Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

 

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 17.03.70 (21) (23) Приоритет — . (32) С 101/44

1413657

18.03.69

12.09.69

Государственный номнтет

Совета Ннннстров СССР оо делам нзобрвтеннй я етхрытнй (31) 808343 (33) США и

13830/69 Швейцар (43) Опубликовано 25.04.76. Бюллет

233.07

88.8) (45) Дата опубликования описания

Иностранцы

Рн еед Вильем Джеймс Карин н Джорж дэ Стивенс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) CIIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ а — (АМИНОФЕНИЛ) АЛИФАТИЧЕСКИХ

КАРБОНОВ ЫХ КИСЛОТ

12k н-соон!

Предлагается способ получения не описанных в литературе а -,(аминофенил) алифатическнх производных карбоновых кислот, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминокислот общей формулы R O г Ц

А и -РИ -С -с-ОН

Ъ 1 Р где R — водород, низший алкильный остаток;

R — водород, алифатический или цнклоалифатический утлеводород;

Ph - фенил;

А — низший алкилен, низший алкенилен, аза-низшнй-алкнлен, окса-низший.алкилен нлн тиа-низший.алкилен, заключаюшийся во взаимодейст. вии соединения общей формулы

А N - РИ-X где X - группировка обшей формулы

c(R,) (R,) Y где У вЂ” щелочной металл или галогенмагииевая группа;

А, R, и Rz имеют указанные значения, с реакционноспособным производным угольной или мурав ьино" лоты.

Однако в .:,ратуре отсутствуют сведения о способе получения а — (амннофеннл) алнфатическнх карбоновых кислот общей формулы где R — водород, низший алкильный нлн циклопропильньтй остаток, Йе — водород, гало-ен, трифторметнл;

AN - 5- или 6- членный 3 - алкениленаминмый остаток обладающих ценными свойствами.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

5i i 850 вводят во взаимодействие Rg c соединением общей формулы

У-СН (й, ) - R где одна из групп А и У вЂ” металлсодержащая группа, например цинкметильн-я группировка, а друтая — реакционноспособная этерифици ованная оксигруппа;

R — функционально измененная, в некоторых случаях, ка)эбоксильная группа;

Rs, Rs и Ц имеют укаэанные значения, и полученное соединение с функционально измененной карбоксмльной группой гидролизуют в кислоту с последующим в щелением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде рвцемата. Полученные изомерные смеси разделяют на отдельные нзамеры.

П р и м о р !, Раствор 25,9 ã 1 ° (2 ° хлор * 4 ° бромфенил). ° 3 - пиррслина в 25 мл днзтилового эфира прибавляют при перемешивании в азотнокис. лай среде па каплям к взвеси 1,4 r лития в 100 мл днэтипавага эфира, После израсходования всего лития реакцнонну» смесь фильтруют через стеклянный войлок н фнльтрат добавляют по каплям к раствору 18г сложного этилового эфира а ° брампропнановай кислоты в 100 ws днзтнлавага эфира. После кипячения в течение 3 час с обратным холодильником .добавляют 100 мп насыщенного водного paersopa хлорида аммония, органический слой отделяют, высушизают и выпаривают. Остаток, садержащн1( сложный этиловый зфнр o - (3 - хлор - 4 -. (3° пнрролин 1 нл) феннл) нрапнонавой кнслатые растворяют в 100 мл этанала м раствор смеиввают с 100мл 8% нога растворв гидроокиси калия в зтаноле. Смесь кипятят в течение 4 час с об:жтным холоднльнмком, выпаривают и остаток растворяют в 100 мл воды. Раствор промывают диэтиловым эфиром и соляной кислотой, доводят значение рН до 5,5 и экстрагирутот диэтнлавым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, выпаривают и остаток перекристаллизовывают нз толуола.

Получают таким образом а - (3 - хлор - 4 - (3 °

- пирролмм- 1 - ил ) фенмл) прапмонову» кислоту, которая после перекристаллизации нэ толуала плавится при 96-98 С.

Исходное соединение можно получить следующим образом. К смеси 20,7r 4 - бром - 3-хлораиилмна, 200 мл этанола н 71 r карбоната нат. рия прибавляют по каплям 43 г 1,4 ° дибрам - 2бутена, Получаемую таким образом смесь кипятит в течение 25 час с обратным холоднльнмком. Раствор отделяют от твердого остатка и удаляют при помижеимом давлении растворитель. укаэанный остаток дистиллируют на фракцмм, получая 1 - (2. хлор - 4 - бромфеимл)1,3 пмрролин

АМАлОГичным спОсобом можно получать следуюЩИЕ СОЕДИЯЕННЯ:

a ° (4. (3. пирролии ° l ° ил)феимл) пропионо. вую кислоту, т.пл, 197 — 199 С после перекристаллизацки иэ этанола;

О ° (3 - хлор - 4 - (3 - пирролин - 1 . ил) фен.ш)масляную кислоту, т.пл. 103-105 Ñ после перекристаллизации из Гексана; а - (3 ° хлор ° 4 (3- пирролин- l ил)фенил)5 -а ° циклопропилуксуснув кислоту, т.пл. 152-156 С после перекристаллизации иэ диэтилового эфира;

4 - (1,2,5,6 - тетрагидропиридил) фенилуксус. иую кислоту гидролизом из сложного этилового эфира 4 - (1,2,5,6 - тетрагидропиридил) фенилук10 сусной кислогы, показывающего в инфракрасном спектре поглощения при 5,86 и 6,08 мк характерные полосы, и 4 (3 - пирролин - 1 ил) - фенилуксусной кислоты, т,пл. 162-165 С.

