Способ получения производных (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их солей или -окисей

 

(1 ) 5®749

Союз Советских

Социалистических

Республик

2 (51) Р,1. Кл. С 07 С 101/4 = (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено17.03.70 (21) 1413657/

/ 1 6885 2 1/2 3-4 (32) 18.03.69>

12.09.69 (33) США, Швейцария (23) Приоритет

808343, (31),,,.

Гасударственный комитет

Совета Ииниотроа СССР по делам иэооретений и открытий I (P3) Опубликовано25.01, 76 Бюллетень,% 3 (53) УДК547-2 "3.0 (088.8) (45) Дата опубликования описания 06.09.76 (72) Авторы

Иностранцы изобретения Рич д Вильем Джеймс Карни и Джордж дэ,Стивенс (США) Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ сХ -(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ N -ОКИСЕЙ

1 !

СН- R

R О г 11

A N-Р1 -С-С-ОН

2 радикал или циклопропильный остаток; где R — водород, низший алкильный

Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминокислот 5 общей формулы остаток;

R — водород, алифатический или

2 циклоалифатическ:,t углеводород;

Ph, — фонил;

А — низший алкнлен, низший алкенилен-, азанизший алкилен-, оксонизший алки-20 лен или лтуй-низший алкплен.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получен",я Q -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот обшей формулы 25 где Я представляет собой карбоксиль-: ную группу, функционально измененную в некоторых случаях; — атом водорода, низший алкильный

R — атом водорода или галогена или трифторметильная группа;

\ группировка А !Ч вЂ” 5-или 6-членный

3-алкениленамт|нйый остаток, обладаюшие высокой фармакологической .,активностью.

3-Алкениленаминная групппровка А представляет собой 3-пиррмшн-l-ильную, а также 1,2,5, 6-тетрагидро-1-пирпдильную группировки.

Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора, в особенности хлора.

QQQ 74 g

Функционально измененные карбоксильные группы представляют собой этерифи.цированные карбоксцльные группы, в особенности замешенные B некоторых слу-:аях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замешен по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замешен в некоторь>х случаях, например, замешен- 1О ными по мере необходимости низшими алкпльными группами, низшими алкилено.выми группами, содержашими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, ! или моно-и дпзамешенными гидроксиль- 1Г ны-ми группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, цианогруппами, а также карбоксильную группу, находяшуюся в форме соли, например в форме соли

20 с металлом или аммонийной соли.

Низшие алкильные радикалы содержат преимушественно до 4 атомов углерода, например метильный, этильный, н-прспильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильцый, втор- или трет-бутильный радикаль>.

Замешенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например гидроксильные, низшие алкоксильные

4 ипи замешенные в некоторых случаях преимушественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители отделены от связь>ваюшего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат до 4 атомов углерода и могут предcTGBslHTb собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильные или и-бутоксильные группировки.

Замешенные аминогруппь, содержат, например, алкильные низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаал- 45 кпленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкипаминные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этилампно- или диэтил-5> ам»погруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирропидиновые или пиперидиновые, морфолпновые или пиперазиновые группы, замешенные в некоторых случаях в положении 4,55 например, низшим алкильным остатком.

Указанные и замешенные в некоторь.х слу чаях амицогруппы могут быть образованы также при помощи азотного атома амидпой ипи тиоамидной группировки.

4 >

Предлагаемый способ получения указ:.-.. ных соединений заключается в том, что " соединения обшей формулы

1

CH- R

2 подвергают реакции обмена с соединением ъ обшей формулы

1 где один из остатков Х и У1 пред,ставляют собой атом водорода илц метал-, ,ëè÷åñêó>î группу, а другой — свободную

1 или реакционноспособную этериф шированную оксигруппу.

Среди группировок, содержаших атом металла, могут быть, например, такие атомы шелочных металлов, как атом лития, или замешенные атомы шелочноземельцых металлов, атомы цинка и кадмия, например магнийгалогенидная группировка, а также цинкалкильная или кадмийалки ьная группировка с низшими алкильными остатками. B качестве примера подооных группировок могут быть приведены, например, магнийхлоридная, магнийбромидная группировки, а также цннкметильная, цннкэтильная или кадмийметильная и кадмийэтильная груп пировки. Реакционт>оспособные сложноэфирные группы, этерифпцированные такими cvJI> ными минеральныыми или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные, серная, бензолсульфоновые или алкансульфоновые кислоть:, например сопяная, бромистоводородная, метансульфоновая, бензопсульфоновая или р->олуолсульфоновая кислота, этерифицированы в сложный эфир гидроксигруппы, в особенности атомы фтора или хлора. Если Х : атом водорода а остаток У вЂ” атом фтора или

