Способ получения n-l,l,l-3ameuiehhbix метилазолов
нп 422!50
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 16.02.71 (21) 1620224/23-4 (51) М, Кл. С 07d 49/36
С 07d 55/06 (32) Приоритет 26.02.70 (31) P 2009020.4 (33) ФРГ
Опубликовано .30.03.74. Бюллетень ¹ 12
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений ,и открытий (53) УДК 547.7.781,1 791.1 07 (088.8) Дата опубликования описания 27.02.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Вильфрид Драбер и Эрик Регель (ФРГ) Иностранная фирма
«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
N-1,1,1-ЗАМЕЩЕННЫХ METHЛАЗОЛОВ метил-1,2-оксазолил- (3) или 2-пиридинил, 3пиридинил, 4-пиридинил;
А и В вместе означают циклическую систему формулы II
30
Изобретение относится к новому способу получения N-1,1,1-замещенных метилазолов, которые обладают биологически активным действием и могут найти применение в качестве лекарственных .препаратов.
Описывается способ получения N-1,1,1-замещенных метилазолов общей формулы I
В
Л С D
I
;, lI 4-гГ, Е
Cl — М где А означает HPðàçâåòâëåííûé или разветвленный алкил с числом атомов углерода от
1 до 5, циклопропил, адамант-1-ил, фенил, нафтил, которые отнократно или многократно могут быть замещены галогеном, алкилом с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппой с одним или двумя атомами углерода, метилтиогруппой, трифторметилом, окси-, фенилоксигруппой, метилсульфонилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, циано-, нитро-, амино- и диметиламиногруппой;
 — фенил, который может быть замещен галогеном, метилом, метоксилом, метилтио-, диметиламино-, нитро-, фенилоксигруппой, а так же означает 2-фурил, 2-тиенил, 1-метилимидазолил- (2), З-метил-1,2-оксазолил- (5), 5где Y означает — (СН2)2 —, — СН=СН вЂ”, О, S, D-фенил, который может быть замещен галогеном, метилом, метилтиогруппой, трифторметилом, алкоксикарбонил, содержащий в алкоксильнон группе 1 — 2 атома углерода, алкоксикарбоннлалкил, имеющий в алкоксильной и алкильной группе от 1 до 2 атомов углерода, F. — атом азота, — CI-I-группа, G — атом азота, — С1-I-группа;
М вЂ” метил, фенил, атом водорода; пг — 1, 2, заключающийся в том, что тионилазолид обнгсй формулы III = 1 м„-,+ ггг ) Q
Я
422150
Л вЂ” . — ll
0Н
25 где Е, G, М и in имеют вышеприведенные значения подвергают взаимодействию с карбинолом оощей формулы IV где Л, В и D имеют вышеприведенные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
Тионилазолиды общей формулы 1П очень чувствительны к влаге, поэтому их целесообразно пс выделять, а сразу использовать для реакции с карбинолами общей формулы 1 .
В качестве разоавптеля могут быть применены хорошо высушенные, инертпые для рсакции органические растворители. Подходящими являются, например, алифатические или ароматические углеводороды, имеющие температуру кипения приблизительно 60 — 120 С, например петролейный эфир, бепзол, толуол, а также нитрилы, например ацетонитрил, низшис алифатическис кетоны, например ацетон, и диалкилэфир, например диэтилэфир. Также могут быть использованы нитрометан, диметилформамид и тстрагидрофуран. Особенно предпочтительным растворителем является ацетонитр ил. Температура реакции может быть варьирована в пределах от — 20 до
+150 С, лучше всего от 0 до 80 С, особенно от 0 до 50 С.
При проведении процесса предлагаемым способом исходные материалы применяют предпочтительно в молярных соотношениях
1: 1. Последовательность введения реакционных компонентов не играет никакой роли для проведения реакции.
Продолжительность реакции составляет приблизительно от 3 до 25 час. Продукт реакции выпадает — в зависимости от выбора растворителя — после закончившейся реакции, и может быть выделен обычными методами.
Пример 1. N-1,1,1-трифенилмстил-1,2,4триазол.
27,6 г (0,4 моль) 1,2,4-триазола суспендируют в 300 мл ацетонитрила и каплями добавляют 11,9 г (0,1 моль) тионилхлорида, выделившийся триазолгидрохлорид удаляют фильтрованием, Фильтрат разбавляют раствором из 25 г (0,1 моль) тритилкарбинола в
200 мл ацетонитрила, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Ввсдением в воду охлажденного до 20 С раствора получают 28,7 г (92% от теоретического) N1,1,1-трифенилметил-1,2,4-триазола с т. пл.
208 †2 С.
