Способ получения производных 1,4-бензодиазепина

 

(11) 563916

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я

К ПАТЕНТУ

Саоа Саоетскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.10.74 (21) 1950291, 2067357/

/04 (51) М. Кл."- С 07D 243!26 (23) Приоритет 04.07.73 (32) 25.05.73 (31) P 2326657.1 (33) ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 30.06.77, Бюллетень М 24 (45) Дата опубликования описания 09.11.77 (53) УДК 547.682.07 (088.8) с

1 с

Г

/ (72) Авторы нзооретення

Иностранцы

Хельмут Пипер, Герд Крюгер, Иоганнес Кэк

Клаус-Рейнгольд Колл и Иоахим Кэлинг (,ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ>.. (ФPГ) т.» с (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И HA

P i ñ (Фо

1 С=СИ- Г

R5

С С ! з С =М ГГН

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия (11.

Описывается способ получения производных 1,4-бензодиазепина общей формулы. (1) где RI и R одинаковые или различные — водород, неразветвленные или разветвленные алкил или алкенил с 1 — 5 атомами углерода, которые могут быть замещены фурил-, диалкиламино-, окси-, карбалкокси- или карбампдогруппой, цнклоалкнл плн фенил или Rl и R2 вместе с атомом азота — пирролпдино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолино-, тноморфолнно-, тиоморфолнн-S-оксидонли 14-алкилпнперазннорадика 1;

Кз — хлор нлн бром, нитро- или трнфторметилгруппа;

R4 — водород, галоген илп трифторметилгруппа;

Rs — водород, алкил, цнклоалкилметил, алкиламиноалкнл, дпалкнламнноалкил или трифторметилалкнл с 1 — 5 атомами углерода в алкиле; заключающийся в том, что соединение общей формулы (11) 25 его соли щелочных металлов илн дналкоксисоединение общей формулы (11а) 563916! !! 0 ът

С .ОВ, R3 С=И сй

01

jl где Rg, Ri и R; имеют вышеуказанные значения;

R ;, за исключением зодорода, имеет указанные выше значения Я„.;

Rr — низший алкил с 1- 5 атомами углерода; подвергают взапмодсйстьч ю с амином общей формулы (Ill) где Ri и 1 имеют вышеуказанные значения; или с одной из его кислотноаддитивных солей при температуре G — 50 С или при 200—

210 С в раснлаве с последующим выделением целевого продукта известными методами.

В зависимости от применяемого исходного вещества взаимодействие целесообразно проводить в инертном растворктеле, таком как бензол, этапол, толуол, хлороформ, метиленхлорид, эфкр, TLrðàïiäðîôóðàí, диоксан или диметилформамид, ii iioiiriir tibrlo B Iia6bITке применяемого а.;гика общей формулы 111 и/или его кислотноаддитивной соли, например его ацетата или хлоргидрата, при 0—

50" С. Взаимодействие также можно проводить без применения растворителя.

Применяемое в качестве исходного вещества соединение общей формулы II получают путем взаимодействия соответствующего 1,4бснзодиазепин-2-она с формальдегидом и соответствующим амином; соединение об|цей формулы ll, где К не водород, получают взаимодеиствисм соответствующего 1,4-бензоди«зепин-2-она с эфиром муравьиной кислоты; соединение обшей формулы lla — взаимодействием соединения общей формулы II, где Rs— не водород, с эфиром ортомуравьиной кислоты и спиртом; соединение общей формулы II„ где К вЂ” водород, получают взаимодействием соответствующего 1,4-бснзодиазепин-2-она с формамидацеталем с последующим гидролизом.

Строение полученных соединений подтверждено данными элементарного анализа, ИК-, УФ- и ЯМР-спектроскопии.

Пример 1. 3 - (Этиламинометилен) - 7бром-5- (2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н-1,4бензодиазепин-2-oii.

