Способ получения производных морфолина

 

Союз Советник

Социаиистиче аи

Ресиубпии

„„аоааоо (6Ц Дополнительный .к патенту (22) Заяилено20.12.74 (Я) 1958005/

/2085908/2 34 (23) Приоритет10,08.73 (32) Ц.08.72 (6Ц М. Кл.

607 П 265/30

Гввудврвтввниый ввнитвт

Ввввта Мевстуав КР вв дввви ввврвтэа»

3l впфвпвв

5З) УДК 547.867.4...07 (e088.8) (З1) 37550/72 (33) Великобритании

: (43) Опубликоваио25.0З,7,6,БюллетЕнь № 11 ( (45) Дата опубликования описания 10,05.76

- (У2) Автор . изобретеиии.. Иностранец .

Эрвин Гарри Петерсон Янг (Великобритания) Иностранная фирм& "Империал Кемикал .Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель

Г (54), СПОСОБ ЙОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

Изобретение относится к способу полу чении новйх производнык морфолина обшей формулы где М водород или алкил с 1 6 ато мамн углерода, и ., Мв и К (одинаковые или различI лые) - водород, атом галогена, анкил или

: .алкилтиогруппа с 1-6 атомами утлерода,,галоидалкил с 1-3 атомами углерода, ал.коксигруппа с 1-10 атомами углерода, an ! кенилоксигруппа с числом атомов углерода не более 6, ароил с числом атомов уг-!

;лерода не более 11, арил или арилоксигруп1па с числом атомов углерода не более 10, 1 или их солей, обладаюших физиологи,ческой активностью.

Известен способ получения производных морфолина обшей формулы

Я

1а, де М1 и Р - водорсщ, алкил (могут иметь одинаковые или различные значения); къ — водород, алкил, алкенил, циклоал:кил, о -аралкил;

Х -. незамешенный или замешенный

® арил, 1 заключающийся в том что циклиэуют соединение обшей формулы

ХОСН 6НОНСНФ ИН2 0Н ОНР Ь f J

20 где. Р1 - P>, Х имеют указанные значения, Е - легко отщепляемый в условиях циклизации радикал, такой как атом .галогена или сульфонилоксигруппа обшей формулы 08 0 0 > g где Р— водород, 508200

Йд и М4- водород.

Особенно предпочтительными соей .жениями формулы 1 являются те из них ко торых Р1, R> и %4 - водород, а Я б этокси, н-пропокси, изопроцокси-, втор»бутокси-или феноксигруцпы.

Подходящей солью производного морфолина является, например, хлоргидрат, бром гидрат, фосфат или сульфат, или цитрат, ® ацетат, оксалат, метанаульфонат, толуол В» ,сульфонат, тара рат, малеат, глюконат или рези ютб

Пройзводное морфолина согласно изобре. тению имеет асимметрический атом углеро да, отме енный цифрой 2 в формуле 1, и соединение может быть выделено в виде рацемата или в виде двух оптических активных форм. ,цля получения (Р )-.или (S )-изомера соединение формуль 1 в виде рацемата может расщепляться методами, например дробной кристаллизацией смеси диастереомзо-. мериой соли - аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой, илн в указанном процессе может использоваться оптически активное промежуточное соединение форму-. . лы 4,. которое было подвергнуто расщеплению обычными средствами.

Исходное соединение формулы 4 можно получить взаимодействием амина обшей формулы

И -(:H< àÍÅí сц gp ° дцC< М гйе 01 Р4 имеют указанное значение, 20 а 7 - атом гялагена, например хлор или бром, или сульфонилокснгруппа, например группа формулы ОЯОдО@у, где Pg - водород илн низший анкил, например метил, этил, или арил, например фенил или В го- ß5 лил, в виде рацемата или (")-или (Э )» изомера или его соль обрабатываю" осно ванием.

Процесс предпочтительно проводят s разбавителе или растворителе, в частности - @ в воде,, спирте,,например метаноле, этаноле, изоироцаноле, Н -бутаноле, треп-бутаноле или тиленгликоле, или простом эфире, например диэтиловом эфире, диметоксиэтане, тэтрагидрофуране или дноксане, или в смеси любых из указанных растворителей. процесс можно проводить при температуре окружающей среды или предпочтительно при температуре вплоть до точки кипения рддбавителя или растворителя, напри- -,р мер при температуре 40-100оС, преимушег-. венца в пр. сутствии i ядроокиси шелочно< о или щелочноземельного металла, наприМер Гнцрцокиси натрия, калия или бария.

