Способ получения 6-аза-1,2дигидро-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей

 

l (Ьоеооювнаи ве.тентно- .н ческ

МБА (1 l) ОП ИСАН

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.07.74 (21) 1855103/2042686/04 (23) Приоритет 08.12.72 (32) 09.12.71 (31) А 10604/71 (33) Австр ия (43) Опубликовано 05.07.77. Бюллетень № 25 (45) Дата опубликования описания13.07.77 (51) М. Кл, С 07 О 243/26//

I/ А e i К 31/33

Государственный комитет

Соввта Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) УДК 547.712.22 (088.8) Иностранцы

Вальтер фои Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 — АЗА — 1,2 — ДИГИДРΠ— ЗН вЂ” 1,4—

- БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ HJIH ИХ СОЛЕЙ

К40

1 II

l5

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинов, обладающих более ценными фармакологическими свойствами, чем известные аналоги.

Основанный на известной реакции ацилирования, предлагаемый способ получения 6-аза -1,2-дитидро -ЗН- 1,4- бензодиазепинов общей формулы где R> и Rq — одинаковые или разные, водород, хлор, бром, фтор или трифторметил;

Rq — оксигруппа, простая или ацилированная алифатическими MQHo- или дикарбоновыми кислотами с 2 — 6 атомами углерода;

R4 — водород, С -Сб — алкил или алифатический C2 — С, — ацил, или их солей заключается в том, чт6 соединение общей формулы

5 К4 0

И

ЭГ- С ,г 2 ь м с=

Ri

З . где R>, Rq и R4 — как указано выше, обрабатывают ангидридом низшей алифагической моно- или дикарбоновой кислоты при 50-150 С и при необходимости отщепляют ацил при омылевии в присут2ц ствии разбавленных кислот или основных агентов при 15 -150 С.

Реакцию перегруппировки проводят в низкомолекулярных алифатических ангидридах кислот, например в уксусном ангидриде, при 50--150, предпочтительно при 50 -100 С.

564809

Основные целевые соединения известным методом могут быть переведены в соли с кислотами.

Иэ целевых соединений, содержащих кислые группы, обычным способом могут быть получены щелочные, аммониевые или замешенные аммониевые соли. В качестве замешенных аммониевых солей особенно пригодны соли третичных алкиламинов, низших аминоспиртов, а также бис- и трис- (оксиалкил) -аминов, в которых алкил содержит 1 — 6 атомов утлерода, например триэтиламина, 10 аминоэтанола и ди- (оксиэтил) -амина, Из солей целевых соединений обычным способом могут быть получены свободные основания, например, путем обработки раствора солей спиртами (метанол) и содой или едким натром. 15

Если целевые соединения содержат асимметрический атом углерода, то они могут быть выделены в виде рацематов или оптически активных изомеров. Однако также можно с самого начала применять оптически активные исходные вещества, при- 20 чем в этом случае получают в качестве конечного продукта оптически активные соединения.

Для получения оптически активных изомеров с помощью оптически активных кислот расщепляют рацематы или используют оптически активные ис- я5 ходные вещества.

Целевые вещества могут существовать также в таутомерной форме в виде 6-аза -ЭН- 1,4-бензодиазепи нов.

Пример 1; 1-Метил -3- ацетокси -5- чо

-(2-хлорфенил) -6- аза -7- хлор -1,2- дипщро -ЭН-1,4бензодиазепинон- (2) .

21 r 1-метил -5- (2-хлорфенил) -б- аза -7- хлор

-1,2- дипщро -ЗН- 1,4-бенэодиазепинон - (2) - 4-.оксида нагревают 15 мин до кипения в смеси 33 мл уксусного ангидрида и 29 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании, охлаждают, вносят затравку, отделяют кристаллы и промывают их ледяной уксусной кислотой- и водой, т.пл.

178 — 179 С; выход 80%. 4О

Найдено, %: С 53,9- . 5ч,0 Н 3,5; О 12,8;

С! 18,4.

Вычислено, %: С 53,99; Н3,46; О 127; С(1875.

Пример 2. 3-Ацетокси -5- (2-хлорфенил) -6- 45

-аза -7- хлор -1,2- дигидро -ЭН- 1,4-бензодиазениноь

- (2).

В смесь 1150 мл уксусного ангидрида и 1020 мл ледяной уксусной кислоты при 100 С и перемешивании добавляют 724 г 5-(2-хлорфенил) -6- аза -7- 0

-хлор -1,2- дигидро -ЭН- 1,4 бензодиазепинон -(2)-4- оксида и нагревают до 120 С (экзотермическая реакция, смесь начинает кипеть). Через 15мин, когда реакция заканчивается, оставляют охлаждаться при перфмешивании и выкристаллизовавшееся J4 вещество промывают водой и метанолом. Т.пл.

243 С (разл.); выход 79,5%.

Найдено,%: С 52,7; Н 3,2; О 13,8; N 11,8.

Вычислено, %:С 52 76; Н 3,04; О 13,17;

il р и м е р 3. 3-Окси -5- (2-фторфенил) -6- аза-7- хлор -1,2- дигидро -311- 1,4- бензодиазепинон(2).

86 г 5- (2-фторфенил) -6- аза -7- хлор -1,2дигидро -ЗН- 1,4- бензодиаэепинон- (2) -4- оксида в 130 мл уксусного ангидрида при перемешивании нагревают до 130 С (экэотермическая реакция заканчивается через 10 мин), охлаждают, выливают на лед, отсасывают осадок и промывают его водой.

