Способ получения 1-(м-ацилоксифенил)1-окси-2- - алкиламиноэтанов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАУЕИТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

111) 5ИЗЯ (6i) Дополнительный к патенту-(22) Заявлено 15.08.74 (21) 2054091/23 — 4 (23) Приоритет — (32) 18 08 73 (31) P 2341876.0 (33) ФРГ (43) Опубликовано 28.02.76. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 14.11.77 (51) M. Кл.

С07С 93/!4

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547,233.07 (088.8) Иностранцы

Антон Ментруп, Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент и Вернер Траунекер (ФЩ (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"K.Õ.Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1- (м - АЦйЛОКСИФЕНИЛ) - 1- ОКСИ - 2- й- АЛКИЛАМИНСОгАНОИ (оа)-сн -ин-а, 20

1

Иэобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-(м-вцилокснфенил)-1-оксн-2-N-алкиламиноэтанов, которые об- ладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических нрепаратов.

Известны различные производные аминоспирms, проявляющие высокую биологическую активность, например /3-адренергическую блокирующую . активность.

В частности, известен способ получения 1-арил2 - алкиламнноэтана общей формулы А где и — третичный бутил или циклобутил;

R> — водород или алифатическая ацилгруппа с 1 — 5 атомами утлерода;

2 заключаю!цийся в восстановлении кетона о%Й161 формулы Б

10 где Я и Я, имеют вышеуказанные значения.

Однако, в литературе отсутствуют сведения о способе получения 1. (м-ацилоксифенил) ° 1-окси*

2Фалкиламиноэтанов общей формулы 1 где й1 - алкил с 3-19 атомами угнеродв; йэ —" метил или эгил, обладающих ценными свойстваьи, и сваэат с чем

25 они могут найти применение в аюдициие.

505351

Согласно изобретению описывается способ получения 1-(м-ацилоксифенил).1-окси-2- И -алкиламиноэтанов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в т4м, что ацетофенол общей формулы I I

IO в которой В, и йз имеют вьппеуказанные значения и R> означает водород или замещенный в случае необходимости бензильный радикал.

Бензильный радикал может быль замешен, например, .алкильными или алкоксигруппами или атомом галогена, в часп»ости хлора. Восстановление осуществляют каталитическим гидрированием с помощью известных катализаторов гидрирования, например Pd, Pt, И» или комплексных гндридов металлов с меньшей восстанавливаю»цей силой, например боран натрия.

Если радикал Ra означает бензильный радикал, то он в течение каталитического гидрирования одновременно удаляется гидрогенолиэом. Если восстановление кетогруппы осуществляют комплексными гндридами металлов, то бензольную грутпту отщепляют затем каталитическим гидрирова»п»ем.

Исходные соединения формулы I I можно получать ацилированием оксиацетофенонов формулы 1I I в которой Rз и Яз имеют вышеуказанные значения, хлоридом кислоты формулы 1Ч

R, — CO — CI в которой R» имеет вышеуказанное значение, и в случае необходимости последующим избирательным гидрогенолиэом бензильной группы.

Выход, %

T.ïë. Ñ Перекристаллиэация из т теории

Приме R, 120

Уксусный эфир 86 4

115

Этанол

89,2

Этанол

96,5

Пример 5. 1»»дрохлорид 1- (м-стеарилоксифенил)-1 - окси-2- И - этиламиноэтана.

А. N-. стеарилокси-э этиламиноацетофенон.

2g r гидрохлорида м-окси-со- (И-этил-N-бензиламино)-ацетофенона (0,0656 моль) растворяют s 67 мл 1 н.растворе едкого ж тра, и размешивая, при температуре 20 С, каплями добавляют 22 г (0,07: 5 моль) сгеарилхлорида. После и "течения

2 СНз — (СНг) з — Сз Н з

3 СНз — (СНз)» 4 — Сз Hs

СНз — (СНз)» 6 — СНз

»5

Целевые йродукты вьщеляют известными ме одами в виде основания или переводят в соли, используя для этого такие кислоты как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или орс ганические;кислоты, как уксусная, пропионовая, »4асляная, капроновая, каприновая, валериановая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, бензойная, параоксибензойная, парааминобензойная, фталевая, корнчная, салициловая, аскорбиновая, метансульфо-, этансульфоновая кислоты, 8-хлортеофиллин и т. пл.,в виде рацемата или оптически активного антипода.

П р и м е о 1. Ьдрохлорид 1-(м-стеарнлоксифе пил) -1-окси-2- И- этил- аминоэтана.

A. Г»»дрохлорид м-стеарилокси-ю-И- этиламиноацегофе нона.

К раствору иэ 53,8 г (0,25 моль) м-окси-са-N-этиламиноацетофенона и НС1 в 100 мл трнфторуксусной кислоты, размешивая, при температуре 30 С каплями добавляют 94,5 г (0,312 моля) стеарилхлорида, Затем реакционную смесь еще в течение

5 мин выдерживают при температуре 60 С и не охлаждая, вмешивают в 1 л уксусного эфира. Происходит кристаллизация соединения. Кристаллы отсасывают и промывают уксусным эфиром, Выход 108 r (89,6% от теории); т. пл. 195 С

{после перекрнсталлиэации иэ этанола).

