Способ получения эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3, 2оксазафосфациклических соединений

 

(!i) 5!8П7

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М Кл С 07F 9/24

С 07С 143/00 (22) Заявлено 16.05.73 (21) 1749700/

1920105/04 (23) Приоритет 18.02.72 (32) 19.02.71 (31) P 2107936.7 (33) ФРГ

Опубликовано 15.06.76. Бюллетень № 22

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.299.26 118.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Арнольд, Фридрих Бурсо, Юрген Потель и Норберт Брок (ФРГ) Иностранная фирма

«Аста-Верке АГ, Хемише Фабрик» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ

АЛКИЛСУЛЪФОНОВЪ|Х КИСЛОТ

1,3,2-ОКСАЗАФОСФАЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

1 2

Изобретение относится к области получения Известен способ получения циклического циклических соединений фосфора, а именно к N-замещенного амидоэфира фосфорной кисспособу получения новых эфиров алкилсуль- лоты взаимодействием хлорангидрида циклифоновых кислот l, 3, 2-оксазафосфацикличе- ческого амидоэфира фосфорной кислоты с ских соединений общей формулы 5 аминоалканолами в присутствии акцептора кислот.

Однако соединения формулы (I) получены не были и являются новыми.

R — AIk — NHR где R — остаток низшей алкилсульфоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью низшего алкила, содержащего 1 — 6 углеродных атомов; или галоген;

R! и К2 — одинаковые или различные: водород или низший алкил С1 — С4, который может содержать галоген или остаток низшей алкилсульфоновой кислоты с l — 6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи низшего алкила, причем остаток низшей алкилсульфоновой кислоты содержится в соединении формулы (I) по крайней мере один раз;

AIk — алкилен С2 — С4, Х вЂ” кислород или сера;

Z — водород или низший алкил Ci — С4, m — 2 или 3.

10 В опытах на животных эти соединения обнаружили сильное иммуно-тормозящее действие.

Предложенный способ получения эфиров

15 алкилсульфоновых кислот 1,3,2-оксазафосфациклических соединений заключается в том, что амин общей формулы

20 где Rимеет то же значение,,что и в формуле (1), или оксигруппа; Ra имеет то же значение, что и К1 в формуле (I), или представляет собой алкил С1 — С4, который содержит гидроксильную группу;

AIlc имеет значение, указанное в формуле (I), подвергают взаимодействию с хлорангидридом циклического амидоэфира фосфорной кислоты общей формулы

518!37 я !

65

Х вЂ” Р=Х С (Ш) где X> — атом галогена, преимущественно атом хлора;

R имеет то же значение, что и R3 в формуле (II);

Х, Z и т имеют те же значения, что и в формуле (1).

Реакцию осуществляют в присутствии 1 — 2 мольных эквивалентов акцептора кислоты, таких как карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов. Предпочтительны третичные амины, такие как триэтиламин или пиридин. Процесс желательно проводить в среде инертного органического растворителя, например ацетонитрила, хлороформа, метиленхлорида, эфира, бензола, толуола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Полученные продукты выделяют, либо переводят имеющиеся в соединении гидроксильные группы в атомы галогена или остатки низших алкилсульфоновых кислот, либо часть имеющихся атомов галогена переводят в остатки низших алкилсульфоновых кислот.

В качестве галогенирующих средств для замены гидроксильных групп атомами галогена можно использовать, например, треххлористый или трехбромистый фосфор, пятихлористый фосфор, хлористый сульфурил, хлористый тионил или фосген. Предпочтительным галоидирующим агентом является хлористый тионил.

Замена гидроксильных групп в соединениях формулы (1) на остатки алкилсульфоновых кислот может быть осуществлена с помощью галоидангидридов низших алкилсульфоновых кислот.

В инфракрасном спектре полученных соединений имеются следующие полосы: 1188—

1275 см- (Р=О); 1330 †13 см- 1165—

1175 см-, 905 — 975 и 787 — 805 см (— С вЂ” SO3 — C); 1050 и 975 см — (P — Π— С);

3200 — 3300 см (NH).

Пример 1. 2- (2-Мезилоксиэтиламино) -3(2-хлорэтил)-тетрагидро-2Н - 1,3,2-оксазафосфор ин-2-оксид.

