Способ получения производных бензодиазепина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

S17 258

t (61);(ополнительный к патенту (22) Заявлено 13.05.71 (21) 1400104/1657960/04 (23) Приоритет 10.02.70(32) 14.02.69 (31) 2255/69 (33} Швейцария (43) Опубликовано 05.06.76, Бюллетень №21 (45} Дата опубликования описания 29.11,77 (51) М. Кл, С 07 D 243/26

2, Государственный комитет

Совета Миниатрав СССР по делам изабретеннй и открытий (53} УДК 547.712.22.02 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

"Ф, Гоффманн-Ля Ротп и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции дегидратации, предлагаемый способ получения производных бензодиазепина общей формулы

3 - СН;-3

О

3-0 5 г !

В где R, — галоид или нитрогруппа;

R — фенил, галоидфенил нли пиридил;

R3 — водород, алкил, ацилоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксигруппа;

84 — алкокси-, диалкиламиноалкокси- или алкоксиалкоксигруппа, причем R4 — только алкокси- или алкоксиалкоксигруппа, если R, карбалкоксигруппа, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

Я вЂ” СН-R о

И С Н б

С сн (н

Б2 ОН где.Ri — Й4имеют приведенные выше значения, дегидратируют с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Алкил и алкоксигруппа обычно содержат 1 — 6, предпочтительно 1 — 4, атома углерода.

Адил представляет собой алканоил, например ацетил, пропионил, трет - бутирил, циклоалканкарбонил, например циклопропанкарбонил, ароил или аралканоил, например бензоил, фенацетил, фенилпропионил, которые могут быть замещены на метоксигруппы.

Дегидратапию обычно проводят в присутствии карбодиимида, например циклогексилкарбодиимида, в инертном органическом растворителе, таком, 517258 как бензол, толуол, диоксан, в интервале температур от (-20) до 100 С.

При использовании 3 ° карбалкоксипроизводных образуются изомерные 3,4 - дегидропроизводные целевого соединения, которые легко изомериэуются в 4,5 - дегидропроизводные, например, при обработке основанием, таким, как алкоксид щелочного металла (метоксид натрия), и триэтиламин.

Исходные соединения можно получить реакцией обмена между соединением общей формулы

Н

Ф

x — с

I c

Rg

6=3 Н

R где R, и R — как указано выше, и соединением общей формулы 5

I 6. где Rg — водород, алкил, галоидалкил, карбалкоксигруппа или ацилоксналкил;

R4 — алкокси-, галоидалкокси- или алкоксиалкоксигруппа;

Х вЂ” галоид, с последующим обменом алифатически связанного галоида на диалкиламиногруппу и восстановлением полученного соединения в присутствии окиси платины.

Реакцию обмена проводят в инертном органическом растворителе или его смесях, например в бензоле, толуоле, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране, трет - бутаноле, при (-50)

-120 С.

Х может представлять собой также мезилили тозилоксигруппу.

Целесообразнее для реакции обмена использовать не самостоятельное соединение, а его щелочное производное, полученное с использованием алкоголята, гидрида или амида щелочного металла, такого, как натрий, или проводить реакцию обмена в присутствии основания, например едкого патра или триэтиламина.

Для обмена алифатически связанного галоида с диалкиламиногруппой можно использовать диалкиламин и проводить реакцию в растворителе, например диоксане, диметилформамиде, бензоле, толуоле, ацетоне, метилэтилкетоне.

Восстановление в присутствии окиси платины целесообразно осуществлять в органическом растворителе таком, как ледяная уксусная кислота, спирты, при 0 — 50 С, предпочтительно при комнатной температуре.

Для получения солей целевых соединений можно испольэовать неорганические и органические

15

30 ерекристаллизации из метанола т.пл. 173-175 С, 55 Солянокислые экстракты подщелачивают

50 кислоты, например соляную, фосфорную, бромистоводородную, лимонную, сульфоновую, уксусную, муравьиную, янтарную, малеиновую, п-толуолсульфонов ую.

