Способ получения производных триазолбензодиазепина

 

О П И С А Н И Е (() 499808

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Со)ов Советских

Соииалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.з С 07D 243/26 (22) Заявлено 07.04.72 (21) 1771052/23-4 (23) Приоритет — (32) 08.04.71 (31) 5233/71 (33) Швейцария

Опубликовано 15.01.76. Бюллетень Ме 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.892(088.8) Дата опубликования описания 12.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андрэ Ганье (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

TP ИАЗОЛ БЕ НЗОД ИАЗ ЕП И НА

x=cx л I сн-н3

C=N

15

Изобретение относится к способу получения новых производных триазолбензодиазепина общей формулы 1 где R(= — водород или алкил с 1 — 3 атомами углерода, R> — алкил с 1 — 4 атомами углерода или — Кз К2 — двухвалентный, насыщенный алифагический углеводородный остаток с 2 — 5 атомами углерода, кольца А и В могу г быть замещены галогеном до атомного номера 35, трифторметилгруппами, нитрогруппами или алкил- или алкоксигруппами с 1 — 6 атомами углерода, или их 5-окисей или кислотно-аддитивных солей.

Основанный па известной реакции получе. ния триазолбензодиазепинов предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с известными аналогичными соединениями.

5 По предлагаемому способу соединения формулы 1 получают конденсацией соединения общей формулы 11 где Х вЂ” меркапто-, незамещенная или замещенная низшая алкокси- или алкилтиогруппа

20 или незамещенная или моно- или дизамещенная аминогруппа, R(, А и В имеют указанные значения, с соединением формулы III

I lIe Rg HJIH — К Rg имеют уK Islllll ll значения.

Полученный реакционный продукт предпочтительно окисляют и выделяют целевой продукт или переводят его в 5-окись или аддитивную соль с неорганической или органической кислотой обычными приемами.

В качестве алкилтио- или алкоксигрупп Х— предпочтительно метилтио- или этилтиогруппа, соответственно метокси- или этоксигруппа. Эти группы могут быть активированными, например, посредством заместителя. Такими активированными группами могут быть о- или и-нит.робензилтио- или о- или и-нитробензилоксигруппа. В качестве монозамещенной аминогруппы Х желательна низшая алкиламиногруппа, например метиламиногруппа, или аралкиламиногруппа, например бензиламиногруппа. В качестве дизамещенной аминогруппы Х предпочтительна низшая диалкиламиногруппа, например диметиламиногруппа.

Взаимодействие предпочтительно проводя I при 80 — 160 С в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя используют углеводороды, как толуол или ксилол, галогенуглеводороды, как хлорбензол, низший алканол, как этанол или бутанол, эфиры, как диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, или диоксан и амиды, в особенности триамид N,N;N,N,N",N"-гексаметилфосфорной кислоты, или сульфоксиды, например диметилсульфоксид.

Время реакции 1 — 24 ч.

В качестве окислителя для последующего превращения соединений формулы 1 в 5-окиси применяют перекись водорода или надкислоты при 0 — 70 С. Используют, например, надуксусную, надбензойную или м-хлорнадбензойную кислоту. Окислители предпочтительно применяют в растворителе, например надуксусную кислоту — в уксусной кислоте, надбензойную кислоту — в галогенуглеводородах, таких как метиленхлорид или хлороформ.

Для получения солей соединений формулы 1 можно применять соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, этансульфоновую, 2-оксиэтансульфонову ю или надхлорную кислоту.

Пример 1. Раствор 60,0 г 2-метилтио-5-фенил-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина и 38,8 г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 460 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 6 ч до 140 С. Затем растворитель дистиллируют в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой.

Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата — петролейного эфира и получают чистый б-фенил8-хлор-4Н-s-триазоло- (4,3-а) — (1,4) - бензодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь, плавящийся при 133 — 135 С. Выход 63% от теории. Исходный гидразид диэтоксиуксусной кислоты получают следующим образом.

