Совете Ми»астреи СССР ие делам иеебретеии» и етирнтий (43) Опубликовано 25.05.77. Бюллетень №19 (45) Дата опубликования описания 081277 (53) Д1 547 68207 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хельмут ттипер, Герд Крюгер, Иоганнес Кэк, Клаус-Рейнгольд How н Иоахим Кэлинг (ФРГ) Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4 - БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

0 к с

С вЂ” N 3. )

=СН вЂ” N К

Изобретение относится к способу получения яовых производных бензодназенина, обладающих пенными фармакологическими csohcTaaMB.

Основанный на известной реакции нереаминирова)н)я (11 описываемый способ позволяет получить новые производные 1,4 - бензодиазепина, обладавлцне лучщнмн свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия (2 j.

Описывается способ получения 1,4 - бензодиазепинов общей формулы где R) и Вг, одинаковые или различные,означают атомы водорода, иеразветвленные или развет)вленные алкильные радикалы с 1 вЂ” 4 атомами угле2 рода, оксизтильные, днметнлвминозтильные, днзтнлаьтинозтнльные, этоксикарбонилметнльньте, морфолинокарбонилметнльньте илн а - фурфурнльHbl6 группы илн R) н ттг вместе с находящимся между ними аТ0МоМ азота означают морфотп)нОилн тноморфолино - 3 - оксндогрупну, йз вЂ” атом галогена, ннтро - или трнфторметилгруп а;

Rq вЂ” атом водорода, атом галогена или

10 трнфторме тип группа, й, вЂ” атом водорода, авил-, циклоалкилметнл, алкиламиноалкил-, диалкиламиноалкил1каждый алкильный остаток которых содерг)лет 1 вЂ” 4 атома углерода илн трифторметилапкнлгрунна, закл)9чавицийся в том, что соединение общей формулы I)). g у

8 С Rg

20 С= СН вЂ” 1е и

С =И 6 где Яэ, йч н йз имеют указанные значения;

86 Одинаковые или различные означают

ВтОМЫ ВОДОРОДВю аЛКИЛЬНЫЕз аЛКЕШ П НЫЕ ИЛН арильиые радикалы или вместе с атомам азотавЂ” любое гетероциклическое кольцо, отличные от Rl н

R, предпочтительно низшие алкнльнью радикалы с

1-3 атомами углероДа, подвергают взаимодеиствию с амином общей формулы где Rt и Вэ имеют указанные значения.

Целевой продукт выделяют известными приемами.

Взаимодействие целе сообразно . проводить в растворителе, таком как тетрагидрофураи, диохсаи, димашлформамид или в избытке применяемого аьапв общей формулы 1П в случае необходимости в присутствии каталитического количества соли соответствующего амина, например в присутствии соответствующего гидрохлорида, при температуре

50 вЂ” 60 С, предпочтительно 80 вЂ” 140 С. Взаимодействие также можно проводить без применения растворителя.

Прил еняемое в качестве исходного вещества соединение общей формулы П получают, например, взаимодействием соответствующего 1,4 - бензо. диаэепнн " 2 ° она с соответствующим формамидацеталем.

Пример 1. 3 - (Этиламино - метилен) - 7-хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- дигидро - 2Н - 1,4° бенэодиазепин - 2 - он.

5 r 7- хлор- 5- (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро3 - (чиметиламино - метилен) - 2Н - 1,4-бенэодназепин - 2 - она в толстостенной стеклянной запаянной с одного конца трубке нагревают вместе с 75 мл этиламнйа в течение 20 мин до 100 С. Затем быстро. Охлаждают, разбавляют хлороформом и под вакуумом сгущают досуха, Желтый, плотный остаток перекристаллизовывают нэ абсолютного этансла. Выход продукта 2,5,г (50% от теоретического) . Т.пл. 213-215 С.

П р н м е р 2. 7 - Бром - 5 - (2 - хлорфенил).t,3 . дигндро - l - метил - 3 - - !й - метил - й-(морфояннокарбонил - метил) - амннометилен!-2Н - l,4- бенэодиаэепин - 2- он, Суспенэию кэ 8,4 г 7 - бром - 5 - (2 - хлорфенил) ° l,Ç - дигидро. 3- (диметиламино - метнлен)° l ° мстил - 2Н - 1,4 ° бенэодиаэепин - 2 - она в 45 г саркоэин морфолнна нагревают, размешивая до !