К раствору 31,6 r этиламина и 57 г триэтиламина в 300 мл абсолютированного диоксана при 15 — 18 С прикапывают раствор 113,2 г

2-хлор-3-(2-хлорэтил)-тетрагидро - 2Н - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксида в 360 мл диоксана.

После часового перемешивания при 30 — 35 С отсасывают триэтиламингидрохлорид и фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остаток три-четыре раза промывают эфиром (по 100 мл каждый раз). После сушки в глубоком вакууме в виде слабо-желтого масла получают 2- (2-оксиэтиламино) -3- (2хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2 - оксазафосфо25

4 рин-2-оксид. Выход 121,3 г (97 /о от теоретического).

Раствор 121,3 г (0,5 моля) названного соединения и 50,6 г (0,5 моля) триэтиламина в

320 мл диоксана при 26 — 28 С в течение

30 мип прикапь,вают в раствор 57,3 r (0,5 моля) хлорида метансульфокислоты в

340 мл диоксана при перемешивании. Реакционную смесь смешивают со 150 мл эфира и перемешивают еще 30 мин при 10 С. Выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид отсасывают и фильтрат концентрируют при 30—

35 С в вакууме водоструйного насоса. Маслянистый осадок, покрытый эфиром, кристаллизуют в холодильнике при затравке. Чистят вещество путем растворения в этаноле и смешения с эфиром, причем вещество выкристаллизовывается в холодильнике. Путем экстракции в соксклетах смесью метиленхлорид— эфир получают продукт в виде бесцветных кристаллов. Выход 111 г (69 /о от теоретического), т, пл. 81 — 82 С.

Пример 2. 2- (2-Мезилоксиэтиламино) -3(2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2 — оксазафосфорин-2-оксид.

В раствор 15,3 г 2-хлор-3-(2-хлорэтил)-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в

150 мл метиленхлорида суспендируют 8,9 г

N- (2-хлорэтил) -амингидрохлорида и при перемешивании прикапывают 14,9 г триэтиламина. Нагревают еще 2 ч до кипения, отсасывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид. Фильтрат промывают разбавленной НС1, Н О и 10 /о -ным содовым раствором. После сушки и отгонки растворителя концентрируют при нормальном давлении и остаток экстрагируют в перфораторе абсолютированным эфиром. 2- (2-Хлорэтиламино) -3- (2-хлорэтил)тетр агидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2 - оксид кристаллизуют в холодильнике после затравки кристаллами. Выход 13,05 г (71 /о от теоретического), т. пл. 39 — 41 С.

Смесь 13,05 r (1/20 моля) полученного соединения и 10,15 г (1/20 моля) метилсульфоната серебра в 80 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч до кипения. После охлаждения отсасывают выпавший в осадок хлорид серебра. Ацетонитрил очтоняют в вакууме водоструйного насоса при нормальной температуре. Извлекают маслянистый остаток многократным встряхиванием с эфиром, затем растворяют в хлороформе и вновь концентрируют, наконец, в глубоком вакууме. Выход сырого продукта 11,3 г (70 /о от теоретического).

Очистку осуществляют хроматографически с помощью силикагеля. Элюируют смесью 2 ч. бензола, 1 ч. хлороформа, 1 ч. метанола. Выделенный продукт перекристаллизовывают из эфира, т. пл. 80 — 82 С.

Пример 3. 2- (2-Мезилоксиэтиламино) -3(2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2 - оксазафосф орин-2-оксид.

518137

5

Раствор 10,9 r (1/20 моля) 2-хлор-3-(2-хлорэтил) -тетр агидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин - 2оксида и 10,1 г (1/10 моля) триэтиламина в

50 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре к раствору 11 r (1/20 моля)

N- (метилсульфоноксиэтил) - амингидрохлорида в 50 мл хлороформа.

2 ч перемешивают при комнатной температуре и затем 2 ч при 40 С. После стояния в течение 20 ч отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток смешивают с ацетоном и охлаждают, После испарения ацетона и наслаивания маслянистого остатка с эфиром нагревают до кипения и добавляют ацетон, пока не образуется прозрачный раствор. После охлаждения вещество выкристаллизовывается. Выход 5,5 r (34 /о от теоретического), т. пл. 80 — 82 С.