Д КдЧрстве радикала предпочтитель- 45 нИм является водород илн метил, этил, нпропнл щщ изопропил.

Р кац@атвр радикалов з " к4 цредпвнтвние отдается атому водорода, хлард или фгврд, либо метилу, этилу, н- р прописку, рдддрддплу, метилтиогруппе, три- . фторметилу, мвтдксигруппе, этоксигруппе, н-пропоксигрудпе, изопропоксигруппе, нбутоксигруцпэ, вторбутоксигруппе, н-пентнлоксигрупце, н гексилокснгрупйе, н-окти-- ф локсигруппе, аллидаксигруппе, метоксикар-I

-бонилу, бензоилу, фенилу, фенокси-или феннлтиогруппе.

Предпочтительная группа соединений формулы 1 включает те из них, у которых I> 60

3 метил„этял, феннл, М -»топил, или нх солей, обладающих фармакологической активностью.

В литературе нет сведений о способе получения соединений общей формулы 1, которые обладают ценными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Описывается способ получения новых производных морфолина обшей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение обшей формулы

И 4 з с эпихлоргидрином с последующим взаимодействием продукта с соединением формулы

4 ют указанное значение, Пример 1. К раствору 6,6 г кислого 2-(3-(2-этоксианилин)-2-окси) -пропиламиноэтилсульфата в 20 мл метанола и

10 мл воды добавляют раствор 8 г едкого патра в 20 мл воды. Смесь перемешивают и выдерживают при 90оС в течение 18 час.

Затем смесь охлаждают, добавляют воду н экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл).

Объединенные экстракты промывают уксусной кислотой (10 %; 3 х 50 мл). Превращают в основание с едким натром и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты этилацетата высушивают над сульфатом магния и выпаривают, а остаток превращают в соль шавелевой кислоты, получая моногидрат оксалат-2-(2-этоксианилин)-метилморфолина с т. пл. 161-163 С

20 указанные и таблице .

Метанол/эфир

Оксалат

156-157

117-119

160-161

То же

То же

То же

205 (разложение) 2-нйропокси

125-127

70-7 1

То же

Вода

Хлоргндрат

2-Кзопропокси

Толуол- w-сульфонат

2-Метокси

138-140

Этанол эфир

Толуол- ф -сульфонат

2-н-Бутокс и

2-Фенокси

108-1 12

1 84-1 88

То же

Оксалат

То же

Дихлоргидрат

2-н- С Н О

2-н- Cg НИ

Этилапетат

78-82

117-119

Оксалат

Толуол-ф — сульфат

5 после перекристаллизации из ацетона/меЙиол&а

Раствор кислого 2-(3-(2-этокснани,ааа)-2-о«си)-лропиламиноэтилсульфата, используемого в качестве исходного продукта, :может быть получен следующим образом.

Раствор 1-хлор-3-(2-этоксианилин)пропанола-2, полученный из 2-этоксиани лина и эпихлоргидрина в метаноле (20 мл)л, добавляют к перемешанной смеси 14,1 г кислого 2-аминоэтилсульфата и 4,0 г ед

° кого натра в 10 мл воды. Полученную смесь перемешивают при температуре окружаюшей среды в течение 2 час.

Растаор иислого сульфата 2-(2-(2втоксианилин)-2-о«си)-пропиламиноэтила может быть приготовлен также следующим . образом.

Смесь 34,8 г 2-этоксианнлина, 300 ,мл метанола и 18,.6 г эпихлоргидрнна пе.:ремешивают при 25оС в течение 24 час. ,Метанол и непрореагировавший 2-этоксианилин отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 300 мл метанола, после чего добавляют 8,0 r едкого патра. Смесь

Н 4-Фтор Дно«салат

Н 2,4-Диметокси То же

Н, 4-Метокси То же

6 перемешивают при 25оС в тевение 3 час, фильтруют и фильтрат упаривают при по,ниженном давлении, давая И -глицидил-2 ,, этоксианилин. Последний растворяют в

,69 мл метанола и раствор добавляют к перемешанной суспензия 97,0 г кислого

2-аминоэтилсульфата в смеси 69 мл ме-! танола, 16,5 мл воды и раствора едкого патра (17 н. 35,0 мл). Смесь переме. Иф ьшивают при 25оС в течение 3.6 час.

