Способ получения хлоргидрата апоатропина

 

Союз Советских 1

Социалистицеских

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВНДИТЕДЬС7ВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено11.12.74 (21) 2081482/23-4 (51) М, Кл.

С 07 Р 401/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Государстееннь.й номнтет

Совета Мнннотров СССР

IIQ делам нзобретеннй н отнрытнй (43) Опубликовано05.05.76.Бюллетень №17 (45) Дата опубликования описания 12.05.76 (ЬЗ) УДК 547.94.07 (088.8) (72) Авторы Н. И. Корецкая, М. В. Лизгунова н М. Р. Багреева изобретения (71) Заявитель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА АПОАТРОПИНА

1.(СН О)

ОСОСН С Н

I R. НС6

GCOC -C Н HCC

6 5

11 cjj

Изобретение относится к новому способу получения хлоргидрата апоатропина, используемого для аналитических целей при анализе лекарственного препарата, Известен способ цолучения хлоргидрата апоатропина путем многократного упаривания солянокислого водного раствора соли тропина и сС -фенилакриловой кислоты.

Однако по этому способу апоатропин получают с очень невысоким выходом, так как в условиях процесса 0 -фенилакриловая кислота димеризуется в изотроповую.

С целью увеличения выхода целевого

Реакция образования апоатропина сопровождается выделением телла. Ее можно проводнть как при комнатной температуре, так и при нагревании.

2 продукта по предлагаемому способу тропиновый эфир фенилуксусной кислоты формулы I подвергают взаимодействию с формальдегидом или параформом в среде ап5 ротонного полярного растворителя, преимушественно диметилформамида, в присутствии шелочного катализатора, предпочтительно раствора низшего алкилата шелочного ,металла в соютветствуюшем спирте или

10 гидроокнси щелочного металла в низшем спирте или в воде, при этом отшепляется молекула воды. Образуюшееся основание апоатропина подвергают взаимодействию с соляной кислотой, получая при этом хлоргидрат формулы Н .

11елевой продукт, гидрохлорид апоатропина, легко отделяется от лримссей о,-.новного характера извлечением его хлорзф,и-мом из солянокислогэ водного раствор-з.

>),j! .1

И1.»ход гид)»охлорид» япоятропиня в ср».днем

45-50", (считая ня тропиновый эфир фе««илуксус««ой кислоты).

Исходный гропиновый эфир фенилуксусной кислоты получают с высоким выходом при вз»«имодействии тропина с хлорянгидридом ф» нилуксусной кислоты в бе»золе. !

)редлагаемый способ технологически прост, основан на доступном сырье и позволяет получать аналитически чистый гидрохлорид япоатропина с более высоким выходом, Пример 1. Хлоргидрат апоатропина, Растьор 29,58 г (0,1 моль) хлоргидрата тропинового эфира фенилуксусной кис- )5 лоты в 60 мл воды пр «охлаждении ледяной водой подшелачивают избытком 24%ного раствора гидроокиси аммония и извлекают бензолом (порциями по 60 4030 мл). Бензольный экстракт промывают gp насышенным раствором xJlopHt того натрия и бензол отгоняют при пониженном давлении, Полученное масло — основяние тропин«юого эфира фенилуксусной кислоты — растворяют в 125 мл диметилформамида и б в раствор вносят 4,5 г (0,15 моль) измельченного параформа. Реякцио««ную смесь нагревают до 50 C на водяной бане, зао тем баню снимают и при 50оС в массе и интенсивном иерем ешивании прикапывяют )I)

s течение 2-3 мин 10 мл 2 и. водного раствора едкого натра, После прибавления около грети раствора едкого натря основная массе пар»форма растворяется, при этом температура реакционной смеси по- 55 вышяется до 58-590С. Для заг»ер«««е««ия реакции массу перемешивают 30 мин при

50-550С, .зятем добавляют IO мл 2 н. раствора соляной кислоты и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, 40

Остаток после отгонкн димегилформа1 «1«да растворяют в 100 мл 2 н. раствора соляной кислоты и в раствор вносят 25 мл насышенного водного раствора хлорно гого натрия. Г««дрохлорид апоатропиня H:1«злекают 4." из кислого водного раствор»1 хлороформом (порциями по 100-75-50-30 мл). Хлороформный экстракт сушат над ItpoK»lI» Iifff,ff« сульфатом натрия, фильтруют и хлороформ отгоняют прн пониженном д»влении. Кристаллический остаток обрабатывают 50 мл изопропилового спирта, массу при перемеIIIE1B»IlHH кнп««тят 5 мин, затем м»Элле««1«0 охлаждают до 0-5оС и выдерживают при этой температуре 8-10 час. Очадок От55 ф««льгров«яваюг, промыв»юг на фильтре изопропиловым спиртом (30 мл) и сушат сначала при комнатной температуре, а загем при 9 0-1 00оС, Получ»ют 1 6» 3 r (52,9. ) хлзргидрага апэп Tр0«п«п», г, il,t, «с»

237-238 С (водя — f«act*if.tef«f«vh раствор о хлористого натрия, 1:3).