Пример 4. 2-(2-Мезилоксиэтиламино) -3(2-мезилоксиэтил) -тетрагидро-2Н вЂ” 1,3,2 - оксазафосфорин-2-оксид.

В раствор 13,05 г (1/20 моля) полученного по примеру 2 2-(2-хлорэтиламино)-3-(2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3-2-оксазафосфорин - 2оксида в 200 мл ацетонитрила суспендируют

20,3 r (1/10 моля) метилсульфоната серебра.

Без доступа влаги воздуха и света нагревают примерно 50 ч, повышая температуру от 20 до 100 С, причем реакционная смесь хорошо перемешивается. Выпавшее в осадок количество хлорида серебра составляет 12,4 г (86О/о от теоретического).

Отгоняют растворитель при 40 С в вакууме водоструйного насоса и остаток извлекают пятикратным встряхиванием в воронке с абсолютированным эфиром, затем растворяют в абсолютированном метиленхлориде и выдерживают в холодильнике в течение 20 ч, Вновь отсасывают от выпавшего в осадок метилсульфоната серебра и концентрируют фильтрат.

Маслянистый остаток трижды поглощают метиленхлоридом, фильтруют через активированный уголь и концентрируют.

После сушки в глубоком вакууме получают в результате вязкое желтое масло. Выход

7,4 г (39/о от теоретического), и> =1,4955.

Пример 5. 2- (2-Мезилоксиэтиламино) -3(3-хлорпропил) -тетрагидро-2Н-1,3,2 - оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 4,6 г этиламина и 7,6 триэтиламина в 55 мл абсолютированного диоксана при 15 — 18 С в течение 1 ч прикапывают раствор 17,6 r 2-хлор-3- (2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в 55 мл абсолютированного диоксана. Перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид и фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остаток несколько раз промывают эфиром и сушат в глубоком вакууме. В результате в виде желтоватого масла получают 2- (2-оксиэтиламино) -3- (3хлорпропил) -тетрагидро-2Н-1,3,2 - оксазафос5

6 форин-2-оксид. Выход 17 г (84,8О/о от теоретического) .

К раствору 7,6 г хлорида метансульфокислоты в 50 мл диоксана при перемешивании в течение 20 мин при 26 — 28 С прикапывают раствор 17 г указанного соединения и 6,7 г триэтиламина в 60 мл диоксана. Отсасывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид и фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса.

Очистку ведут путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси бензол (хлороформ)-метанол. Выделенное масло кристаллизуют из изопропанола, причем в результате получают белоснежные кристаллы. Выход

7,9 r (35,5o от теоретического), т. пл. 92—

93 С.

Пример 6. 2-(Бис- (3-мезилоксипропил)амино) -тетрагидро-2Н-1,3,2 - оксазафосфорин2-оксид.

К раствору 38,8 r 2-хлортетрагидро-2Н-1,3,2окса зафосф орин-2-оксида в 120 мл метиленхлорида при 26 — 28 С в течение 40 мин прикапывают раствор 26,6 г дипропиламина и 26,4 г триэтиламина в

100 мл метиленхлорида. После отсасывания выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида фильтрат концентрируют и остаток экстрагируют эфиром. В результате в виде желтого масла получают 2-(бис-(3-оксипропил)амино) -тетрагидро-2Н-1,3,2 - оксазафосфорин2-оксид. Выход 50,4 г (99% от теоретического).

50,4 r предыдущего соединения и 45 r триэтиламина в 150 мл абсолютированного метиленхлорида при пер емешив ании в течение

45 мин при 32 — 34 С прикапывают к раствору 46 г хлорида метилсульфокислоты в 100 мл абсолютированного метиленхлорида. После отсасывания выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса и остаток поглощают в 100 мл ацетона. Фильтруют и вновь концентрируют. Полученное в результате масло поглощают 250 мл хлороформа. 3атем четырежды промывают водой со льдом по

100 мл, сушат над сульфатом натрия и в перфораторе экстрагируют эфиром. Эфиронерастворимую часть растворяют в 200 мл метиленхлорида, фильтруют через уголь и упаривают, в результате получают желтое масло.