1 хлора, то описанная реакция может быть осушествлена по типу реакции ФриделяКрафтса в присутствии таких кислот Льюи:— са, как соли алюминия, а также бора, сурь> мы У, железа 111 или цинка, в особенности хлориды перечисленных > :еталлов или в присутствии фтористоводородцой, серной или полифосфорной кислоты, или, если У гидроксильная группа, то реакцию проводят в присутствии и елочного средства, например гидроокиси калия. Если Х вЂ” гидрокси

1 или низшая алканонлоксттгруппа, то работают предпочтительно в пр>тсутствии дегидратируюшего или дегидрируюшего средства, например минеральной кислоты или

500749 частности тиса,.иды, могут оыть гопучены из соответствуюц.их кислородных аналогor., напри:.:ер,,в резуг,ьтате из обработки пентасупьу aoF,! фосфора.

Полу ченные ah . пдь . или тиоамидь1 могут . быть r ilfI: 0. r!!aorta! .F-.! L 5c J!c B i.:!:;. кислой HB)l щелочной c} ед-, например, при обработке амидов и тиоа:..цдов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или щ гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу илп трансаминпрованпю, а кроме того, B результате обработки окисью ртути -1I и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролп15 зом могут быть десульфированы.

По;ученные нитрилы могут быть подвегнуты гидролизу или алкоголцзу, нагример посредством пх оарасотки концентрированными водными или сгпртовыми растворами

0 кислот ипи такимп средства.. и щелочного типа, как гидрсокисп щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли и;и нитриль|, в которых группировка R f пред5 ставляет собой атом водорода, могут металпизироваться B g -положение с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать

B реакцию с реакционноспособными сложны— ! ми эфирами, полученными из спиртов формулы Я -ОН. Таким образом в

g -положение может бь.ть введена органическая группировка R 1 одной из ее солей, нагример соляной кис-( лоты, сульфита аммония или киспссеры:стого натрия, активизированного окисью алюминия, Ренейпикеля или папладием на угле. Галогенный атом- это главным обра— зом атом фтора.

Полученные соединения могут быть переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирую1цих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или р-толуолсульф новая, а также дициклогексилкарбодиимид или в

t присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенпрующпм1 сред. ствами, как тионилгалогенидами, например хлористь;м тионилом или галогенпдами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами или ore!;xi!cpi:дом фос- 2 фора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быть .гидролизованы до свободных кис 1ОТ, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки слэж30

I ных эфиров спиртами в присутствии или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке ам миаком или соответствующими аминами слож- ные эфиры могут быть переведены в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спирта и, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими га- 45 логенсульфитами, KBK низшие алкилхлорсульфиты, могут быть переведены B сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например такими галогенирующими средствами, как галогениды 50 фосфора, в ча стнос тп пяти хлор1 с ты и фосфор, или как оксигалогечиды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, снособнь: давать соответствующие гапогенпды кислот B то

) время как при обработке полученных аммо- 55 нийных селей такими дегидратируюшими средствами, как пятнокись фосфора, тионнлгалогениды, галоге.шды или окс",гапогениды фосфора, могут образовь;ва-.:-ся ами-ы и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в 50

Ф.

Полученные свободные кислоты мог.5 т быть преврац ены в соли, например, в результате взаимодействия свсбоднь:х кислот с такими подходящими солесбргзующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов или их углекислые и кисль;е углекислые соли, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрцческом количестве.

Полученные а .монийные соли или соли, содержащие атом метадла и соответствующие этому типу соединения, могут быть переведены B свобод ые соединения после осработки солей к|слотой, например, соляной, серной ипи уксусной, например, до достижения неооходимого значения рН.

Полученные соединения основного типа,. например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими ан-ионообменниками и благодаря выделечию образовавшейся соли могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения, кисло-. к соединениям основногo характера. . Полученные соли, представляющие собой л (Э сг:дств, преп.лушественно в присутствии таких разбавит леи, которые ведут с ебя инертно по отношению к реакцпоппым компонcHòB. : и способны растворять их. обхо.цлмых случаях реакции могут быть проведены в п р:лсутствии катализаторов, копденсируюших или нейтрализуюших средств, B с.-еде инертного газа, например, в атмосфере азота, а также при охлаждении или

10 нагревании и/пли повышенном давлении.

Пример 1.Смесьиз29гсложного этилового эфира g -(3-х р

Й вЂ” (3-хлор-4-бромйенпл)-пропионовой кислоты, 14. г

А олина и 700 мл диметилформамнда подогревают на паровой бане в течение 24 час и концентрируют при пониженном давлен;н;. Остаток, содержаший сложный этиловый эфир С(— (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фени;.)-гропионовой кислоты, растворяется в 200 мл водного раствора этанола.