ЬО С. Через некоторое время получают прозрачный раствор, Реакционную смесь, перемешивая, нагревают в течение 90 мнн до !60 С. После охлаждлвя подают реакционную смесь в смесь иэ 150 мл тетрагилрофурана и !50 hUl эфира. Этот раствор грцжлы промывают водой (каждый раэ по 100 мл), сулит органическую фазу над сульфатом магния и

4 удаляют растворитель подвакуумом. Оставшийся

Остаток Очитцают при помОщи колонны с силикагелем (элюируют смесью .хлороформ /метанол =

19:1.)

После фракционирования растворитель отгоняют под вакуумом, и получаемый остаток перекристаллизовывают нз тетрагидрофурана.

Выход продукта 4,9 r (46% от теоретического) .

Т.нл. 200 вЂ” 202 С. !

О П р и и е р 3. 3- (Амина - метилен) - 7 - хлор-1,3- дигидро- 5- фенил- 2Н- 1,4- бензодназепин-2

Получают из 7- хлор- 1,3- дигидро - (диметиламино - метилен) - 5 - фенил - 2Н - 1,41ч -бензодиазепин - 2 - она и аммиака (получение и выход аналогично примеру 1). Т,пл. 244 вЂ” 274 С,.

Пример 4, 3 - (Амино - метилен) - 7 - хлор-1,3 - дигидро - 1 - метил - S - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазепии - 2 - он.

Аморфная нева, структуру определяют посредством ЙК вЂ” И,УФ-спектра и спектра ЯМР. Получают из 7 - хлор - 1,3 - днгидро - 3 - (днметиламнно-метилеи) - l - метил - 5 - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазапин - 2 - она и аммиака. Получение и

25 выход аналогичны примеру 1 °

Пример 5, 7 - Хлор - 1,3 - дигидро - 3-(метиламино - метилен) - 5 - фенил - 2Н -. 1,4-бензодазепин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 1,3 - днгидро - 3-(диметиламино - метнлеи)- 2Н - 1,4- бензодиазепин° 2 - ож и метнлаьжна. Получение и выход аналоги ыы примеру !. Т.пл. 210-212 С.

Пример 6. 3 - (Этаноламино - метилен) - 7-хлор - 1,3 - днгндро - 5 - фенил - 2Н - 1,4З5 -бензодиазепин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 1,3 - днгидро - 3-(диметнламино - метилен) - 5 - феннл - 2H - 1,4-бензодиазепин - 2 - он» и этаноламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 228 вЂ” 230 С. ао Пример 7. 3 - (Этаноламнно - метнлен) - 7-хлор - 1,3- дигидро- - метил- 5- феннл- 2Н- 1,4- бенэодиаэепин - 2 - он.

Аморфная пена, структуру определяют посредством ИК вЂ” и УФ-спектра и спектр» ЯМР.

Получают из 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 3-(днметнламнно - метилен) - 1 - метил - 5 - фенил.2H ° 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и этаноламина.

Получение н выход аналогичны примеру !.

5О П р и и е р 8. 7 - Хлор - 3 - !(2-диэтиламиноэтил - амино) - метнлен) - 1,3 дигилро - - метил - 5 - фенил - 2Н - 1,4-бенэодиаэепин - 2 - on, Аморфная пена, структуру определяют посредством ИК- и УФ вЂ” спектра н спектра ЯМР.

Получают иэ 7 ° хлор - 1,3 - дигидро - 3-(диметиламнно - метилен) - - метил - 5- фенил

-2Н - 1,4 - бенэодиаэепин - 2 - она к диэтиламиноэтцламина. Получение и выход аналогичны примеso р! 1.

559650 и р и м е р 15. 3 - (Этиламино - метилен) - 7-хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1-метил - 2Н - 1,4 - бенэодиаэепин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 5 - (2- хлорфенил) - 1,3Пример 9. 3- (н - Бутиламино - матилан) - 7)

- хлор - 1,3 - дигидро - 1 - метил - 5 - феиил - 2Н-1,4- бензодназепин - 2 - он.

Аморфная лена, структуру определяли посредством ИК вЂ” и УФ вЂ” спектра и спектра ЯМР.

Получают из 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 3(диметиламнно - метилен) - l - метил - 5- фенил=2Н- 1,4- бензодназепин - 2 - она ин- бутиламина.

Получение и выход аналогичны примеру 1.

