелочного металла, на пример едкое кали, ал1ид щелочного л1ета,ь» ла, такой, как амид натрия, калия или лития, алкильную шелочь, в частности бутил литий, фенильную щелочь, такую, как фенил литий, алкоголят щелочного л1еталла, такой как метилат и этилат натрия, трет бутоксид калия. Реакцию обычно осуществляют в ор ганическом растворителе или в смеси растворителей. Подходящими растворителями являются бензол, толуол, ксилол, диметилглиоксим, диметипформамид, диметилацет амид, дифенилоный эфир, диметилсульфоксид, метипэтилкетон, К -метилпирролидон и т. д,, а также смесь этих растворителей.

Реакцию можно осуществлять нри температуре в интервале от кол.натной до температурь1 кипения применяемого растворителя.

Нужное производное бензодиазепина л1ож но выделить пз реакционной сл еси путел экстрагирования (извлечения, вытяжки) с предшествующей нейтрализацией или без нее и выпаривания досуха. Затем продукт IpH необходимости очищают перекристаплизацией из подходящего растворителя, такого, как этаноп, изонропанол, изопропиловый эфир, или из из сл1еси по стандартной методике.

Производное бензодиазепина можно выделить в виде соли путем обработки кисло той, например минеральной, такой, как хло ристоводородная, бромистоводородная, сер иая, азотная ипи фосфорная, или органической кислотой, такой, как ллалеиновая, фумаровая, янтарная, му равьиная или уксус-ная, Пример1,,Раствор 5 г 5»фенип7« хлор-1,3 дигидро-2 Н-1 „4-бензодиазепина-2 она в 40 л1л Я, N -диметилформамида добавляют к суспензии 1,3 г лгетоксида натрия в 40 мл N, N диметилфорл омида и смесь нагревают 1 час при

Г о оО-60 С. После охлаждения хлорида при температуре ниже 10 С вводят 4,36 г

2-феноксиэтилхлорида в 20 мл сухого толу: ола, после чего смесь перемешивают при

0-85 С в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в воду и извлекают хло ороформом.

Хлороформные вытяжки собирают, промьгвают насышенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным серно-кислым натрием и концентрируют до сухого состояния. Остаток кристаллизуют и и перекристаллизовывают из смеси изопропанол

498909 хлороформ, получая 1(о феноксиэтил}-5 фенил 7-хлор 1,3-дигидро 2Н 1,4-бек з 4иазепин-2он в виде бесцветных призм, т. пл. 165 166оС

Пример 2, По методике примера 1, 5 заменив 5-фенил -.7-хлор 1,3-дигидро

2Н 1,4 бензодиазепин-2 он на 5(о-фтор фенил) 7 хлор-1,3 дигидро.-2H-1,4--бензодиазепин 2 он, получают 1 (P -феноксиэтил) 5 (о фторфенил} 7 хлор 1,3 дигидро- 10

-2Н1,4-бензодиазепин-2 он, т, пл.

131-132 С.

Пример 3. Используя методику, описанную в примере 1, но заменив 2-феноксиэтилхлорид на 2-бензилоксиэтилхлс - 15 рид, получают 1 (,8 -бензилоксиэтил)-5фенил 7-хлор-1,3 дигидро2Н-1,4-бензо диазепин-2-он, . т, пл. 1 33-1 35оС.

Аналогично получают 1-(P -бензилоксиэтил) 5-(офторфенил) 7 хлор-l,3 ди 20 гидро2Н3,,4-бензодиазепин-2он, т. пл.

1 14-1 1 5,5оС.