0О . %Г 7 адаптивные соединения с кислотами, мсгубыть преврашены в свободные соединения после их обраоотки основаниями, например, гидроокпсям шелочных металлов, аммиаком илп ионоооменниками в гидроксильнои форме. Такие соли могут быть получены взаимодейс f BHev TI0ii eHHb! x B Hiec i B c ки..п неорганическими кислотами, как хлоистоводорсдная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азэтная или перхлорная, илц с такими органическими кислотами, как карбоновые или су-льфоновые, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, ьинная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидрокспмалеиновая, пировиноградная, фе плуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, ан"ранпловая, 4-гидрокспбензо1лная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая. или никотиновая, а также метансульфоновая, этанс льфоновая, 2-гидроксиэтачсульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульооновая, -хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсудьфоновая, нафталпнсульфоновая, сульфаниловая пли цпклогексилсульфаминовая кис ота.

Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть исглльзованы также и для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превраш=ны в ix

30 которые затем могут быть выделены из неочпшенной смеси, а из выделенных солеи вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.

-окиси могут быть получечы в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганически.„и или . органическими надкислотами, в частности

1 карбоновы ми как надуксу сная, три.„„ торнад>

И уксусная и IH надбензойная кислота.

Полученные в рез/.ib i i B реакций с меси изомеров могут быть разделены на отдельные пзомеры известными способами, например фракционированной перегонкой или ,15 кристаллизацией и/или хроматографией.

Рацематическ:.е продукты могут быть раз дэлень; ча огтпческис антиподы, напри лер, посредство.i приготовления и последукшего разделечия, в частности, при помон и фракционной кристаллизации смеси д: астереоизо1, мернь:х солей, например, с д- или

° -винной кислотой или с Д вЂ” Q -фенцлэтпламином, Д вЂ” С(-(1-нафтил)-этилaмином пли «1 -цинхонидцно.л, причем B желаемых случаях антиподы могут бь1ть переведены пз солей в cBîáî.iíîå состояние.

Зти реакции могут быть осушествлены пзвестнымп способами, например в отсутствие или присутствии разбавляюшпх

Смесь гидрсокисью натрия доводят до основной реакции, кипятят с обратным потоком в течение 4 час и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглошается в воде, смесь промывают диэтилэфиром и соляной кислотой рН доводят до 5,5, затем смесь экстрагирук.т дпэтилэфиром, высушивают, органический экстракт выпаривают и перекрпсталлизовывают цз толуола. Получают — (3-хлор-4- (3-пирр олин-1-ил ) -фенил11 о

-пропионовую кислоту с т. пл. 96-98 С.

Если этаноловый раствор g — (3-хлор4-(3-пирро IliH-1-ил)-фенил) -пропионовой кислоты обработать хлористоводородным --газом,:ожно получить сложный этиловый эфир С(- t3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенцл -пропноновой кислоты в форме его гидрохлорида.

Исходньи; ..атерпал можно получить следуюшпм образом.

Смесь из 227,9 r сложного этилового

"-"ôHpà Q . -(4-амино-3-хлор-фенил)-пооппоновой кислоты и 300 мл 48 о-ной

l водной бромпстоводородной кислоты охлаждают до ОоС. K этой смеси добавляют р;lcTBop 70 г нптрита натрия в 125 мл воды таким образом, чтобы температура при этом оставалась ниже 10 С, Реакциопную смесь в течение 20 мин прибавляют к смесН из 79 г мель-1-бромид и 80 мл 48%H3li водной бромпстоводородной кислоты.  —.еченпе ча" а смесь подогревают с обрат:-лы..л готоксм, охлаждают и экстрагнруют диэтплэфнром, Органический экстракт промывают разбавленной водной серпой кислотой, водой, разбавленным водным раствором хлорпда натрия и опять водой, потом

Bb:сушцвают и вь:паривают. Получают слож„9 ный этиловый эфир О -(4-бром-3-хлор-фенил)-пропионовой кислоты.

Аналогично при подборе подходящих исходных веществ можно получить следующие соединения:

<М -(3-хлор-4-(ппрролин-1-ил)-фепилЯ-масляную кислоту с т. пл. 103-105о после перекристаллизации из гексана;

Q -(3-хлор-4 (3-пирролин-1-ил)-фенил71 — 0(-цнклопрогилуксусную кислоту с т. пл.