30 r полученной смеси моно- и диацетилпроизводо ного взбалтывают в 100 мл н-пропанола, при 0 — 5 С и перемешивании прибавляют раствор 3 r натрия в

40 мл н-нропанола, через 15 мин добавляют 700 мл воды, подкисляют ледяной уксусной кислотой, охлаждают в течение ночи, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают иэ н-пропанола. Т.пл.

177 — 179 С; выход 32%.

Найдено, %: С 55,0-55,2; Н 3,2; N 13,63;

F 6,34.

Вычислено,%: С 55,0; Н 2,97; N 13,47; F 6,22.

Пример 4. 3 — Окси-5- (о-хлорфенил) -6- аза-7- хлор -1,2- дипщро -ЭН -1,4- бензодиазепинон-(2).

Смесь 23г 5-(о-хлорфенил) -6- аза -7- хлор-1,2- дипщро -ЭН- 1,4-бенэодиазепинон- (2) -4—.оксида и 120 мл уксусного ангидрида кипятят

30 мин с обратным холодильником, выливают в

700 мл ледяной воды, перекристаллизовывают осадок из метанола и получают 15 r (51,5%) 1-ацетил-3- ацетокси -5- (о-хлорфенил) -6- аза -7- хлор -1,2дигидро . - ЭН - 1,4 - бензодиаэепинона- (2), т.пл. 203-207 С.

Найдено, %: С 53,1-53,4; Н 3,2-3,4;,О 15,9;

N 10,4 — 10,5, Вычислено, %: С 55,22; Н3,21; О 1575;

N 10,34.

300 г 30%-ного едкого кали при 15 С и перемешивании добавляют к раствору 110 r 1-ацетил-3° ацетокси.-5- (о-хлорфенил) -6- аэа -7- хлор -ЭН-1,4-бензодиазепинона- (2) в 400 мл этанола и перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

Прозрачный раствор после добавления уксусной кислоты до рН5 смешивают с 250 мл воды, отфильтровывают аморфный осадок при добавлении активированного угля, смешивают фильтрат с 1,5 л воды и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат, концентрируют и перекристаллизовывают остаток два раза иэ этанола. Т.пл. 200 — 202 С; выход 23 r (13,5%), Найдено, %: С 52„04 — 52,2; Н2,7; 010,0;

N 13,0-13,2, Вычислено,%:.С 52,20; Н 2,82; О 9,98; N 13,04.

Пример 5; 3-Оксн -5- фенил -6- аза -7- хлор-1,2- дигидро.-ЗН- 1,4«бензодиазепинон- (2) .

24 r 5-феннл -6- аза -7- хлор -1,2- дигидро -ЭН-1,4-бензодиаэепинои- (2) -4- оксид и 160 мл уксусного ангидрида нагревают 30 мин на водяной бане, выливают в 150 мл воды и получают смесь 1-ацетил-3- ацетокси -5- фенил -6- аза ° 7- хлор -1,2- дигидро-ЭН- .1,4-бензодиазепинона- (2) и 3-ацетокси -55< 48Г«9

Составитель Г. Коннова

Texpel1 И. Асталош

Редактор Г. !«1ар dHHBR, Корректор И. Гоксич

Тираж 553 Подписное

11ИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2085/220

Филиал ПП!1" 1«аз ем« ", i. Ужгород, ул. Проектная,4

-фенил -6- аэа -7- хлор -1,2- лигилро -3H- 1,4-бенэодиазепинона- (2) .

К полученной смеси добавляют 3 ч. 30%-ного едкого кали и 4 ч. этанола при 1>-17 С, лолкисля5 ют, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт и лва раза перекристаллиэовывают остаток и этанола. T.««ë. 177 С; выход l l г (46%) .

Найдено, %: С 58,5-58,7: Н 3,6-3,9;

N 14,1 — 14,3; Cl 12,0, Вычислено, %: С 58,45; Н 3,5; N 14,6; CI 12,35.

Пример 6. 1 — Аллил -3- ацетокси -3t

-(о.хлорфенил) -6- аза -7- хлор -1,2- дигидро -ЗН-1,4-бензодиазепинон- (2) .

24 г 1-аллил -5- (о-хлорфенил) -6- аза -7- хлор-1,2- дипщро -3Н- 1,4бензодиазепинон- (2) -4- оксида и 29 мл уксусного ангидрида, нагревают

15 мин при перемешивании до кипения, охлаждают и вносят затравку, отделяют кристаллы и промывают ледяной уксусной кислотой и водой. Т.пл.

176 — 177 С; выход 20 г (72%).

Найдено, %: С 56,1-56,2; Н 3,7; N 10,3; Cl

17,6.

Вычислено, %: С 56,45; H3,74; N 10,4; Cl

17,54.

Формула изобретения

1. Способ получения 6-аза -1,2- дигидро -ЗН-1,4-бензодиазепинов общей формулы щ

84 О

1 П

1Ч вЂ” С

g4> >

С= где R, и R> -- одинаковые или разные, водород, хлор, бром, фтор или трифторметил;

R3 -- оксигруппа, простая или ацилирован«ия алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами с 2 — 6 атомами углерода;

R4 — водород, С« — Се — алкил или алифатический С,— С, — ацил, или их солей, от л ичаюшийся тем, что соединение общей формулы

СН

Cf 2ч С=К

О

2 где R«, Нз и R4 — как указано выше, подвергают взаимодействию с ангидридом низшей алифатической моно- или дикарбоновой кислоты при

50 — 150 С, при необходимости отщепляют ацил при омылении разбавленными кислотами или основными агентами при 15 — 150 С и выделяют целевой продукт в виде основания или соли.