Пример 10. 3 - (Зтиламино - метилен} - 1,3-дигидро - 5 - (2 - фторфенил) - 7 ° нитро - 2Н - 1,4-бензодназепин - 2 - он.

Получают из 1,3 - дигидро - 3 - (диметиламино-метилен) - 5 - (2 фтор - фенил) - 7 - нитро - 2Н - 1,4У

- бензодназепин - 2 - она и этиламина, Получение и выход аналогичны примеру 1. Т,пл. 240 вЂ” 241, С.

Hp и м е р 11, 3 - (Зтиламино - метилен) - 1,3--дигидро- 5- (2- фторфеиил) - 1- метил- 7- нитро- 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2 - он. . Получают из 1,3 - дигидро - 3 - (диметиламино-метилан) - 5 - (2 -. фтор - фенил) - 1 - метил - 7-ипро - 2Н - 1,4 - бенэодиазепин - 2 - она и зтиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. T,пл. 175 вЂ” 176,5 С.

Пример 12. 3 - (Амино - метилен) - 7 - хлор- 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бьнзодиазепиы - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил} - 1,3- дигндро - 3 - (диметиламинометилен} - 2Н - 1,4-беизодиазепин - 2 - она и аммиака, Получение и выход аналоги<ны примеру 1. Т.пл, 220 вЂ” 222 С.

П р и м e p 13, 3 - (Амино - метилен) - 7 - хлор- 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1 - метил - 2Н"

- 1,4- бенэодиазенин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- дигидро - 3 . (диметиламино - метилен) - l° метил - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2- она н аммиака.

Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл.

201-204 С.

Пример 14. 7 - Хлор - 5 - (2- хлорфенил)-1,3 - дигидро - 3 - (метиламино - метнлен) - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- днгидро; 3 - (диметиламино - метилен) - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2- она и метиламина, Получение и выход аналогичны примеру 1. Т,пл. 225 вЂ” 227 С.

- дигидро - 3 - Гдиметиламино - метилен) - 2Н - 1,4- банэодиаэепии - 2 - она и этиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. T.në. 122 вЂ” 124 С.

П р и мер16.7- Хлор- (2- хлорфенил) - 13дигндро - 3 - (н - пропиламиио - метилен) - 2Н - 1,4- бенэодиазепин - 2 он.

Получают иэ 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфеннл) - 1,3- дигидро - 3 - (диметиламино - метилеи) - 2Н - 1,4бенэоднаэенин - 2 - она и и - пропиламина.

Получение и выход аналогичны примеру l. T,пл.

186-188 С.

Пример 17. 7 Хлор - 5 - (2 - хлорфеинл) - 1,3- дигидро - 1 - метил - 3 - (н - пропиламнно-метилен) - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2 - он.

Иолучают из 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- дигидро - 3 - (диматиламиио - метилен) - 1-антил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2- она и н-нропиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. T.an. 146 вЂ” 147 С.

Пример 18. 7- Хлор- 5- (2- хлорфенил)-1,3 - дигидро - 3 - (изопрониламино - метилен) - 2Н- 1,4- бензодиазепин - 2- ои.

Получают из .7 - хлор - 5 - (2- хлорфенил)- 1,3 - дйгидро - 3- (диметиламино - метилен) - 2Н- 1,4 - банзодмазапин - 2 - она и изопропиламина.

Получение и выход аналогичны примеру 1. Т,пл.

188-191 С.

П р и и е р 19. 3 - (н - Бутиламино - метилен)7 - хлор- 5- (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро- 2Н.1,4 - бензодиазепни - 2 - он.

Получают из 7 - хлор- 5- (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро - 3- (диметиламино - метилен) - 2Н - 1,4беизодиазепин - 2 - оиа и н - бутиламина.

Получение и выход аналогичны примеру l.

T. пл. 173 С.

Пример 20. 3 - (н - Бутиламино - метилеи)"7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1-метил - 2Н - 1,4 ° бенэодиазепин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор- S (2- хлорфенил) - 1,3дигндро - 3 - (диметиламино - метилен) - 1-метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2.она и н-бутиламина. Получение и выход аналогичны примеру l Т an 110 113 С

Пример 21. 3 - (трет - Бутиламино-метилеи) - 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфеннл) - 1,3-дигидро - M- 1,4- бензодиазепии - 2- он.

Получают нз 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- дипщро - 3 - (диметиламино - метилен) - 2H - 1,4бензодиазепин - 2 - она и трет - бутиламина.