Пример 2. N- (1- (2 -N -метилийидазолил1- (2"-метилфенил) -1-фенил) -метилимидазол.
27,2 г (0,4 моль) имидазола растворяют в 300 мл ацетонитрила и каплями добавляют
11,9 г (0,1 моль) тиопилхлорида, выделившийся имидазолгидрохлорид удаляют филырованием. Фильтрат разбавляют раствором
60 из 1-(2 -Х-мстилимидазол)-1 - (2" - мстилфенил)-оензилового спирта в 300 мл ацетонитрила, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до окончания выделения 50 . Посредством сгущения раствора приблизительно до 1/10 первоначального объема получают 15,2г (50% от теоретического).
N- (1- (2 -Х -метилимидазолил) - 1- (2 — метилфенил) -1-фенил j-t teòèëèìèäàçoëà с т. пл.
186 С.
Пример 3. Фенил-2-изспропилфенил-2-пиридилимидазол-1-метан.
15,0 г (0,05 моль) фенил-2-изопропилфенил2-пиридил-карбинола (т. пл. 128 С) разбавляют раствором из 0,06 моль тионилдиимидазола в 100 мл ацетонитрила и нагревают с обратны м холодильником в течение 2 час.
Затем сгущают, поглощают остаток метилхлоридом, встряхивают многократно с водой, высушивают органическую фазу и сгущают раствор метиленхлорида. Остаток кристаллизуют после растирания с эфиром. Получают таким образом 14,5 г (82% от теоретического) фенил-2-изопропилфенил - 2 - пиридилимидазол1-илмстана с т. пл. 162 — 165 С.
Пример 4. Циклопропилдифенилимидазолl -ил метан.
22,4 г (0,1 моль) циклопропилдифенилкарбинола разбавляют раствором из 0,15 моль свежеполученного тионилдиимидазола в
200 мл абсолютного ацетонитрила и в течение
2 час нагревают с обратным холодильником.
Затем сгущают, поглощают остаток метиленхлоридом многократно извлекают встряхиванием с водой, высуш ивают органическую фазу сульфа ам натрия и сгущают раствор меi иленхлоpида. Остаток растирают с эфиром
it кристаллизируют. Получают таким образом
19,4 r (71% теоретического) циклопропилдифенилимидазол-1-илметана с т. пл. 107—
109 С.
Пример 5, Фенил-3-нитрофенил-2-пиридилимидазол-1-илметан.
Из 32 5 г (О 48 моль) имидазола, 14 3 г (О,!2 моль) тионилхлорида в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре — 5 C приготовляют раствор 0,12 моль тионилдиимидазола, отсасывают выпавший .имидазолгидрохлорид и добавляют в фильтрат 30,6 г (0,1 моль) фенил-3-нитрофенил-2-пиридилкарбипола. Образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3—
4 час, сгущают, разбавляют остаток водой и отсасывают, Получают 35,1 г (98% от теоретического) фспил-3-нитрофенил-2-пиридилимидазол-1-илметана с т. пл. 145 — 150 С.
Перекристаллизация из ацетонитрила дает
30,8 г чистого продукта с т. пл. 166 С.
Лналогичным образом могут быть получены соединения, приведенные ниже.
Соединение Точка плавления, С
1- (Трифенилметил) - 2-метилимидазол 225
422150
232
228 †2
116 †1
140
145
104 †1
128
147 †1
127 †1
114
152
130
185
120
174
Масло
128 †1
160 †1
156
164
164
137 — 140
Масло
168 †1 метил) -пмпдазол
130
Зо
142
199
90 дрохлорид) 116
87 — 96
150
130 †1
140
Часло
119
163
178 †1
187
149 †1
129 †1
155 †1
200
139 †1
219
В - С-З
154
1 - (Трифенилметил) — 2,4диметилимидазол
1 - (Трифепилметил) - 4,5дифенилимидазол
1- (n - Хлорфенилдифенилметил) -имидазол
1- (n — Фторфенилдифенилметил) -имидазол
1 - (n - Толилдифенилметил) -имидазол
1 - о - Хлорфенилдифенилметил-имидазол
1- (м — Хлорфенилдифенилметил) -имидазол
1-(n — Бромфенилдифенилметил) -имидазол