152-156о . после кристаллизации из ди. этилэфира; г

4-(1, 2, 5, 6-тетрагидро-пиридпл )-этиловый сложный эфир уксусной кислоты, кото рый в ИК-спектре поглощения показывает характерные полосы при 5,86 и 6 08 J

4-(1,2,5,6-гетрагидро-пиридил)-фенилуксусну о кислоту;

4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусную о кислоту с т. пл. 162-165 20

g — - j4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)—

-пропионовую кислоту с т. пл. 197-199 о после перекристаллизации из этанола.

Пример 2. К рас=вору, приготовленному из 25,1 г ц, 1, С(— (3-хлор- 25

-4-(3-пирролин-1-ил) фенил) -прогионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г

y"— - ц -(1- афтил)-этиламина. Реакционную 30 смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 r полученной соли с т. пл. 133-135 в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. Соляной кислотой доводят рН раствора до 5,5 и, экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают.

Получают 0, — (, (— (3-хлор-4- (3-пирро1 лин-1-ил)-фенил) -пропионовую кислоту.

L С() = 34,8о (этиловый спирт) .

Л

Пример 3. Смесь, состоящую из

5 г 0 - ; 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил) -пропионовой кислоты, 200 мл, 1,2-дихлорэтана и 42,6 r безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение

40 мин при перемешивании и температчре о

5-0 С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл

1,2-дихлорэтана. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 300 r льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагирукт хлористы м метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, 00

10 отфпль-.ровь вают и концентрируют. Получают l4 -окись 4 -(3-хлор-4- (3

-пирролин-1-ил)-фенн7j -прот-.ионовой кислоты, соответствующую формуле

О

0 (." H — С вЂ” OH

О ci и имеющую т. пл. 140-142 С.

Пример 4-. К смеси, состоящей из 5,5 r этилового эфира 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 1QQ мл толуола, прибавляют порция ..и при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительчо перемешивают в течение 1 час-30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прикапывают раствор 6,8 r йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженно . давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир 6 — (4-(3-пирролин-1-ил)фецил) -пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси калия. и полученну о смесь нагревают в течение 2 час на napoBofi бане. Затем смесь охлаждают, рН доводят до 5 прибавлением соляной кислоты, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают. Полученный концентрат разбавля-, ют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся осадок. Получают С(-(4— (3-пирр олин- 1-ил) -фени л) -пр опи о новую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197199 С.

Пример 5. Суспензию 4,37 r Ч— (- 3-хлор-4 (3-пирролин- 1-пл)-фенил -пропионовсй кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, который прикагывают. По окончании прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом сгирте. Раствор отфильтровывают 0Т нерастворимой фракции, а фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждешш и затравлении раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течепие 16 час при 90оС/0,8мм

1

СН вЂ” R где R. представляет собой функцио- 15 нальпо измененную в некоторых случаях кар бокси-.ьную группу;

К„ — атом водорода или низкий алкипьHb111 l"ëè циклопропильнь;й остаток; — атом водорода, атом галогена 20

1 ип.i трифторметипьный остаток; группировка А N обозначает 5- или

b-членный З-алкенилена..:иноостаток, или их солей, ипи N -окисей, о т л ич а ю ш и и с я тем, что соединение об- 25 . шей формулы (II) 3

Х1

Корректор

A. Дзесова

Заказ 6 -„1

Тираж 575 Подписное

Изд. И у1, ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобрстеш:. и открытий

Москва, 113035, Раушская наб,, 4

Фишыл ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 рт. ст., Получают натрпевую соль

- (3-хлор-4--(3-ппрролин-1-ил)-фе,"-шп)-проо

-пионовой кислоты с т. пл. 207-210 С.

Формула изобретения

j с

1. Сйрсоб получения производных Я-(аминофенил)-аппфатических карбоновых кислот, обшей формулы

РедактоР Fk.д <арагеттиТехред подвергают взаимодействию с соединением формулы д к4 у (Цтj

1 где один из остатков Х и У представ1 1 ляет собой атом водорода ипи металлическую гру-ппу, а другой — свободную или реакционноспоссбную этерифицированную оксигруппу, с поспедуюшим выделением целевот о продукта в виде основания, ипи переведением его в соль или g -окись известными приемами.

Приоритет по признакам:

18.03.69

R — карбоксильная группа, карбометокси- или карбоэтокспгруппа;

R — водород, низшая алкил- или цикпопропилгруппа;

R2 — водород, галоген или трифторметплгруппа;

A N — алкепипаминогруппа; один из остатков Х и У представляет собой атом водорода или металлическую группу, а другой — свободную ипи реакционноспособную этерифицпрованную оксигруппу;

12.09.69

P — функционально измененная к;.рб-".— ксильпая группа и "рацематы и оптически активные изомеры".