1 г 7-бром - 5-(2-хлорфснил)-1,3-дигидро-3(окспметилен) - 2II-1,4-бензодиазепин - 2-она суспендпруют в 25 мл бензола и, размешивая, 55

50 добавляют при комнатной температуре 10 мл жидкого этиламина. По истечении 1 ч реакционную смесь сгущают досуха под вакуумом. Кристаллический остаток растирают абсол oi ным этанолом и перекристаллизовывают iia дихлормстана. Выход 0,7 г (б5%), т. пл. 228 — 229"С (разл.).

Пример 2. 7-Бром -5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-1 - метил - 3- (метиламинометилен)2Н-1,4-бснзодиазспин-2-он.

К 8,б2 г натриевой соли гидрата 7-бром-5(2-хлорфенил) -1,3 - дигидро-3-оксиметилен-1мс ил-2П вЂ” 1.4- caaîäèaañëèa - 2-опа в 80 мл

N,N-дпмс1нлформамида добавляют при комнаткой температуре, размешивал, 2,75 г ацеТа ra iierил а м мопил. По nc rei aiii n 15 мин распределяют реакционную смесь между эфиром и водой, разделяют фазы и промывают эфирный слой водой. Органкческую фазу cyIi!aò над сульфатом магния п сгущают под вакуумо vi. Пенистый остаток выкристаллизовывают растиранием с 20 мл этанола и заTcì перекристаллизовывают из эфира. Выход

4,85 г (б0%), т. пл. 157 — -158 С.

П р» м е р 3. 3- (Лминометилен) - 7-хлор-5(2-хлорфенил) -1,3-дш идро-2П - 1,4 — бензодиазспин-2-он.

Получают из 7-хлор — 5-(2-хлорфенил) -3(окси.; етилен)-2П-1,4-бснзодиазспин-2 - она и аммиачного газа; получение и выход аналог."очны при:. сру 1. T. пл. 220 — 222"С

Г1 р и мер 4. 3- (Этиламинометилен) - 7хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1-метил2Н-1,4-бензэдиазепин-2-о i.

Получают из натриевой соли 7 - хлор-5-(2хлорфс ил) -1,3-дигидро-3 - (оксиметилен) - 1мстил-2Н-I,- 1-оснзодиазепин-2 - она и ацетата этиламмония аналогично примеру 2 или из

7-хлор - 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро — 3- (оксиметилен) -I-меткл-2Н-1,1 - бензодиазепин-2она и этиламина:, получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 122"С.

П р и м с р 5. 7-Хлор-5- (2 - хлорфенил) -1,3дпгидро - 1-меткл-3- (морфолиномстилен) -2Н1,4-бензодпазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5- (2хлор фен ил) -1!3 — ди гидр о - 3- (окси метил ен) -1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и морфолиноацстата, получение и выход аналогичны примеру 2. Т. пл. 158 — lб0 С.

Пример б. 7-Хлор-5- (2 - хлорфенил) -1,3дигидро-1-метил-3 - (тиоморфолинометилен)2Н-I,-:1-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5- (2хлорфснил) -1,3-дигидро-3 - (оксиметилен) — 1метил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она и ацетата тиоморфолино-S-оксида; получение и выход аналогичны примеру 2. Т. пл. 185 — 191 С (разя).

П р и м с р 7. 3- (Аминометилен) -7-бром-5(2-хлорфенил) — 1,3-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-оп.

Получают из 7-бром-5-(2-хлорфепил) - 1,3дигидро-3- (оксиметилеп) - 2Н-1,4-бензодиазе563916

5 пин-2-она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 216 — 218 С.

Пример 8. 3-(Аминометилен) -7-бром-5-(2хлорфенил) -1,3-дигидро-l-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-бром - 5-(2хлорфенил) - 1,3-дигидро-3 - (оксиметилен) -1метил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она и ацетата аммония аналогично примеру 2 или из 7бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 3-(оксиметилен) - 1-метил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 186 — 189,5"С (разл.) .

Пример 9. 7-Бром-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3- (морфолинометилен) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-бром-5-(2хлорфенил) - 1,3-дигидро-3 - -(оксиметилен)-1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и ацетата аммония, получение и выход аналогичны примеру 2. Т. пл. 148 — 153"С.