Пример 2. К раствору, приготовленному иэ

15 25,1 г d. 1- а - (3 . хлор-4- (3 . пирролин- 1- ил) фенил) пропионовой кислоты, которую получают способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешиванми 17,1г d- а- (1 . Нафтил) этнламина. Вакцнонную смесь упарнвают

2Е нри пониженном давлении, а остаток после упарнвання семь раз перекристаллизовывают нз смеси этилового спирта и эфира, Раствор 5r полученной указанным способом соли, имеющей тля.

133-135 С, в минимальном количестве 5%-ного

25 водного раствора гидроокмси натрия промывают эфиром. Соляной кислотой доводят значение рН раствора до 5,6 и затем производят экстрагированне эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате получают d-а. (3 - хлор - 4 - (3 - пирролин: 1 - m)) фенил) пропионовую кислоту, (а) " + 34,8 {этила вый спирт) .

П p:н -м е р 3, Смесь, состоящую иэ 5 г а. - (3-хлор- 4 - (3 - пирролич - 1-ил) фенил) пропионовой кислоты, 200мл 1,2 - днхлорэтана и 42,6 г безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40мин при переья:шмванми и минус 5-0 С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90 o.íî1! водной перекиси водорода, @ 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и

50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, орга вческу.а фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метнлеиом.

Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате получают М- Окись а ° (3 - хлор - 4 - (3пирролин ° 1 - ил) фенил) пропионовой кислоты, которая имеет т,пл. 140. 142 С.

Пример 4. К смеси, состоящей из 5,51 эплогого эфира (4 - (3 - пирролин - - ил) фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 ил толуола, прибавляют порциями при перемешиванин 1,25 л 54 o ной с,спенэии гидри а натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1,5 час при комнатиой температуре. Затем к реакционной массе в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 r йс.чистого метила в 25 мл толуола. В:акционную смесь перемешивают 16 ас

5 i 185С1

45

Составитель Т. Власова

Техред М. Левицкая

Редактор О. Кузнецова

Корректор И. Гокснч

Заказ 753/1333

Тирам 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комкгета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир (4 - (3 - пирролин - 1ил)фенил1 IlpollaoHoBQH кислоты, растворяют в

75 мл 10%ного водного раствора гндроокнси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно эа этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 прибавле1ием соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок.

В результате получают а - (4- (3 - пирролин- 1- ил) фенил) пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т,пл.

197-199 С.

Пример 5. Суспензию 4,37 r а - j 3 - хлор - 4 (3 - пирролин 1 - ил) фенил1 проционовой кислОты в 30 мл воды смешивают до полного растворе- 2я ния с 50% ным водным раствором гидроокиси натрия, причем последний добавляют по каплям.

После окончания прибавления раствора гидроокиси натрия реакционная смесь имеет значение рН, равное 12,5. Подученный раствор упаривают при давлении 0,8мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. В1створ от фильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся нри охлаждении и эатравливании ргствора кристаллами 3О получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 чвс при температуре 90 C в вакууме

0,8 мм рт. ст. В результате получают натриевую соль а- j3- хлор- 4- (3- пирролин- 1-ил)феиил3 проO ,:пионовой кислоты, r.ïn. которой составляет 35

207 — 210 С.

Формула изобретения

Способ получения а - (амииофенил) алифатиюских карбоновых кислот общей формулы 1 Р, СН -COOH где RI - водород или ннэпп и алкильный или цикл опро лил ьный оста ток;

Rz - водород, галоген, трифторметил;

AN - 5 - или 6-членный 3 - алкениленаминный остаток, о тл ич а ю шийся тем, что вводят во взаимодействие соединение общей формулы й

2 с соединением общей формулы

У-CH(R)-R где одна из групп К н У вЂ” металлсодержащая группа, а друтая — реакцнонноспособная этерифицированная оксигруппа;

R — функционально измененная, в некоторых случаях, карбокснльная группа;

Rl, йэ u AN имеют указанные значения, и получерное соединение с функциональxo измененной карбоксильной группой гидролиэуют в кислоту с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, в виде рацемата нли оптически активного антипода.

Приоритет по признакам.

18.03.69 при целевой продукт:

RI — водород или низший алкильнътй или циклопропильный остаток

Я, — водород, галоген, трифторме тип;

AN — 5 - илн 6-членный 3 - алкениленамннный остаток; исходный продукт: одна нз групп Х и У вЂ” металлсодержащая группа, а другая — реакционноспособная этерифицированная оксигруппа;

8 — карбоксильная группа; целевой продукт выделяют в свободном виде.

12.09.69 гри исходный продукт:

R — функционально измененная карбоксильная

Группа; целевой продукт выделяют в виде рацемата или оптически активного антипода.