1- (о — Фторфенилдифенилметил) -имидазол
1-(м - Фторфенилдифенилметил) -имидазол
1-(и - Нитрофенилдифенилметил) -имидазол
1- (м - Трифторметилфенилдифенилметил) - имидазол
1- (n — Цианфенилдифенилметил) -имидазол
1- (о - Метоксифенилдифенилметил) -имидазол
1- (n - Метилтиофенилдифснилметил) -имидазол
1- (n - Фторфепилдифенилметил) -2-метилимидазол
1-(n-Фторфенил - п - хлорфенилфенил метил) -имидазол
1- (n-Хлорфенил - м — фторфенилфенилметил) -имидазол
1- (и-Хлор - м — нитрофенилдифенил метил) — имидазол
1- (n-Бромфснил - п — хлорфенилфенилметил) -имидазол
1- (м — Цианфенилдифенилметил) -имидазол
1- (м — Нитрофенилдифенилметил) -имидазол (м — Аминофенилдифенилметил) -имидазол
1-(п-Фторфенил - n - диметиламинофенилфенилметил) -имидазол
1-(и - Диметиламинодифенил метил) -имидазол
1-(и-Хлорфснил - n - нитрофcпилфс1Iи"!мс т и л ) имидазол
1 - (Трисфенилметил)-1,2,4триазол
1-(о - Хлорфенилдифенилметил) -1,2,4-три азол
1- (4 - Метилтиофенил-5"(3" — метил) - изоксазолилфснплмстпл) - 1,2,4триазол
1- (4 -Метплтпофенпл - 3"(5" - метил) — пзоксазолилфенилметпл) — 1,2,4три азол
1-(4 -Хлорфснпл - 3" - (5"метил) - пзоксазолилфенплметпл) - 1,2,4 - триазол
1-(4 -Фторфеппл - 5" - (3"метил) — пзоксазолил фенилметиl) - 1,2,4 - триазол
1- (4 -трет - Бутил фенил-2"(1"-метил) - имидазолилфснпл метил) -имидазол
1-(3 -Метилфенил - 2"-(1"метил) — импдазолилфенилметпл) -импдазол (.» — Тол илдифенил метпл) -IIXI IIlàço,l (о - Толилдпфенилмети ч) -пмпдазол
1-(4 - Кароомстокспфенплдифснплмстпл) - импдазол
1-(2 - Этплфенилдпфенпл1- (2 — Изопропплфенплдпфенилмстпл) -пмидазол
1-(2,6 - Япхлорфенплдифенилмстпл) -пмпдазол
1-(3 - Кароометокснфснплдифснплмс пп) -импдазол (II
1- (3 — Карооксифе плдпфенплметпл) -нмидазол
1- (4 — Карооксифснплдифснплметпл) -импдазол
1- (Бпс — 4 — метоксифсп плкароом стоксп мст) -пмидазол
1 - (Дифснилкароометокспметил) -пмппазо.ч
3- (3-Фенпл-4- кароэтокси) -пент-3-илпмидазол
1 - (2 - Тпснплдифенплметил) -импдазол
1- (Дифенпл - 3 - (5 -метил) — изоксазолплмстпл) -пми,làçîл
1- (Дпфенил - 2 - (1 -мети l) ) - пмпдазолплмстил) -пмидазол
Апалоп чпым ооразом получают соединения общей формулы
422150
П р о д о л ж е и»
Точка I! l авления, С
Точка плавленая, С
222 — 224
203 †2
217 †2
145 †1
157 †1
136 †1
162 †1
145 †1
100
2-Пиридил
3-Пиридил
4-Пиридпл
То же фенпл
То же.и-Толил тпет-Бутпл
4-Фторфенил
4-Хлорфенил
4-Бромфенпл
4-Фторфени л
2-Хлор ф ен ил
1-Метплпмидазол2-ил
1-Метилимидазол2-ил
4-Цпанфеиfl:л
1-Нафтпл
То же
А также;
1-(Дпфенилппридил-(4)-) 1,2-диметплпмпдазол
10 1-(4 -Хлорфенпл-4 -фторфенил-2 -пиридил-)-метилпмидазол
178
2-Ппридил
2-Пирпдил
3-Метилизоксазол-5-ил
2-Метилфенил
138
186
Далее по спосоо) согласно изобретеии10 Ilo15 JlóIàII!T 1-замещеипые имидазолы общей формулы
4-Фторфенил
4-Хлорфенил фенил
2-Фторфенил фенил
То же
116
154
179
Масло
4-Метоксифенил
2-Гидроксифенил
4-Гпдроксифенил
4-Метилсульфоннл
Пент-3-i л
Этоксп карбонилметпл
Этокспкарбонилметпл
Этоксикарбоиил
Фенил фенил
2-Пиридил
То же
Масло
Изопропил
Масло
188 — 191
120
138 †1
130
94 — 96
Точка плавлении, С
Яг
150 — 152
3-Пиридил
3-Пиридил
2-Пиридил
4-Пиридил
То же
116 — 118
172 †1
193 †1
72 — 75
130
ПΠ— 112 (СН,),— — (СН,),— — (СНг)г — О—
— S—
CH=CH
CH-=CH
СН=СН
CH =CH
СН=СН
CH=CH
СНг — СН, СН,— СН, сн, сн, СН,— СНг
161
197
166
125
123 †1
137 †1
144 †1
162 †1
118 †1