Получение и выход аналогичны примеру l.

T.пл. 230 С.

Пример 22. 3 - (трет - Бутиламино- метилен) - 7 - хлор - 5 ° (2-.хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1 - метил - 2Н - 1,4- бензодиаэепин - 2-он.

Получают нэ 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3дигидро - 3 - (диметиламино - метилен) - 1-метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и трет-бутиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 375-177 С.

Пример 23. 3 - (Этаноламнно - метилен) - 7-хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- дигидро - 2Н - 1,4- беизодиазепин- 2 - он.

Получают из 7 - хлор- 5- (2- хлорфенил) - 1,3

- дигидро - 3 - (диметиламино - метнлен) - 2Н - 1,4- бенэодиазепин - 2 - она и этаноламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. T.пл. 231 вЂ” 233 С.

П риме р 24. 3- (Зтаноламино- метилен) - 7хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1 3 - дцгидро - !метил - 2Н - 1,4 - бензодиазелин - 2 - он.

Получают из 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфейя) - 1,3дигндро - 3 - (диметиламино - метилен) - 1.метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и

-этаноламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 155-157 С.

Пример 25, 7 - Хлор- 5 - (2- хлорфенил) - 3.

- (2 - диэтиламииоэтил - амино) - метилен! - 1,3 - !О

-дигидро - 2Н - 1,4 ° бензодиазепин - 2 - он.

Аморфная пею, структурч определяли посредством ИК вЂ” и УФ-спектра и спектра ЯМР

Получают из 7 - хлор - 5 - (2- хлорфенил) - 1,3"

- дигидро - 3 - (диметиламию - метилен) - 2Н ° 1,4- ts

° бснзодиазепин - 2 - она и диэтиламино - этиламина, Получение и выход аналогичны примеру 1.

Пример 26. 7 - Хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 3- (2 - диэтиламиноэтил - амино) - метилен) - 1,3-;дигидро 1- метил - 2Н - 1,4- бензодиазейин - 2 он. 2ф

Аморфная пена, структуру определяли посредством ИК вЂ” и УФ вЂ” спектра и спектра ЯМР.

Получают иэ 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3днгидро - 3 - (днметиламино - мепаен) - l-метил - 2Н - 1,4 - бензодиазенин - 2 - она и э5 лнэтиламиноэтнламнна. Получение и выход аналогичны примеру l.

П р н м е р 27. 3 - (Зтиглмино - метилен) - 7-хлор - 1,3 - дигидро - 5 - (2 - фторфенил) - 1- метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, 30

Получают иэ 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 3-(лимстиламино - метнлен) - S (2 - фторфенил) - 1мстил - 2Н - 1,4 - бснзодиазепина - 2 - она и этиламина. Получение и выход аналогичны примеру !. T.aë. 151 154 Ñ. 35

П р и и е р 28. 3 - (Амино - метилен) - 7 - бром- 5 - (2- хлорфеннл) - 1,3- днгидро- 1- метил- 2Н- 1,4- бснэодиазенин - 2- он.

Аморфная т.пл. 80 вЂ” 110 С (медленное разложение) . 40

Структура определена посредством ИК вЂ” н

УФ вЂ” спектра и спектра ЯМР.

Получают иэ 7- бром - 5- (2- хлорфенил) - 1,3днгидро - 3 ° (диметиламино - метнлен) - 1- мстил - 2Н. 1,4- бенэодиазслин - 2- она и аммиака. 45

Получение и выход аналогичны примеру 1, 1.пл. 186-189,5 С (разложение, из простого эфира) .

П р и м с р 29. 3 - (Этиламнно. метилен) - 7.бром - 5 ° (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигнлро - 1 - 50

- лктил - 2Н - 1,4- бснзодиаэснин - 2-он.

Получают иэ 7 - бром- 5 - (2- хлорфснил) - 1,3щиидро - 3 - (димсгнламино - метилсн) - 1-ме нл - Н - 1,4 - бснэодчазспин - 2 - она н эгиламина. Получение н выход аналогичны при- 53 ме1:у !. T.an, 173-!75 C.

П р н м с р ЗО. 7 - Бром - 3 - (н - бутиламино-мстилен) - 5 - (2 - хиорфснил) - 1,3 - дигндро- 1-метил- 2!1- 1,4- бснэодиаэспин- 2- он. 60

Получают из 7- бром - 5 - (2- хлорфенил) -1, 3- дигидро - 3 - (диметиламию - метилеи) - 1- метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и н- бутиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.an. 142-145 С.