Пример 1. 067 г 7 ° хлор - 4 - окси - 1-(метоксиметил) - 5 - фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро-2Н - 1,4 - бензодиаэепин - 2 - она и 0,63 г дициклогексилкарбодиимида кипятят 16 час с обратным холодильником в присутствии 20 мл толуола, отсасывают дициклогексилмочевину, экстрагируют фильтрат три раза 2 н. соляной кислотой, подщелачивают экстракты аммиаком, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают, выпаривают, хроматографируют остаток на 15 r силикагеля lO íûì раствором уксусного эфира в метиленхлориде и получают 0,25 r чистого 7 - хлор° 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - она.

Масс - спектр, Я :314 (Mt), 286 (Mt-CO), 269 (М+-CH2OCH3) .

ЯМР - спектр (С001э), ррах:7,8-7,1 (мультиплет), 8 ароматических протонов), 5,40 (дублет) и 4,88 (дублет, А — система с 1=10 цпс, N — СН вЂ” 0), .4,84 (дублет) и 3,83 (дублет, А — система с

J=-10,5 цпс, Сэ — протоны), 3,37 (синглет, ОСНэ).

Для синтеза исходных продуктов к раствору

28,7 г 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 5 - фенил - 2H - 1,4-бенэодиазепнн - 2 - он - 4 - оксида в 200мл диметилформамида при -20 С прибавляют 8,1 г метоксида натрия, перемешивают 5 мин, при -20 С прибавляют по каплям при перемешивании 12 мл хлордиметилового эфира, перемешивают 30 мин без охлаждения, выливают в 1 л воды, обрабатывают, как обычно, кристаллизуют продукт — сырец из смеси метанол — эфир, внося затравку, и получают 11,5 г 7 - хлор ° 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил) .- 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он- 4 - оксида, т.пл, 164 — 166 С. Затравку получают при хроматографировании на силикагеле в системе метиленхлоридэтилацетат (1:1) .

3,3 г 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он- 4 - оксида гидрируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре до поглощения 400 мл водорода, отделяют катализатор, упаривают, растворяют остаток в бенэоле, экстрагируют раствор 2 н. соляной кислотой, промывают водой бензольную фазу, сушат, выпаривают, кристаллизуют остаток из метанола и получают 1,1 r 7 - хлор - 4 - окси - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро - 2H - 1,4-бенэодиаэепин - 2 - она, т.пл. 168 — 172 С. После содои, экстрагируют ме иленхлоридом „высушивеют, выпаривают экстракты, перекристаллиэовывают остаток иэ метанола н получают 1,4 г 7-хлор - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенин - 1,3,4,5

-.етрагидро - 2ll - 1,4- бенэодиазспин - 2 - она.

5 7258

7 - Хлор - 1,3 - ди»т»дро - 1 - (I - метокси - 2° пивалоилоксиэтил) - 5 - фенил - 2Н - 1 4 бензодиазепин - 2 - он, т.пл. 101 — 103 С (эфиргек сан)

7 - Хлор- 1,3- дигидро - 1- (1- метокси- 2(3,4,5 - триметоксибенэоилокси - этил) ) - 5 .фенил - 1Н - 1,4 - бенэодиаэепин - 2 - он. т.пл.

146-148 С

7- Хлор - 1- (2- циклопронанкарбоиилокси - 1- метоксиэтил) - 1,3 - дигидро - 5 - фенил - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2 - он, т.пл. 113 — 115 С (этанол)

7 - Хлор - 1,3; дигидро - 1 - (1 - метокси - 2-(о - метоксифенилацетокси) - этил) - 5 - фенило

2Н- 1,4- бензодиазепнн- 2- он,т.пл.95-97 С

1 1,3 - Дигидро - 1 - (метоксиметил) - 7 - бром °

5 - (2- пиридил) - 2Н - 1,4- бенэодиаэепин - 2 - он(масс - спектр: 359/361, 314/316, 280, 208, 45) . где R, — галоид или нитрогруппа;

Н вЂ” фенил, галоидфенил нли пиридил;

Нэ — водород, алкил, ацилоксиалкил, диалкипаминоалкил или карбалкоксигруппа;

R4 алкокси диалкиламиноалкок(и или алкоксиалкоксигруппа, причем R4 — только

40 алкокси- или алкоксиалкоксигруппа, если R; -- карбалкоксигруппа, или их солей, от лича ющ и Й ся тем, что ,:оенипение об1цей формулы

П>>аии>эн>е

Ти аж576

ИН!!ИЛИ Заказ 16>. Ь, > 43

Фи >и»л >П!П "11атен», и. Уж> ол<>я, ул. Проектная, 4

Анапогичнь»м способом получают:

1,3 - Дигидро - 1- (метоксиметил) -7- нитро-5.- фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т.пл.