Пример 10. 3- (Аминометилен) -5- (2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7 - йод - 1-метил - 2Н-1,4оензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-З - (оксиметилен) - 7-йод-1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и ацетата аммония аналогично примеру 2 или из 5-(2хлорфенил)-1,3-дигидро-З - (оксиметилен) - 7йод-l-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 130 С (разл.).

Пример 11. 3- (Этиламинометилен) -7бром-5- (2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1-метил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

2,19 r 7-бром-5- (2-хлорфенил) — 1,3-дигидро3- (диметоксиметил) -l,-метил — 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она размешивают 5 мин с 1,6 r хлоргидрата этиламина при 200 — 205 С в расплаве. Добавляют 1,6 г хлоргидрата этиламина и нагревают 10 мин. Охлажденную реакционную смесь распределяют между эфиром и водой. Промывают органическую фазу ьодой, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на окиси алюминия (активность

Ill) с применением хлороформа в качестве растворителя. Соединенные, содержащие вещества фракции выпаривают в вакууме и перекристаллизовывают из эфира. Выход 0,42 г (20% ), т. пл. 173 — 175 C.

Пример 12. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил) — 1,3дигидро-1 - метил-3 - (пирролидинометилен)2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил) -1,3-дигидро-3- (оксиметилен) - 1метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и пирролидинацетата аналогично примеру 2, но при температуре 48 — 50 С. Т. пл. 181 †1 С.

П р и м ер 13. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-3- (диметиламинометилен) - 1-метил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5- (2хлорфенил)-1,3-дигидро - 3 - (оксиметилен)-1метил-2Н-1,4-бензодиазспнн-2-она и диметил:- минацетата аналогично примеру 2, но при температуре 0 — 2 С. T. пл. 202 — 203 С.

Формула изобретения

1. Способ получения пронзводнь|х 1,4-бензодиазеппна общей формулы (I) 1 5

2

1 4

15 где R> и R2 одинаковые или различные — во20 дород, неразветвленные или разветвленные алкил илп алкенил с 1 — 5 атомами углерода, которые могут быть замещены фурпл-, дпалк !лампно-, окc>I-, i a )áaлкоксп- нли карбампдогруппой, цпклоалкил плп фсннл нли Е

25 и К2 вместе с атомом азота — ппрролидпно-, ппперидпно-, гексаметпленампно-, морфолино-, тпоморфолнно-, тпоморфолпн-S-окспдоилп Х-алкплппперазинорадикал;

Rg — хлор илп бром. ннтро- пли трифторз0 мстплгруппа:

R. — водород, галогсн плп трифторметилгруппа;

R; — водород, алкпл, циклоалкилметил, à Iкилампноалкил, диа якиламиноалкил или

З5 трифторметплалкпл с 1 — 5 атомами углерода

В алкил!., отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) 10

С=-С, OH или его соли щелочных металлов, или диал50 коксисоедпнснпе обшей формулы (IIa) где R>, R и R; имеют вышеуказанные знаtIaнчя.

R ;, за исключением водорода, имеет ука05 занныс выше значения R,.-;

563916

Составитель Г. Коннова

Корректор 3. Тарасова

Редактор В. Мирзаджанова

Техред И, Карандашова

Заказ 2209/3 Изд. Хе 788 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

14 — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода; подвергают взаимодействию с амином общей формулы (111) где Ri и R имеют вышеуказанные значения; или с одной из его кислотноаддитивных солей при температуре 0 — 50 С или при 200—

210 С в расплаве.

Я

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 5 что реакцию проводят в избытке амина общей формулы (II) и/или одной из его кислотноаддитивных солей, например его ацетата или хлоргидрата.

Источники информации, 10 принятые во внимание при экспертизе

1. Богатский А. В. и Андронати С. А. Современное состояние химии 1,4-бенздиазепинов, — «Успехи химии», XXXIX, 12, M., «Наука», 1970, с. 2251.