Пример 4. Раствор 5 г 5-фенил-7хлор1,3-дигидрс 2 Н 1,4-бензодиазепин-2 она в 40 мл Н, М диметилформамида добавляют к суспензия 1,3 г метоксида натрия в 40 мл 14,t4-диметип формамида и смесь нагревают 1 час при

50-60 С, После охлаждения слиеси в нее о добавляют 4,58 r 2 (2 -тетрагидропиранилокси)-этилхлорида в 20 мл сухого толуоо ла при .температууе ниже 10 С, а затем перемешивают 4 час при 110 115oÑ. Далее реакционную массу выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформные вытяжки объединяют„промывают насышенным раствором хлористого натрия, высуши вают над безводным сернокислым нат рием и раствор упаривают в вакууме, Остаток растворяют в хлороформе, хроматографируют на силикагеле и обрабатывают смесью этилаце тат-хлороформ (1:1), получая кристаллизу юшийся сироп. Перекристаллизацией из смеси изопропаноп-изопропиловый эфир попу

I чают 1- j P (С(тетрагидропиранилокси) антил) 5 фенил 7 хлор 1,3 дигидро 2Н-1,4-бензодиазепин 2-он в виде бесцветных призм, т. пл. 12612 7оС.

Hp и м е р 5. Используя методику, БО описанную в примере 4, но заменив 5 e.нил-7-хлор 1,3 дигидро 2Н-1,4-бензодиазепин 2-он 5-(о-фторфенип) 7 хлор1,3дигидро2Н1,4 бензодиазепин 2-он, получа ют 1-(ф (C(- гетрагидропиранилокси)этил 5 (о фторфенил) 7 хлор 1,3 дигид ро-2Н-1,4.-бензодиазепин=2 он, т, пл .

1 02 1 04оС.

Пример 6. Раствор 5 г 5-фениЬ-7 хлор 1,3 дигидро 2Н-1,4-бензодиаэепин- 60

2она в 40 мл N, N -диметилформалн да добавляют к суспенаии 1,3 г метоксида натрия в 40 мл 14, N -диметплформал и да и смесь нагревают 1 час прп 50-60 С.

После охлаждения раствора добавляют

3,85 r 2-(2 -метоксиэтокси)-этилхлорида в 20 мл сухого толуола при температуре ниже 10оС, а затем смесь перемешивают при 100-105 С в течение 3 час, Реакци о онкую массу выливают в ледяную воду и эк стра гируют хлороформом. Хлороформньie вытяжки собирают, промывают насышенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сернокислым натрием и расгворитель удаляют в вакууме, Остаток растворяют в бензоле, хроматографируют на нейт» ральном глиноземе и обрабатывают бензо

1 лом, получая при этом 1- t P -(P -r етоксиэтокси)-этпл)-5 фенил-7-хлор 1,3-дигидро-2Н-1,4-бепзодиазепин-2-он в виде твер дого вешества. Г1ерекристаллизацией из смеси изопропанол изопропиловый эфир по лучают бесцветные призмы, т. пл. 93 94оС. о

П р н л е р 7. Используя л етодпку, описанную в прил ере 6, но заледенив 5-фенпл7-хлор-1,3 дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он на 5(о-фторфенпл) 7 хлор»1,3дпгидро 2Н 1,4-бензодиазепин-2-он, подучают 1- f P (P -л етоксиэтокси)этил) .

5 (о-фторфенил)-7 хлор-1,3 дпгпдро-2Н-3.,4-бензодиазепин-2-.он, т, пп. 70 72оС.

Аналогично получают следуюшие соедин » ния:

1 (,В -(P -этоксиэтокси)-этил) 5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро 2Н 1,4-бензодиаэепин-2-он,,т. пл. 78 79 С;

1- L Â-(P -этоксиэтокси)-"этил)-5 (o»

/ фторфенил)-7-хлор 1,3-дигидро-21 -1,4бензодиазепин 2-он, т, пл, 76-77 С;

1 (В -феноксиэтил)-5-фенил 7-хлор

-1,3 дигидро-2Н-1,4 бензодиазепин-2-он

4-оксид; т. пл, 238-239.5оС;