Выход 30 г, п о =1,4947.

Пример 7. 2- (Бис- (3-мезилоксипропил)амина)-3-(2-хлорэтил)-тетрагидро - 2Н - 1,3,2оксаз афосфорин-2-оксид.

К раствору 37,5 г бис-(3-мезилоксипропил)амингидробромида и 21,8 г 2-хлор-3- (2-хлорэтил) -тетр а гидро-2Н-1,3,2-оксаз а фосфор ин — 2оксида в 200 мл абсолютированного диоксана в течение 60 мин при 35 — 40 С прикапывают раствор 21 г триэтиламина в 60 мл диоксана

После стояния в течение 16 ч при комнатной температуре отсасывают выпавшую в осадок триэтиламмонийгалогенидную смесь и фильт518137

7 рат концентрируют в вакууме водоструйного насоса.

Полученное в результате масло поглощают

20 мл хлороформа, пять раз промывают порциями по 50 — 60 мл ледяной воды, сушат над сульфатом натрия и вновь концентрируют.

Масло в течение 2 ч экстрагируют в перфораторе абсолютированным эфиром. Нерастворимую часть поглощают метиленхлоридом, фильтруют через активированный уголь и вновь упаривают. Получают вязкое желтое масло. Выход 17,6 r, л „ =1,5050.

Пример 8. 2- ((3-Мезилоксипропил) - (2хлорэтил)-амино)-3- (2-хлорэтил) - тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 16,4 г N-(3-оксипропил)-N-(2хлорэтил) -амингидрохлорида и 19,6 г триэтиламина в 120 мл хлороформа при 26 С в течение 1 ч прикапывают раствор 20,4 г 2-хлор3- (2-хлорэтил)-тетрагидро-2Н - 1,3,2 - оксазафосфорин-2-оксида в 100 мл хлороформа, Перемешивают еще 2 — 3 ч, отсасывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид и фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса, Остаток экстрагируют эфиром в перфораторе. В результате в виде бесцветного средневязкого масла получают 2-((3оксипропил) - (2-хлорэтил) -амино) -3 — (2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин - 2оксид. Выход 20,6 r (69О/О от теоретического).

Раствор 20,6 г предыдущего соединения и

7,3 г триэтиламина в 100 мл абсолютированного диоксана в течение 30 мин при 30 С прикапывают к раствору 7,45 r хлорида метилсульфокислоты в 70 мл абсолютированного диоксана. После отсасывания выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида фильтрат концентрируют до половины своего объема, смешивают с 40 мл эфира и выдерживают несколько часов в холодильнике, чтобы отделить другие загрязнения. После испарения эфира масло промывают в перфораторе петролейным эфиром, поглощают хлороформом и промывают один раз бикарбонатом натрия и трижды водой. После сушки над сульфатом натрия продукт вновь концентрируют в глубоком вакууме. В результате получают желтое масло. Выход 20,5 г, и =1,5048.

Пример 9. 2- (2-Мезилоксиэтил) -амино-3(2-хлорэтил) -2Н-тетрагидро-1,3,2 - оксазафосфорин-2-тион.

12,0 г (1/20 моля) 2-тио-2-этиленимино-3-(2хлорэтил) -2Н-тетрагидро-1,3,2 — оксазафосфорина растворяют в 450 мл абсолютированного эфира. При перемешивании без доступа влаги воздуха прикапывают 4,8 r метилсульфокислоты в 30 мл абсолютного эфира с такой скоростью, чтобы раствор становился мутным.

Прикапывание заканчивается примерно через

1,5 ч. Тиосоединение, отложившееся толстым слоем на стенках сосуда, отсасывают, промывают абсолютным эфиром и сушат в глубоком вакууме над Р О . Отсасывание и про5

З0

8 мывку проводят без доступа влаги воздуха (вещество очень гигроскопично). Выход 8,5 г (50,4О/о от теоретического), т. пл. 42 — 45 C (с разложением).

Пример 10. 2- (2-Хлорэтиламино) -3- (2-мезилоксиэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2 — оксазафосфорин-2-оксид.