5

08

81,0 r сложного метилового эфира диэтоксиуксусной кислоты растворяют в о00 мл аосолю ного этанола, приоавляют oU)0 г гидразингидрата и смесь выдерживают 20 ч при 2б" С. ,эатем реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток дистиллируют. .1олученный гидразид диэтоксиуксуснои кислоты кипит при 120 — lo0 I (0,005 мм рт. ст.), т. пл. 30 — 40 . выход ьб% от теории.

lip имер 2. llутем нагревания IU ч Io,9 г

2- (метилтио) -б- (о-фторфенил) — /-хлор-QH.- l,4оензодиазепина и v,/ г гидразида диэтоксиуксуснои кислоты в IUU мл триамида гексаметилфосфорнои кислоты до 140 1., обработки аналогично примеру I и перекристаллизации из этилацетата — петролеиного эфира получают б- (о-фторфенил) -o-хлор-4 -s-триазоло- (4,da) - (1,8 — бензодиазепин- I-карбоксальдегиддиэтилацеталь, т. пл, 120 — l2l С. Выход 40% от теории. аналогично получают при применении 16,7 г

2- (метилтио) -Ь- (o-хлорфенил) — /-хлор-3Н-l,4бензодиазепина — b- (o-хлорфенил) -Ь-хлор-4Нs-триазо Iu- (I,U-а) - (I, ö - бензодиазепин-I-карбоксальдегиддиэтилацеталь, т. пл. 120 — l2l,б С (из этилацетата — петролеиного эфира). Выход 2 % от теории. нужные в качестве исходных веществ для указанных целевых веществ замещенные 2(метилтио) -о-1ренил - 3ii — l,4-бензодиазепины можно получать из соответствующих замещенных l,d-дигидро-б-фенил-2г1-l, i-бензодиазепин

2-тионов аналогично описанному способу для получения 2-(метилтио)-Ь-фенил-7-хлор - 3Нl,4-оенЗодиазепина. лналогично описанному примеру получают из 1Ь,/ г 2-(метилтио) -3-метил-Ь-фенил-/-хлор3Н вЂ” l,4 - бензодиазепина —, 5-метил-б-фенилб-хлор - 4Н - s-триазоло-(4,3-а) -(1,4)-бензодиазепин-l — карооксальдегиддиэтилацеталь, т. пл, 151 — 103 1. (из этилацетата — петролейного эфира). выход 26% от теории.

Нужный в качестве исходных веществ замещенный 2- (метилтио) -3-метил-б-фенил-3Н-1,4оензодиазепин получают, исходя из 1,3-дигидро-б-метил-б-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она, путем превращения в соответствующий

2-тион и путем взаимодействия последнего с диметилсульфатом в метанольном растворе едкого н атр а.

11 р и м е р 3. Раствор 12,0 г 2-метилтио-5-фенил-/-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина и /,0 г гидразида диметоксиуксусной кислоты в 100 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 9 ч до l40"Ñ. 11олученный б-фенил-Ь-хлор-4Н-s - триазоло-(4,3-а) - (1,4)бензодиазепин-1- карбоксальдегиддиметилацеталь плавится при 166 — 1/2 С. Выход 29% от теории.

Пример 4. Путем взаимодействия 15,0 г

2- (метилтио) -5- (о-хлорфенил) — ЗН - 1,4-бензодиазепина с 9,7 г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты аналогично примеру 1 и кристаллизации продукта-сырца из этилацетата— 99808

N=C,СН 8|

С=к

Н

Ri2 О

С-СО WH — NH

Й -О

2 ь

5 петролейного эфира получают 6- (о-хлорфенил) -4Н-s - триазоло- (4,3-а) - (1,4) -бензодиазепин- l-карбоксальдегиддиэтилацеталь, т. пл.

145 — 146 С. Выход 50% от теории.