Пример 31. 7 - Бром - 5 - (2 - хлорфенил) - 3-- (циклопропиламнно - метилен) - 1,3- дигщцю - 1- метил - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2 он

Получают из 7 - бром - 5 - (2- хлорф@нил) - 1,3- дигидро - 3 - (диметиламино - метилен) - 1-метил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и диклопропиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 136-137 С (разложение) .

Пример 32. 3 - (Этоксикарбонил - метил)-амино - метилен1 - 7 - бром - 5 - (2 хлорфеиил)дигидро - 1- метил - 2Н- 1,4- бензодиазепинЪ

-2- он.

Получают из 7 - бром - 5- (2-хлорфенил) - 1,3.

- дигидро - 3 - (диметиламино - метилен) - 1-метил - 2Н - 1,4 - бензодназелин - 2 - она и этилового эфира глицина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 175-177 С, и р и м е р 33. 7 - Бром - 5 - (2 - хлорфенил)-i,3 - дигидро - 3 - t(a - фурфуриламино)

-метилен! - 1 - метил - 2Н- 1,4- бснзодиазепин- 2Получают из 7 - бром - 5 - (2 -;лорфенил) - 1,3- дигидро - 3 - (днметнламино-метилеи)- l - метил-2Н - 1,4 - бензодиаэелин - 2 - она и а - фурфуриламина. Получение и выход аналогичны примеру l.

T.ïë. 81-83 С.

П р и ме р 34. 9 - (Зтиламнно - метилен) - 5- (2 хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро - 2Н - 1,4- бензодиазепнн - 2 он.

Получают из 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро

- 3-(диметиламнно- метилен) - 7- нитро- 2Н- 1,4° бензодназепин - 2 - она и этиламина аналогично примеру 1. T.пл. 260 вЂ” 261 С.

П р н м е р 3S. 3 - (Бутиламино - метнлен) - 5-(2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2 - он.

Получают из 5 - (2 - хлорфеннл) - 1,3 - д; .гидро- 3- (диметиламино- метилсн) - 7- ннтро- 2Н- 1,4- бснзодиаэепин - 2 - она н бутнламина. Получение и . выход аналогичны примеру 1. T.ïë. 222 вЂ” 224 С, Пример 36. 5 - (2 - Хлорфенил) - 3 - (2--диэтнламиноэтил - амино - метнлен) - 1,3 - дигидро- 7 - нитро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, Получают из 5 - (2- хлорфенил) - 1,3 - дигидро- 3- (димстиламино- метилен) - 7- нитро- 2Н- 1,4- бензодиазепин - 2 - она и диэтиламиноэтиламина.

Получение и выход аналогичны примеру l.

T.ïë. 164-!65 С.

Пример 37. 3- (Амино-мстилен! - 7- хлор.5 - (2 - фторфснил) - 1,3 - днгидро - 2Н - 1,4»бснзолиазспин - 2 - он.

В раствор из 9 г 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 3(диметиламино - мстилен) - 5-(2-фторфенил)- 2Н.

- l,№ - бснзолиазспин - 2 - она и щепотки аммонийхлорида в 70 мл лимстилформамида подают в тече559650

Получают из 5 - (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро- 3 - (диметиламико - меп лек) - 7 - фтор - 2Н - l 4- бензодиаэепин - 2 - она и зтиламина. Получение и выход аналогичны примеру 37, T,пл. 138 вЂ” 141 С. и р и м е р 42. 3 - (Этиламико - метклен) - 5-(2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - фтор - 1метил - 2Н - 1,4- бенэодиазепин - 2- он.

Получают кз 5 - (2- хлорфенил) - 1,3- пкгидро- 3 - (днметкламино - метклен) - 7 фтор - 1 - метил- 2Н - 1,4 - бекзодиазепин - 2 - она и эткламина.

Получение и выход аналогичны примеру 37.

T. пл. 93-95 C.

Пример 43. 7-Хлор - 1,3

- 3 - (меткламино - метилен)-бенэодиазепик - " - он.