При сильном перемешивании к раствору

32,9 г 2-этиламино-3- (2-мезилоксиэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2 — оксида в

175 мл абсолютированного метиленхлорида в течение 20 мин при 30 С прикапывают раствор

26,5 мл НС1 в эфире (159,7 мг/мл). После прикапывания отделяют метиленхлоридную фазу от вязкого осадка, фильтруют через уголь и концентрируют в вакууме. Поглощают масло метиленхлоридом и смешивают с таким количеством эфира, чтобы получилось соотношение растворителей 1: 1. Выпавшее в осадок масло опять поглощают метиленхлоридом и смешивают с эфиром и повторяют этч операцию, пока выделяющееся масло больше не растворится в метиленхлориде. Объединенные метил енхлоридные и эфирные вытяжки растворяют в метиленхлориде, трижды промываются ледяной водой и сушат. После 0Тгонки растворителя получают желтое вязкое масло. Выход 20,8 г, п =1,4967.

При более долгом стоянии масло затвердевает, т. пл. 58 — 59 С.

Пример 11. 2-(2-Мезилоксиэтиламино)-3(2-хлорэтил) -5-диметил-2Н-тетрагидро - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 10,6 rэтиламина и 17,,8 г триэтиламина в 130 мл абсолютированного диоксана при 50 С в течение 1 ч прикапывают 2оксазафосфорин-2-оксид в 160 мл диоксана.

Нагревают еще 4 ч до 80 С и затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

После отсасывания выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворитель и остаток экстрагируют эфиром в перфораторе. В результате в виде бесцветного масла получают

2- (2-оксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) - 5-диметил-2Н-тетрагидро-1,3,2-оксафосфорин - 2-оксид. Выход 27,1 (57,5 /о от теоретического).

К раствору 11,5 г хлорида метилсульфокислоты в 90 мл абсолютированного диоксана при перемешивании приливают раствор 27,1 r предыдущего соединения и 10,2 r триэтиламина в 120 мл абсолютированного диоксана в течение 20 мин. Добавляют 75 мл эфира и через 1 ч отсасывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид. После упаривания растворителя оставшееся масло очищают в перфораторе путем трехкратной экстракции смесью метиленхлорид — эфир (1:3). В результате получают бесцветное высоковязкое масло. Выход 15,8 r, и",, = 1,2912.

Пример 12. 2- (2-Этилсульфоноксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) -2Н-тетрагидро - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксид.

518137

55 б0 б5

При перемешивании к раствору 12,9 г хлорида этилсульфокислоты в 70 мл абсолютированного диоксана в течение 20 мин при 28—

30 С прикапывают раствор 24,3 г по примеру

1 полученного 2- (2-оксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) -2Н-тетрагидро-1,3,2-оксазафосфорин — 2оксида и 10,1 г триэтиламина в 60 мл абсолютированного диоксана.

После стояния в течение 1 ч и охлаждения отсасывают триэтиламингидрохлорид. Растворитель отгоняют в вакууме, маслянистый остаток очищают в перфораторе путем экстракции сначала эфиром и затем смесью метиленхлорид — эфир (2: 1). Эфирную фазу выбрасывают. Из метиленхлоридэфирного экстракта вещество кристаллизуют после упарки растворителя и стояния в холодильнике. Соединение перекристаллизовывают из смеси метанол— эфир. Выход 10 г, т. пл. 62 — 64 С.

Пример 13. 2- (2-Пропилсульфоноксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) -2Н-тетрагидро - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 14,3 г хлорида я-пропилсульфокислоты в 70 мл абсолютированного диоксана при перемешивании и охлаждении в течение

15 мин при 28 — 30 С прикапывают раствор

24,3 г полученного по примеру 1 2-(2-оксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) -2Н-тетрагидро - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксида и 10,1 г триэтиламина в 170 мл абсолютированного диоксана. Перемешивают еще при 30 С короткое время, смешивают с 60 мл абсолютированного эфира, охлаждают до 10 С и перемешивают полчаса.

Выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид отсасывают, фильтрат фильтруют через активированный уголь и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Маслянистый остаток экстрагируют в перфораторе смесью эфир— метиленхлорид (1: 1). При многократном растирании из экстракта в холодильнике выкристаллизовывается вещество. Перекристаллизовывают из названной смеси растворителей.