Пример 2. Используя в качестве исходного вещества вместо кислого 2-(3(2-этоксианилин) -2-о«си) пропвламино : этнлсульфата соответствующпм образом уб,замешенный кислый 2-(3-анилино-2-окси)пропиламиноэтилсульфат и в остальном

„следуя описанной в примере 1 методике, ;получают соединения

508200

7.8.

Продолжение таблицы

1 Г

2-Фенил

То же

:То же

2-втор.Бутокси - Полутартрат

112-.114 . Ацетон

1 67 170 - Зтилаиетат/этанол (разложение) 2,6-Диизопропил . Оксалат :Диоксалат

117 123 . То же

153. 153 . Метанол, 142 144 .. Метанол/эфир

То жв

2-Зтил

2,4,6 Триметил Толуол- к-фль-- 141,- 143 фояат

Этанол/эфир

Метанол/эфир !

Н . 1 Толуол- в -сульфо-: И30-15.3, нат

2 Метнлтио

Оксалат . 164.-166 !

Гинрат. оксалага . 1ОЗ1О6

Н 2-Фенилтио

175178.Кислый .оксалат

Н 2- СьнуCO

То же

3 МетФ?Л

4-.Метка.2и-.про-, Полугидрат оксапкл : лате

Т!о 3fe,. Этанол/эфир

Н е>

Окса лат (разложеии

Дикислый оксалат . 1ЗО-132

Ацетон итрил

Метил 2-Зтокси метанол/эфир

Н-Пропил 3-Зтоиси

Н 2- Н-ПрофиI

Этанол/этилацетат 121 124 (разложение) Окс &лат

2--3чъкси

Зф

Хлоргидрат

f fo же ..

То же

То же

Этан ол/эфир

2- Н -пропокси То фм

МТо же

То же

То же

152» 154. 2,6-Дицет ил

О

2,4-Диэтокси.

Оксалат

То же

146 147

80-88

Этилацетат/этанол

Этилацетат/петролейный эфир (т.кип. а 60-80оС}

i .Метанол/эфир . 3

Ч о же

508200

10! 5

Продолжение таблицы

5-Хлор-2-фенокс и

Оксалат

151-153 (с распадом) Тл же

5-Хлор-2-этокси

Оксалат

149»151 . Метанол/этилацетат

Этанол/эфир

2-Аллилокси

То же

146-150.-) - (2 S )-изомер -К (2 R )-изомер

Составитель Т. Титова

Техрец М. Левицкая Корректор . Лакнда о

Редактор Т, Загребельная

Заказ 2 (3 7

Тираж 74

Подписное

Ш!ИИГ!И Государственного комитета Совета М шиет!улв ССС!- по делам изобретений и открь;тий

113035, Москва, Ж-35, Раушск; я цаб., д, l/5

Филиал l! ÈÏ "!!лепт", г, Уж! лрлц, vë, а «! цц,i, l (! !

Формула изобретения

1. Способ получения производных морфолина обшей формулы

Н где 1 — водород или алкил с. 1-6 атомами углерода;, R > m Р 4 (одинаковые или различные) - водород, атом галогена, алкил или алкилтиогруппа с 1-6 атомами углерода, галоидалкил с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-10 атомами углерода, алкенилоксигруппа с числом атомов. углерода не более 6, ароил с числом атомов углерода не более ll, арил или арилоксигруппа с числом атомов углерода не более 10, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы И

М

gp нн-сн„сннн нн,ин, сн,сн,-у где 1 - Р4 имеют указанные значения; атом галогена, например хлор

;или бром, или сульфонилоксигрупца; напри мер группа формулы 06 0 0 Q g где Му-! водород или низший алкил или арил, 30 в виде рацемата или (х )-или (S )изомера или его соль, обрабатывают оонованием с последуюшим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или (R )-или ($ )-изомера.

35 2. Способ по п. 1 о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве основания используют гидроокись шелочного или шелочноземельного металла, 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а40 ю ш и и с я тем, что процесс ведут в среде растворителя или разбавителя.

4. Способ по и. п. 1-3, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс ведут при температуре кипения растворителя или разба4б вителя, 1