Получают из 7 - хлор-(диметкламико - метклен) - 1

-l,4 - бензодиазепкн - 2 - oHB u ние и выход аналогичны

T.ïë. 201 вЂ” 202 С, дигидро - 1 - метил5- фенил- 2Н- 141,3 - цкгкдро - 3-меп1л - 5 - фекилметиламкка. Получепримеру 37. ние 4 час при 80 С и раэмешивании сухой аммиачный газ. Затем сгущают досуха под вакуумом и выкристаллизовывают желто вЂ” коричневый остаток иэ изопропанолпетролейного эфира . Выход 3,4 r (41% от теоретического) . Т.пл. 275 вЂ” 280 С.

Пример 38. 7 - Хлор - 5 - (2- хлорфенил)-1,3 - дигидро - 1 -метил - 3 - (тиомарфолино- метилен) - 2Н - 1,4 - бензодиаэепин - 2 - îí - S-окись. В раствор из 11,2 г иэ 7 - хлор - 5 - (2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 3- (диметиламино-мвтилен) - l - метил - 2Н- 1,4- бензодиаэепин- 2-она в 70 мл диметилформамида подают 5,4г S-окись тиоформолина и нагревают в течение 24 час до 140 С. По истечении этого времени сгущают под вакуумом досуха и выкристаллизовывают желтовЂ” коричневый остаток из изопропанола. Выход продукта 6,5 г (S4% от теоретического): Т.пл, 185-191 (раэложеиие).

Пример 39. 3 - (Лмино - метилен} - 5 - (2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - фтор - 2Н - 1,4-бенэодназепин - 2 - он.

Получают из 5 - (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро- 3 - (диметиламино - метилен)-7 - фтор - 2Н - 1,4-бензодиазепин - 2 - она и аммиака. Получение и выход аналогичны примеру 37. Т.пл. 173-174 С.

Пример 40. 3- (Амина-метилен) - 5 - (2\

-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - фтор - 1- метил-2Н - 1,4- бенэодиазепин - 2 - он, Получают из 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро- 3 - (диметиламино - метилен) - 7 - фтор - l-метил - 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2- она и аммиака.

Получение и выход аналогично примеру 37, Т.пл. 105-110 С.

Пример 41. 3 - (Этиламино - метилен) - 5-(2 - хлорфеиил) - 1,3 - дигидро- 7- фтор- 2Н- 1,4- бекзодиазепин - 2- он.

ll р и м е р 4 4. 7 - Хлор - 5 - (2 - хлорфенкл)1,3 - дигидро - 1 - метил - 3 - (метиламико-метклен) - 2Н- 1,4- бензодиазепик - 2- он.

Получают из 7 - хлор - 5 - (2 - хлорфеккл) - 1,3дигидро - 3 - (дкмеп ламино - метклек) - 1

-меп л - 2Н - 1,4 - бекзодиазепик - " - она к метиламина. Получение и выход аналогичны пример 38. Т.пл. 155 вЂ” 158 С.

Пример 45. 7 - Хлор - 5- (2- хлорфекил)-1,3 - дигидро - 1 - метил - 3 - (морфолино-метилен) - 2Н - 1,4- бенэодиазепик - 2 - ок.

Получают нз 7 - хлор - 5- (2 - хлорфенил) - 1, . дигидро - 3 - (дкметиламино - метилек) - 1° метил - 2Н - 1,4 - бенэодиаэепин - 2 - ока и морфолина. Получение и выход аналогичны примеру 38. Т.пл, 153-155 С.

Пример 46. 3 - (Амико вЂ” метилен) - 7 - бром- 5 - (2 - хлорфекил) - 1,3 - дигидро - 2H - 1,4.бензодкаэепин - 2 - он.

26 Получают из 7 - бром - 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3° дигидро - 3 - (диметиламино- метклен) - 2Н- 1,4- бензодказепин - 2 - ока и аммиака. Получение и выход аналогичны примеру 37. T.пл. 216 вЂ” 218 C (разложе ние) .

Пример 47. 7 - Бром - 5 - (2 - хлорфенил)-1,3 - дигидро - 1 - метил - 3 - (метиламино-метилен) - 2Н - 1,4- бенэодиаэепин - 2- ок.

Получают из 7 - бром- 5- (2- хлорфенил) - 1,3 дигкдро - 3 - (дкметиламино - метилен) - 1-метил - 2Н - 1,4 - бенэодиазепин - 2 - ока и метиламика. Получение и выход аналогичны примеру 37. T.пл. 157 вЂ” 158 C.

П р и и е р 48. 3 - (Эткламино - метилек) - 7-бром - 5 - (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро - 2Н - 1,4° бензодиаэепин. 2 - он.