Б. Гидрохлорид 1- {м-стеарилоксифенил) -1-окси-2-N-этиламиноэтана.

72 г (015 моль) полученного способом А соединения в 1,44 л метанола и 5 г 5 ного палладия на угле при 5 атм и температуре 60 С подвергают гидрировани»о. После окончания поглощения водорода отделяют катализатор и отго»»я»от метанол. Кристаллический остаток перемешивают с ацетонитрилом и отсась»вают. Выход 69 r (95,5% от теории); т. пл, 113 С (перекристаллизация из этанола).

Вышеописанным способом получают следующие соединения формулы 1 в виде гидрохлоридов, приведенные в таблице.

20 мин продукт ацилирования поглощают простым эфиром и затем органическую фазу встряхивают сперва с 1 н. раствором едкого натра и затем водой, Высушенную эфирную фазу сгущают и остаток вместе с 390 мл 66%ного метанола„содержащего рассчитанное количество хлористого водорода, 10 мп хлорида палладия и 1 г угля под давлением и при температуре 60 С подвергают гидрированию, 505351 -Б(ОН) -СН -й1Н-Д

Составнтеш Т. Власова

Техред М. Левицкая

Корректор A. Г1>илснко

Р Дактор Л. ГеРаснмова

Тираж 57б Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 935/535

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная, 4

После истечения 5 мин обезбенэилироваиие за. кончено и заканчивается гидрирование. Катализатор отсасывают в горячем состоянии и из фильтрата при охлаждении кристаллизацией получают желаемое соединение. После отсасывания кристаллы промывают ацетонитрилом.

Выход 22 г (69,6% от теории); т. пл. 195 (перекристаллизация иэ зтанола).

Б. Й дрохлорид 1 - (м-стеарилоксифенил)"

-1-ок си-2- N- mna vimo xma.

Каталитическим гидрированием 19 г. (0,0395 моль) полученного нв стадии А соединения в

400 мл метанола в присутствии 0,5 r окиси платины при нормальном давлении и температуре 20 С по. лучают 18,5 г (96,5% от теории) конечного продукта с т. пл, 113 (перекристаллизация из зтанола).

Аналогично получают гидрохлорид 1- (м-бутирилоксифенил)-1-окси-2- М- зтиламннозтана; т. Пл.

139 С (перекристаллизация из изопропанола), Пример б. Гидрохлорид 1- (м-стеарилокснфенил) -1-окси-2-N- этиламинозтана.

30,55 r (0,1 моль) гидрохлорида (м-окси-со-(йэтил- N-бензиламино)- ацетофеуона, растворенного в 250 мл 1 н.раствора едкого натра, лри комнатной температуре подвергают взаимодействию с 33,5 г (0,11 моль) стеароилхлорида, получая гидрохлорид Г. м-стегвилокси-ы - (N- muI- N-бензила мино) -ацетофенон. После истечения 20 мин извлекают эфиром и органическую фазу встряхивают сперва с 1 н, раствором едкого патра и затем водой, Эфирную фазу сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель.

Остаток растворяют в 800 мч метанола, нейтрализуют с помощью соляной кислоты в метаноле и вместе с никелем Ренея применяют для гидрирования. Гидрирование осуществляют под давлением и при темпегатуре 40 С. Поглощение водорода соответствует 2 мол. эквивалентам водорода. После отделения катализатора метанол отгоняют в вакууме и из остатка выделяют желаемое соединение. . Выход 35 r (72 5% от теории); т. пл. 113 С (перекристаллизация из зтанола) .

Пример 7. Гндрохлорид 1- (м- (л-гексилкарбонилокси) -фенил) -1- окси-2- N- зтиламинозтана.

К раствору из 3,27 r (Q,01 моль) м- (n-гексилкарбонилокси)-со- N- этиламиноацетофенона HCI в

60 мл метанола, раэьаивюая, при температуре

0 — 5 С добавляют 0,5 г борана натрия. После истечения 5 мин с помощью ледяной уксусной кислоты устанавливают значение рН 5-6 и метанол отгоняют в вакууме, Остаток растворяют в воде и добавлением гидроокиси аммония подщелачивают. Выделив. шееся основание целевого соединения растворяют в уксусном эфире, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Из остатка в уксусном эфире, соляной кислотой в эфире выкристаллиэовывают гидрохлозщ рид соединения. Выход 2,74 r (83,2% от теории); т.пл. 120 С (перекристаллизация из уксусного эфира}.

15 Формула изобретения

1. Способ получения 1- (м-ацилоксифенил} .1-окси-2- N-алкиламинозтанов общей формулы 1- O- g

20 где 81 — алкил с 3 — 19 атомами углерода;

Йз — метил или этил; итп1 их солей, отл ича ющи йс я тем, что ацетофенон общей формулы I I

k К-О,Я

0-СН -И и

О В5 где 81 и Йз имеют вьппеуказанные зпачещн;

Нз — водород или защищающий амипогруппу радикал; например замещенный или незамещенный бензил, подвергают восстановлению одним из известных методов с одновременным или последующим удалением защитной группы, и выделен11ем целевого продукта известным способом в ñàîбодном виде илн в вцце соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление ведут комплексньпи гидридом мв. таяла или каталитически.