Нужное в качестве исходного вещества 2метилтиосоединение получают из 1,3-дигидроо- (о-хлорфенил) - 2Н- l,4-бензодиазепин-2-она превращением в соответствующий 2-тион и взаимодействием последнего с диметилсульфатом в метанольном растворе едкого натра, т. пл. 109 — l l l "С (из этилацетата — петролейного эфирa). Выход bb% от теории.

i i р и м е р 5, Раствор (,0 r (-хлор-2-меркапто-Ь-фенил- Н-1,4-бензодиазепина и b, (r гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 50 мл абсолютного этанола кипятят 25 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный продукт-сырец оорабатывают, как описано в примере l, и получают b-фенил-8-хлор-41-1- s-триазоло- (4,3-а)(I,4) — оензодиазепин-1 - карооксальдегиддиэтилацеталь, т. пл. 133 — 13о I . Выход,3(% от теории.

l I р и м е р 6. Раствор 200 мг 2- (диметиламино) -о-фенил-(-хлор — 3Н-l,4-бензодиазепина и

ibU мг гидразида диэтоксиуксусной кислоты в

3 мл аосолютного триамида гексаметилфосфорнои кислоты нагревают 10 ч до 140 С. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, продукт-сырец обрабатывают, как описано в примере 1, и получают b-фенил-8-хлор-4Н-s-триазоло-(4,3-а) - (1,4)-бензодиазепин- l-карбоксальдегиддиэтилгцеталь, т. пл. 133 — l35 |, Выход 28% от теории.

Tlримoр 7. Раствор (,64 г (0,024 моля) ихлорнадоензо IIloII ки sloTbl В l 40 M;I метилепхлорида приоавляют flo каплям в течение

1о мин при 0 — 5 С и при перемешивании к раcrI,opy ы,и г (0,0126 моля) о-фенил-8-хлор-4Нь-триазоло- (4,S-а) - (1,4) -оензодиазепин-I-карооксальдегиддиэтилацеталя в 100 мл метиленхлорида. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 10 ч В ОттаиВающей ледяноЙ

Ванне. aтем ее выпаривают в вакууме до небольшого ооъема и прибавляют простой эфир.

Быт|авшие кристаллы О1сасывают H промывают дВа раза горячим этиловым ацетатом. lloлученная b-фенил-Ь-хлор-4Н-s-триазоло - (4,3а) -(i,4)-оензодиазепин - 1 - карбоксальдегиддиэтилацеталь-5-окись плавится при 200—

2U2"С. Выход 68 jg от теории.

11ри мер 8. К раствору 0,5 г (0,00126 моля) о-фенил-8-хлор-4Н-s — триазоло - (4,3 - а)(1,4) — оензодиазепгп:-1 - карбоксальдегиддиэтилацеталя в смеси 3 мл ацетона и 3 мл метанола прибавляют 0,13 г (0,0013 моля) надхлорной кислоты. 11осле прибавления 5 мл петролейного эфира соль кристаллизуется. После отсасывания получают 6-фенил-8-хлор-4Нs-триазоло - (4,3-а) — (1,4) - бензодиазепин-1карбоксальдегиддиэтилацетальперхлорат, который разлагается при 250 — 265 С. Выход 69% от теории.

50 б

Формула изобретения

1. Способ получения производных триазолбензодиазепина общей формулы 1 где RI — водород или алкил с 1 — 3 атомами углерода, R2 — алкил с 1 — 4 атомами углерода или — Rz. Rz — двухвалентный, насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2—

5 атомами углерода, кольца А и В могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, трифторметилгруппами, нитрогруппами или алкил- или алкоксигруппами с 1 — 6 атомами углерода, или их 5-окисей или кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Х вЂ” меркапто-, незамещенная или замещенная низшая алкокси- или алкилтиогруппа или незамещенная или моно- или дизамещенная аминогруппа, RI, А и В имеют указанные значения, конденсируют с соединением общей формулы III где R или — R R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в 5-окись или в аддитивную соль с неорганической или органической кислотой известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы II c соединением формулы III проводят в триамиде N, N, N, N, N", М"-гексаметилфосфорной кислоты,