139 — 141 С (бензол — спирт)

7 - Хлор - 5 - (о - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1"

- (метоксиметил) - 2Н- 1,4- бензодиаэепин- 2- он, т.пл. 139 — 140 С (метанол)

5 - (о - Хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1

-(метоксиметил) - 7 - нитро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т.пл. 136-137 С (метанол) 1

7- Хлор- 1,3- дигидро- 5- (о- фторфенил) - 1- (метоксиметил) - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он, т.пл. 113 — 114 С (метанол)

1 - (Этоксиметил) - 1,3- дигидро- 7 - нитро- 5- фенил - 2Н - 1,4 - бенэодиазепин - 2 - он, т.пл.

105 — 107. С (спирт)

7 - Хлор - 1,3 - дигидро - 1 - (1 - метоксиэтил)-5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т.пл.

131 — 132 С (метиленхлорид - гексан), 1,3 - Дигидро - 1 - (1 - метоксиэтил) - 7 - нитро- 2î

- 5- фенил - 2Н- 1,4- бензодиазепин - 2- он, т.пл.

189-190 С (метанол)

1 - (1 - Этоксиэ гил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро-5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т.пл.

172 — 174 С (спирт)

1,3 - Дигидро - 7 нитро - 5 - фенил - 1

-(пропоксиметил) - 2Н - 1,4- бензодиазепин - 2- он, т.пл. 73 — 76 С (спирт)

1,3 - Дигидро - 1 - (гексилоксиметил) - 7

-нитро - 5 - фенил - 2Н- 1,4- бензод: эепин - 2- îí, зо т.пл. 108-109 С (эфир)

1,3 - Дигидро - 1 - ((2 - метоксиэтокси)-метил) - 7 - нитро - 5 - фенил - 2Н ° 1,4-бензодиазепин - 2 - он, т.пл. 120 — 121 С (метанол)

1 - (Карбометоксиметоксиметил) - 1,3 - дигидро - 7- нитро- 5- феннл-2Н- 1,4- бензодиазепин-2- он, т.пл. 157 — 159 С (метанол).

1 - (Карбометоксиметоксиметил) - 7 - хлор-1,3 - дигидро - 5 - фенин - 2Н - 1,4- бензодиазепин"2 - он, т.пл. 195-196 С (метанол - метиленхлорид)

1 - ((2 - Ацетокси - 1 - метокси) - этил) - 7 -хлор - 1,3 - дигидро - 5 - фенил - 2Н - 1,4о

-бепзодиазепин - 2- он, т.пл. 110 — 111 С (снирт)

7- Хлор- 1,3- дигидро- 1- (метоксиметил) - 5фенил 2}1 - 1,4 - бенэодиазенин - 2 - он - 345

-этиловый эфир карбоновой кислоты, т.пл.

161 — 164 С (метиленхлорид - эфир)

Гидрохлорид 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 5-фенил - 1 -((2 - (1 - пирролидинил) - этокси) метил - 2Н - 1,4 - бензодиаэепин - 2 - он, т.пл. 163--166 С (ацетон - эфир)

Гидрохлорид 7 - хлор - 1,3 - дигипро - 1 -((2 (лиметиламино) - этокси) - л»етил)- 5 - фепил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 . он. т.ил. 175--177 С (аце»ои - эфир) ((1 - Этокси) - э»ил) - 1,3 - дигидро - 7-аиро - 5 - фсцил - 2Н - 1,4- бсцэодиаэсцип - 2 - QH) т.пл. 170--173 С (эфир) Формула изобретения

Способ получения производных бензодиазепина общей формулы

55 Г1ю Я R4 имея>т пр»»ведсцпыс Выгпе эца >ения> дегидратпруют с последую цим вьщелепием целевого продукта в свобод»»ол» состоянии или в ниде соли известными приемами.