Получают иэ S - (2- хлорфенил) - 1 3- дигидро3 - (циметкламино - меп лен) - 2Н - 1,4-бенэодиазекпн - 2 - она и эп ламкыа. Получение и выход аналогичны примеру 37. T.ïë. 227 вЂ” 229 С.

QQ Пример 49. 3 - (Амико - метилен) - 5 - (2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - йод - 2Н - 1,4.- бензодиазепин - 2 - он.

Получают из 5 - (2- хлорфекил) - 1,3 - дигидро- 3 - (диметиламино - метилен) - 7 - йод - 2Н - 1,4-бензодиазепик - 2 - она и аммиака. Получение к выход аналогичны примеру 37, Т.пл. 167 вЂ” 172 С (разложение) .

П р н м е р 50. 3- (Амино- метилен) - 5- (2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - йод- 1- метил - 2Н

- 1,4- бенэодиазепкк- 2- ок.

Получают из 5 - (2 - хлорфекил) - 1,3 - дкгкдро- 3 - (димегиламино - метилен) - 7- йод- 1- метил2Н - 1,4 - бенэодиазепик - 2 - она и аммиака.

Получение и выход аналогичны примеру 37. Т.пл. с

55 130 С (разложение).

П р к м е р 51. 3 - (Этиламико - метилен) - 5-(2 - хлорфекил) - 1,3 - дигидро - 7 - йод. 2Н - 1,4-бензодказепкн - 2 - он.

Получают из 5 - (2 - хлорфекил) - 1,3- дкгидро. 3 - (диметиламино - метилек) - 7 - йод- 2Н - 1,4 . с

559650

С ставнтель Г. Коннова

Техред H. Андрейчук

Корректор А Власенко

Редактор И. Вкарагетги

Тираж 553 Подписное

КНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1426/116

Филиал ППП "Патент", г. а ап ороп, ул. Проектная, 4

-бензодназепин - 2 - она и этиламина. Получение и выход аналогичны примеру 37. Т.пл. 212-214,5 С.

Пример 52. Э - (Зтиламино - метилен) - 5-(2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - йод - Ф - метил ч 2Н- 1,4- бензодназепии- 2- он

Получают из 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3- дигидро

° Э - (диметиламино - метилен) - 7 йод - 1 - метил-2Н -1,4 - бензодиазепии - 2 - онв и этиламина.

Получение и выход аналогичны примеру 37. Т. пл. 202-206 С.;

11О

Пример 53. 3 - (Амино - метнлен) - 5- (2-хлорфенил) - 1,3 - днгидро - 1- метил- 7-нитро-2Н- 1,4- бензодиазепин- 2- он.

Получают из 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро

- 3- (диметиламино - метилен) - 1. метил- 7 - нитро-, :15

- 2Н - 1,4 - бенэодиазепин - 2 - она и аммиака.

Получение и выход аналогичны примеру 37.

Т.пл. 140 вЂ” 143 С (разложение) .

Формула изобретения

Способ получения 1,4 - бензодиазепинов общей формулы J, где R, н R> одинаковы нлн различны и означают 3S атомы водорода, разветвленные нли неразветвленные алкильлые радикалы с 1-4атомамн углерода, оксиэтильные, диметнламиноэтильные, диэтиламиноэтильные, этоксикарбонилметильные, морфолинокарбонилметильные или а - фурфурильные 40 группы или вместе с находящимися между ними атомом азота морфолино - или тноморфолнно - S-оксидорадикал; йа вЂ” атом галогена, нитро- илн трнфторме тнлг руппа;

% 15

R4 вЂ” атом водорода, атом галогена или трнфторметнлгруппа;

R вЂ” атом водорода, алкилт днклоалкилметил-, алкиламнноалкнл-, дналкиламиноалкил, каждый алкильный остаток которых содержит 1 вЂ” 4 атома углерода Или трифторметилалкилгруппа, о тлича ющий си тем,что соединение общейформулы Д где йа, R4 и йа имеют Указанные значении; ра1п1калы Йа, KoTopble могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, алкильные, алкенильные или арильнью радикалы, .вти вместе с атомом азота вЂ” гетероциклическое кольцо, отличные от Rl и Йа подвергают взаимодействию с амином общей формулы AH где Rl и Яа имеют укаэанные значения, при температуре 50-1Ю C.

