Способ получения 13 -этил-17 -этинил-гон-4-ен-3-он-17 -ола

 

iGПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (i i) 499814

Своз Свввтсиии евииал и сти ч вских

Рвст65иии (61) Зависимый от патента

) (51) N. Кл.2 С 073 7/00 (22) Заявлено 24.05.73 (21) 1923868/23-4 (32) Приоритет 26.05,72 (31) JO-1205 (33) BHP

Опубликовано 15.01.76. Бюллетень № 2

Государстввииый ксмитвт

Ссввтс Мииистрсс СС! пс двлв:и ивобрвтвиий !! o !! . ий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 02.07.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Шандор Шальом и Лайош Толдь (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13$-3ТИЛ-17о.-ЗТИНИЛ-1ОН4-E Н-3-0 Н-17Р-0JIA

Изобретение относится к новому способу получения 13Р-этил-17а - этинил-гон-4-ен-3-он1711-ола, представляющего собой стероидное соединение с ценными фармакологическими свойствами. 5

Известен способ получения 13р-этил-17аэтинил-гон-4-ен-3-oí-17р-ола путем гидролиза

13Р-этил-17а-этинил - 3-метокси-гона - 2,5 (10)диен-17Р-ола, получаемого путем этинилирования соответствующего 17-кегосоединения. 10

Однако выход целевого продукта при использовании известного способа невысокий, около

50%.

С целью увеличения выхода продукта предлагается способ получения 13р-этил-17а-эти- 15 нил-гон-4-еп-3-îí-17Р-ола, заключа ощийся в том, что 13Р-этил-З-метокси-гона-2,5(10) -диен17Р-ол подвергают реакции с гидроксиламином, полученный при этом 13р-этил-3-(оксиимино)-гон-4-ен-17р-ол окисляют в 13р-этил-3- 20 (оксиимино) -гон-4-ен-17-он, последний этинилируют и получают 13(!-этил-17а этинил-3- (оксиимино) -гон-4-ен-17р-ол, который подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт известными приемами. 25

Предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт как в рацемической, так и в оптически активной форме, с выходом 80—

85%.

Рацемический илп оптичсски активный 13рэтил-3-метоксп-гона- (10) -диен-17(- ол годвергают реакции с солью гидроксил мина в присутствии основания, например пирпдина, и получают рацемический или апти.ески активный 13р-3m.!-3- (оксинмино) -roti -1-еН-17р-ол, затем окисляют 17-оксигруппу этого соединения, предпочтительно трехокисыо хрома в пиридине, и полученный таким образом 3-оксиимино-13р-этил-гон-4-ен - 17-он этинилируют, желательно с помощью комплекса ацетиленпда лития с этилендиамигом.

Гидролиз рацемического или оптически активного 13Р-этил-17а-эти­ л-3 — (оксиимино)гон-4-ен-17Р-ола преимущественно проводят, используя низшую алпфатпческу.о карбоповую кислоту или неорганпческуIQ кислоту, причем реакцию гидролиза лучше проводить в присутстви добавок, способных реагировать с гпдрокснламином образуюп1имся: псакцги, при этом происходит сдвиг равновеси» реакции в сторону образог,агня 3-оксосослинсния. Наиболее желательными добавками являются кетокарбоксикислоты, прежде всего ппровиноградная кислота, которую лучше использовать

99814 мывные потоки собирали и раствэритель испаряли. Оставшееся кристаллическое вещество растирали в порошок с 200 мл смеси (9: 1)

IL-гексана и эфира и продукт отфильтровыва10 ли при отсасывании. Получили 6 г (86 /о ) (+ ) -13Р-этил-3- (гидроксиимино) - гон-4-ен-17она, т. пл. 174 C (а) =+128 (c=l в хлороформе) .

Стадия В. (+) -13(-Этил-17а-э гинил-3- (гид15 роксиимино) -гон-4-ен-17р-ол.

1,1 r металлического лития растворили при

50 С в 65 мл этилендиамина и раствор перемешивали в течение 1 ч. После этого чистый, сухой, газообразный ацетилен пропускали в

20 раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор 1,92 г (+) -13Pэтил-3- (гидроксиимино) -гон-4-ен-17-она, полученный на стадии Б, в 60 мл сухого тетрагидрофурана и в полученную смесь вводили аце25 тилен еще 3 ч. Реакционную смесь выдерживали 13 ч, после чего ее разлагали хлористым аммонием, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном четыре раза по 80 мл, экстракты дпхлор метан а собирали, тщательно

3р промывали 5/о-ной соляной кислотой, водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушили, обесцвечивали углем и выпаривали досуха. Остаток растворряли в 15 мл этанола и раствор выливали в 200 мл ледяной воды.