Найдено, 7: С 66,67; Н 7,27;C(11,44.

c»H„a

Пример 2. Хлоргидрат апоатропина.

Основание троцинового эфира фенилуксусной кислоты, полученное в условиях примера 1 из 5,92 r ((00,02 моль) хлоргидрата тропинового эфира фенилухсусной кислоты, растворяют в 25мл диметнлформамида и в раствор вносят 0 69 г (0,023 моль) парафг«рма. К реакционной смеси при интенсивном перемешивании и, температуре 20 С прикалывают в течение

1-2 мин 0,85 г 8%ного раствора этилата натрия в безводном спирте, При этом температура реакционной массы повышается до 280«" и раствор становится прозрачным. Pear«IH0f«»y«0 смесь выдержива- ют 30 мнн при 40оС, катализатор нейтрализует 1 мл 1 н, раствора соляной кислоты и диметилформямид отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл 2 н. раствора соляной кислоты, s раствор вносят 5 мл насышенного раствора хлористого натрия и хлоргидрат апоатропина извлекают хлорсформом. Остаток после отгонки хлороформа обрабатывают в условиях примера 1, Получают 2,52 r (40,9%) хлоргидратя апоатропина, т.пл, 237-2 38оС

Пример 3. Хлоргидрат тропиново-. го эфира фенилуксусной кислоты.

К раствору 36,76 г (0,27 моль) фенилуксусной кислоты и 1,97 г (0,027 моль) диметилформамида в RO мл сухого бензоля при перемешивании прикапывают в течение 30 мин 19,6 мл (32,7 г; 0,275 моль) хлористого тионнла. Пр««, этом температура реакционной смеси понижается с 20 до 9-100С. Реакционную массу перемешивают 1 час, затем медленно в течение

2 «ас нагревают до кипения (температура в массе 85-880С) и кипятят 5-7 мин.

Полученный бензель«««.«й раствор хлорянгидрида фенилуксусной кислоты охлаждают до 500С н к нему при интенсивном перемешивянии прибавляют по каплям раствор

28,24 г (0,2 моль) тропина в 120 мл сухого бензеля, поддерживая температуру реакционной массы в пределах 50-55оС.

По мере прибавления тропина выпадает осадок хлоргидрятя тропинового эфира фенилуксусной кислот«.1. Реакционную смесь при пер змешив;1ции кипятят 3 час, хляжД»lюг Д0 Ко 111»ТИО«1 Tt. fit» !3 »Ò×))Hf И Bf f,«Е)1з»11ц, »1» 8 Час, . 4»яек \ ". j i! J«1> f ) .!Ð ы«З 11 г, i Г,;i.i. 19

5 промывают на фильтре бенэолом (120 мп) и сушат при 80-90оС. Получают 48,7 r (82,3%) хлоргидрата тропинового эфира фенипуксусной кислоты, т. л. 191,5192,50С (язопропиловый спирт - афир).

Найдено, Ъ: С64,99; Н7,38; Сф 11,64. с н„село

Вычислено,%:CG4,97; H7,49; CC 11,98. Формула изобретения

1. Способ получения хлоргядрата апо атропииа, отпичаюшийс я тем, что, с целью увеличения выхода целевого! продукта, тропиновыя эфир фенилуксуснон кислоты подвергают взаимодействию с формальде! идом или параформом в среде ап ротонного полярного растворителя в присутствии щелочного катализатора с последующим взаимодействием образующегося основания с соляной кислотой и выделением целевого продукта хлороформом, 2, Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве щелочного катализатора используют раствор низшего алкилата щелочного металла в соответству. ющем спирте или гиароокись щелочного металла в низшем спирте нли в воде.

Составитель В. Пастухова

Редактор 3. Горбунова Техреа Г!, Анпрейчук Корректор Н. Ковалева

Заказ 369/8 Тираж 576 Подписное!

П!!!ИГИ! Государственного комитета Совет» Миннстрсв СССР но делам изобретений н открытий

Г 30:3".. Л(х.кв, Ж-,35, Раушсклм нЖ., и. 4/5 ай 11 ПП1t Плгс лт, t . !У / .г- i и, ул. Г i :. н i ), С 1