2. Способ по п.1, отличающийсятем,,что процесс ведут в среде растворителя.

3. Способ по пи. 1 и 2, о тли ча ющийся тем, что процесс проводят в избьпке амина общей формулы 111 и в случае необходимости s нрисутствни каталитического количества соли соответсвующего амина, например в присутствии соответствующего гидрохлорида.

Приоритет но пунктам:

12.07.22. вЂ” пп, 1 вЂ” 3 по признаку „

1505,73, где R> и йа - тноморфолнн - S-ок сидораднкал.

Источники информации, припятью во внимание при экспертизе:

1. Крам Я. н др. Органическая химия, М., "Мир", 1964, с. 320, 2. Богатский А.В. н Андронати С.А. Современное состояние химии 1,4 - бензодиазепинов. "Успехи химии", 1920, ХХХ1Х, 12,2251.

Способ получения производных триазолбензодиазепина // 499808

Способ получения производных бензодиазепина // 498909

Способ получения производных триазоло (4,3- )пиридо(2,3- )- 1,4-диазепина, или их таутомерных форм, или их солей // 552902

Вещество,обладающее транквилизирующей снотворной и противосудорожной активностью // 484873

Всесоюзная паинтв04[хп:г!есшбиблиотека // 352442

Физическая форма (r)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро- 8-метил-7н-1,3- диоксоло[4,5-h]-[2,3]-бензодиазепина, способ ее получения и фармацевтическая композиция // 2146677

Изобретение относится к новой физической форме производных дигидро-2,3-бензодиазепина, полезных в качестве фармацевтического средства при лечении расстройств нервной системы

Производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии // 2155587

Изобретение относится к медицине, в частности к производным диазепина формулы, где значения радикалов А, R1, X, Y и R4 указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью, и к способу лечения аритмии

(r)-5-бром-n-(1-этил-4-метилгексагидро-1h-1,4-диазепин-6-ил) -2-метокси-6-м етиламино-3-пиридинкарбоксамид, способ его получения, фармацевтическая композиция и противорвотное средство, содержащее указанное соединение, и его промежуточное соединение // 2156248

Способ купирования острых аффектных реакций субпсихотического уровня у лиц, переживших острый психогенный стресс (жертвы терроризма, заложники) // 2161962

Изобретение относится к области медицины, а именно к пограничной психиатрии

Способ конституционального подхода к купированию психопатологических синдромов непсихотического уровня психогенного генеза у жертв терроризма, заложников // 2161968

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии

Способ лечения тревожных расстройств и дизритмии артериального давления у больных гипертонической болезнью с алекситимией // 2161969

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии, и касается лечения гипертонической болезни

Средство, стимулирующее фагоцитоз // 2162326

Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и касается применения лексилиума в качестве стимулятора фагоцитоза

Способ коррекции иммунологического статуса больных раком легких // 2167660

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для коррекции иммунологического статуса больных раком легких

Способ лечения начальных клинических проявлений эссенциальной артериальной гипертензии в условиях дневного стационара // 2180847

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и психосоматической медицине, и касается лечения эссенциальной артериальной гипертензии

Фармацевтическая композиция, обладающая снотворной, седативной и транквилизирующей активностью, способ ее получения // 2183121

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию высокоактивного транквилизатора

Кристаллическая бета-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2н-1,4-бензодиазепин-2-она и способ ее получения // 2430094

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - (феназепам - международное не патентованное название), названной нами -модификацией, и способа ее получения

5-( - аминоацил)-5,10-дигидро-11h-дибензо[b, e] [1,4]- диазепин-11-оны или их соли, обладающие противоаритмической активностью // 2026862

Изобретение относится к области химии, конкретно к новому ряду соединений - 5-(-аминоацил)-5,10-дигидро-11Н- дибензо [b,e]-[1,4]-диазепин-11-онам общей формулы где R1 - атом водорода или хлора; R2 - атом водорода или С1-С2-алкил; R3 - С1-С2-алкил или циклогексил или R2 и R3 вместе с атомом азота могут составить морфолиновый или N-метилпиперазиновый остаток; при условии, если R2 - атом водорода, то R3 может быть С1-С3-алкилом или циклогексилом, n=3-6; m = 0-1; X=Cl или Br

Способ получения производных 1,4-бензодиазепина // 563916

Способ получения 6-аза-1,2дигидро-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей // 564809

Способ получения производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей // 568366