35 Осажденный кристаллический продукт отфильтровывали.

Получили 1,83 г (85о/о) (+)-138-этил-3-(гидроксиимино)-17а-этинил-гон-4-ен - 17р-ола с т. пл. 114 †1 С, (а) =+39 (с= — 1 в хлоро40 форме)

Стадия Г. (— ) -13Р-Этил-17а-этинил-гон-4ен-З-îí-17Р-ол.

Процесс проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что смесь 5 мл ле45 дяной уксусной кислоты и 3 мл 2 н. соляной кислоты использовали вместо 9 мл ледяной уксусной кислоты, получили 0,93 г (96 /о) (†)-I3P-этил-17n - этинил-гон - 4-ен-3-он-17Рола.

ЦНИИПИ Заказ 1121/17 Изд. Ка

Сапунова, 2

Типография, пр.

3 в виде ее натриевой соли в разбавленном водном растворе уксусной кислоты, так как в такой буферной системе реакция протекает при менее жестких условиях.

При использовании описываемого изобретения лабильное кольцо А 13Р-этпл-3-метоксигона-2,5(10)-диен - 17р-ола можно превратить

r одну стадию B стабильную структуру 4-ена, вследствие чего образуется соединсние, содержащее менее чувствительную блокирующую группу в положении 3, что очень важно для последующих реакций.

Пример 1.

Смесь 1 г (+) -13(-этил-17а-этинил-3-гидроксиимино-гон-4-ен-17Р-ола, 9 мл ледяной уксусной кислоты, 7,4 мл воды и 0,4 г пировинограднокислого натрия кипятили в течение

1,5 г в атмосфере азота. После этого к смеси добавили 35 мл воды и оставили в холодильнике.

Спустя несколько часов выделили кристаллическое вещество, которое отфильтровали путем отсасывания и промывали водой, Получили 0,94 г (98 /о ) (— ) -13(-этил-17а-этинилгон-4-ен-З-îí-17Р-ола, т. пл. 223 С. Этот продукт можно очистить тщательной регенерацией, например, растворив его в дихлорметане, встряхивая раствор с нейтральной окисью алюминия (Brockman II), отфильтровывая и упаривая фильтрат. Очищенный продукт плавится при 235 С; (а) ро — — — 35 (c=l в хлороформе).

Пример 2.

Стадия A. (+) -13р-Этил-3- (гидроксиимино) -гон - 4-ен-17Р-ол.

Смесь 24 r (+) -13(-этил-З-метокси-гона-2,5 (10)-диен-17р-ола, 25 г гидрохлорида гидроксиламина и 240 мл пиридина перемешивали в атмосфере азота при 50 С в течение 0,5 ч, после чего перемешивание продолжали при 100 С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь обесцветили углем, отфильтровали и фильтрат испарили досуха в вакууме. Остаток поместили в смесь 200 мл 5о/о-ной водной соляной кислоты и 200 мл эфира. Эфирный слой отделили и водный слой экстрагировали эфиром, два раза по 150 мл. Эфирные растворы объединили, промыли тщательно разбавленной соляной кислотой, водным гидрокарбонатом натрия и окончательно водой, после чего растворитель испарили. Остаток растерли в порошок с нгексаном и отфильтровали путем отсасывания. Получили 22 г (91о/о) (+) -13(-этил-3(гидроксиимино) -гон-4-ен-17р-ола, т. пл. 110—

115 С, (а) =+98 (c=l в хлороформе).

Стадия Б. (+) -13Р-Этил-3 - (гидроксиимино)-гон-4 — ен-17-он 21 r трехокси хрома добавили к 400 мл пиридина при комнагной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч.

После этого раствор 7 г (+)-13 3-этил-3-(гидроксиимино) -гон - 4-ен-17(— ола, полученный на стадии А, в 40 мл пиридина добавили по каплям к смеси при температуре от 0 до

+5=С, затем при комнатной температуре через 1,5 ч его смешивали с 400 мл эфира.

Смесь, полученную таким образом, пропускали через колонку из 120 r алюмо.иликата магния и колонку промывали 300 мл эфира. ПроФормула изобретения

Способ получения 13Р-этил-17я-этинил-гон4-ен-З-îí-17(-ола, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 13р-этил-З-метокси-гона-2,5(10)-диен17Р-ол подвергают реакции с гидроксиламином, полученный при этом 13Р-этил-3-(оксиимино) -гон-4-ен-17Р-ол окисляют в 13Р-этил3- (оксиимино) -гон-4-ен-17-он, последний этинилируют и получают 13Р-этил-17а-этинил-3(оксиимино) -гон-4-ен-17р-ол, который подвергают гидролизу и выделяют целевой продук известными приемами.

1033 Тираж 575 Подписное