108 †1
162
123 — 125
163 †1
139 — 141
125
92 — 96
159 — 161
136
2-Ппрпдил
То же
45
4-Пиридил
То же
Метил
194 (гидрохлорид) 137
117
170 (гидрохлорид) 181 (гидрохлорид) 140 (гидрохлорид) 139
my;em-Бутил трет- Бутил
mpem-Бутил
То же и-Хлорфенил и-Фторфенил .и-Хлорфенил
Фенил
Предмет изобретения
1. Способ получения М-1,1,1-за мещс|пьп метилазолов общей формулы 1 и-Хлорфенпл и-Метилмеркаптофенил и Толил и-Феноксифенил
1 т
VI
1 1 "(пс
Масло n -4
1,5683
Изопропил
Адамант-1- ил
Фур-2-ил
4-Хлорфенил
4-Бромфенил
3-Трифторметилфенил
4-Метилмеркаптофенил
2-Хлорфенил
2-Фторфенил
2-Фторфени л
2-Хлорфенил
3-Хлорфенил
3-Трпфторметилфеиил
4-Метилмеркаптофенил
2-Фторфенил
3-Нитрофенил
4-Нитрофенил
4-Нитрофенил
4-Фенокси фенил
4-Метилфенил
2-Метилфенил 2-Метоксифенил
3-Метилфенил
3-Изопропплфенил
2-Этоксифенил
4-Фенокси фенпл
4-Метилфенил
2-Мет оксифенил
3-Метилфенил
2-Этилфенил
2-Изопропилфенил
Фенил
Н
4 — F
4 — Cl
4 — Br
4 — $СН, 3 — СГ, 3 — CI
2 — Cl
Н
4 — Cl
4 — F
Н
Н
Н
4 — Р
4 — CI
2 — С!
3 — CP, 3 — С!
3 — с 3
4 — SCHs
3 — Сгз
Н
Н
2 — Снг
СН
CH
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
CH
СН
CH
СН
СН
СН
CH
3 — N
3 — N
СН
197 — 199
156 — 159
176 — 180
181 — 184
164 †1
134 †1
116 †1
156 †1
186 †1
216 †2
178 †1
160 †1
179 †!81
208 †2
230 †2
231
210 †2
П8 — 120
199 — 201
115 †1
180 — 183
115 — 118
80 — 85
147 †1
161 — 169 (422150
15
Составитель Т. Архипова
Техред Т. Курилко
Редактор Л. Герасимова
Корректор М. Лейзерман
Заказ 624/7 Изд. ¹ 1487 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, К-ЗЕ, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 где А — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, циклопропил, адамант-1-ил; фенил, нафтил, которые могут быть замещены однократно или многократно атомом галогена, алкилом, содержащим 1—
4 атома углерода, алкоксилом с 1 — 2 атомами углерода, трифторметилом, метилтио-, окси-, фенилоксигруппой, метилсульфонилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, циано-, нитро-, амино- и диметиламиногруппой;
 — фенил, который может быть замещен галогеном, метилом, метоксилом, метилтио-, диметиламино-, нитро-, фенилоксигруппой, а также означает 2-фурил, 2-тиенил, 1-метилимидазолил- (2), З-метил-1,2-оксазолил- (5), 5метил-1,2-оксазолил- (3), или 2-пиридинил, 3пиридинил, 4-пиридинил;
А и В вместе означают циклическую систему формулы П где Y означает — (СН ) g —, — СН = СН вЂ”, О, $;
D — фенил, который может быть замещен галогеном, метилом, метилтиогруп пой, трифторметилом, алкоксикарбонил, содержащий в алкоксильной группе 1 — 2 атома углерода, алкоксикарбонилалкил, имеющий в алкоксильной и алкильной группе от 1 до 2 атомов углерода;
E означает атом азота, — СН-группу;
I
5 G означает атом азота, — СН-группу;
М означает атом водорода, метил, фенил;
m — 1,2, о тл и ч а ю шийся тем, что тионилазолид общей формулы I I I где Е, G, Ч и т имеют вышеприведенные значения, 20 подвергают взаимодействию с карбинолом оощей формулы IV где А, В, Dи,меют вышеприведенные значения, с последующим выделением целевого про30 дукта известным способом.
2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что реакцию проводят в среде инертного органического растворителя.
3. Способ по пп. 1 и 2, о тл и ч а ю щи и с я
35 тем, что реакцию проводят при температуре от — 20 до +150 С.