1(p «бенэилоксиэтил-5фенить-7 хлор

1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он4-оксид, т. пл. 155-156оС, 1- j P (,Ь метоксиэтокси)этип)-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро2Н1,4 бенэодиазепин 2-он«4оксид, т. пп. 132-133оС;

1-()3 -бенэолоксиэтил)5-(о-фторфенил)

7 хлор1,3 дигидрс -2Н-1,4-бензодиазе пик .2он4оксид, т, пл. 123-124оС;

1-j P (9 тетрагидропиранилокси)

-этил)-5 (о-фторфенил)7 хлор 1,3-дигидро2 Н 1,4бенэодиазепин2он-4-оксид, т, пл. 145»146 С, Предмет изобретения

1, Способ получения производных бенэо диазепина обшей формулы

498909

10 где

N unu где 8 5 и атом водорода, галоген, 25

6 алкил с 14 углеродны ми атомами, аралкил или трифторметил; атом водорода, алкил

3 или аралкил с l угле родными атомами; тетрагидропиранилокси-, 4 тетрагидрофуранилокси,арилокси-.,аралкокси- Л5

- или алкоксиалкоксигруппа; Ц - О или 1;

1т, целое число от 1 до 4, Составитель Г. Коннова

Редактор 3.Горбунова Техред И. Карандашова Корректор JI. Орлова

Заказ Й1 Изд. 1е „7к; Тираж 67 Подннсное

ЦНИИГ1И осударственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва,,113035, Раушская наб„ 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Я атом водорода, галоген, нитро.=, С С алкокси-, циано- или трифторметилгруппа;

R группа формулы или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 1-незамешенное производное бензодиазепина обшей формулы

Где 8, 5,, Р .. и Л1 ими от указан1 2 ные выше значения, или его .оль щелочного металла, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соеди нения обшей формулы

НСьС H - К, 2й где Р и tt имеют указанные выше

4 значения, с последующим выделением целе вого продукта известными приемами, 2, Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве реакционноспособного сложного эфира применяют сложный эфир галоидоводородной или сульфоновой кислоты.

3, Способ по и. 1, о т л и ч а ю гцийс я тем, что реакцию осушествляют в раст ворителе или в смеси растворителей в прп сутствии гидрада щелочного металла, гидро окиси щелочного металла, амида щелочного металла, алкильной щелочи, фенильной щелочи или алкоголята щелочного металла.

4, Способ по и, 1, о т л и ч а ющ ийс я тем, что взаимодействие с реакционно способным сложным эфиром соединения об шей формулы 111 подвергают соль щелочного металла 1 незамещенного производного бензодиазепина обшей формулы

Способ получения производных бензодиазепина

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - (феназепам - международное не патентованное название), названной нами -модификацией, и способа ее получения

5-( - аминоацил)-5,10-дигидро-11h-дибензо[b, e] [1,4]- диазепин-11-оны или их соли, обладающие противоаритмической активностью // 2026862

Изобретение относится к области химии, конкретно к новому ряду соединений - 5-(-аминоацил)-5,10-дигидро-11Н- дибензо [b,e]-[1,4]-диазепин-11-онам общей формулы где R1 - атом водорода или хлора; R2 - атом водорода или С1-С2-алкил; R3 - С1-С2-алкил или циклогексил или R2 и R3 вместе с атомом азота могут составить морфолиновый или N-метилпиперазиновый остаток; при условии, если R2 - атом водорода, то R3 может быть С1-С3-алкилом или циклогексилом, n=3-6; m = 0-1; X=Cl или Br

Способ получения производных триазолбензодиазепина // 499808

Способ получения производных бензодиазепина // 517258

Способ получения 1,4-бензодиазепинов // 559650

Способ получения производных 1,4-бензодиазепина // 563916

Способ получения 6-аза-1,2дигидро-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей // 564809

Способ получения производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей // 568366

Способ получения 1,4-бензодиазепинов // 572203

Способ получения производных диазепина или их солей // 578877