Выход 14 г, т. пл. 78 С.

Пример 14. 2- (2-Изопропилсульфоноксиэтиламино)-3-(2-хлорэтил) - 2Н - тетрагидро1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 14,3 г хлорида изопропилсульфокислоты в 70 мл диоксана при 28 — 30 С в течение 25 мин прикапывают смесь 24,3 r полученного по примеру 1 2- (2-оксиэтиламино)—

3-(2-хлорэтил)-2Н-тетрагидро - 1,3,2 - оксазафосфорин-2-оксида и 10,5 г триэтиламина в

75 мл диоксана. После отсасывания выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса и маслянистый остаток промывают 2 ч эфиром в перфораторе. Затем дважды экстрагируют смесью метиленхлорид — эфир. После фильтрации через активированный уголь и концентрирования раствора получают прозрачное желтоватое и высоковязкое масло, которое может очищаться хроматографией на колонне через силикагель в метиленхлориде.

Выход 16,4 г (47О/о от теоретического), п

= 1,4927.

П р и м ер 15. 2-(2-и-Пентилсульфоноксиэтиламино)-3-(2-хлорэтил) - 2Н - тетрагидро

1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 17,1 г хлорида и-пентилсульфокислоты в 75 мл диоксана при охлаждении и хорошем перемешивании прикапывают раствор 24,3 г полученного по примеру 1 2-(2-оксиэтиламино)-3-(2-хлорэтил) - 2Н - тетрагидро1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 10,5 г триэтиламина в 90 мл диоксана, причем температура не должна подниматься выше 35 С. Перемешивают еще полчаса выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид и фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Получаемое в результате масло растворяют в хлороформе, промывают разбавленной соляной кислотой, раствором NaHCO> и водой и вновь концентрируют. Из эфирного экстракта при стоянии в холодильнике выкристаллизовывается вещество. Перекристаллизовывают из эфира. Выход 10,5 (27,8О/о от теоретического), т. пл. 59 — 60 С.

Пример 16. 2- (2-Мезилоксипропнлампно)3-(2-хлорэтил)-тетрагидро-2Н - 1,3,2 - оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 25,7 г (1/10 моля) 2-(2-оксипропиламино)-3-(2 - хлорэтил) - тетрагидро2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного из 2-оксипропиламина и 2-хлор-3-(2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин — 2оксида соответственно примеру 1, и 10,5 г (1/10 моля) триэтиламина в 60 мл абсолютированного диоксана при перемешивании в течение 20 мин при 28 — 30 С прикапывают

11,5 г (1/10 моля) хлорида метилсульфокислоты в 70 мл абсолютированного диоксана.

После удаления выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Полученное в результате масло экстрагируют в перфораторе смесью эфир — метиленхлорид (1: 1) в течение примерно 1 ч. При стоянии в ледяной бане выпадают в осадок бесцветные кристаллы, которые перекристаллизовывают из равной смеси растворителей эфир — метиленхлорид (5: 1). Выход 22,4 г (67О/о от теоретического), т. пл. 100 — 101 С.

Пример 17. 2- (1-Этил-2-мезилоксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) -тетрагидро - 2Н - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 27 г (1/10 моля) 2-(1-этил-2-оксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил) -тетрагидро - 2Н1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного из 2-окси-и-бутиламина и 2-хлор-3-(хлорэтил)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин - 2 - оксида соответственно примеру 1, и 10,5 г (1/10 моля) триэтиламина в 65 мл абсолютированного диоксана при перемешивании в течение 20 мин при 28 — 30 С прикапывают раствор 11,5 r (1/10 моля) хлорида метилсуль51813?

12

Выход 21 г (60 от теоретического), т. пл.

129 †1 С.

Вычислено, %

Найдено, %

Выход, % от теоретического

Пример

N

1

3

5

7

9

11

12

13

14

16

11, 06

11,06

11,06

8,74

8,74

8,74

7,37

8,37

6,86

5,95

7,05

8,32

8,74

8,03

8,37

8,03

8,03

7,43

8,37

8,03

9,66

9,66

9,68

8,14

9,25

7,59

6,58

7,80

9,20

9,66

8,88

9,25

8,88

8,88

8,22

9,25

9,98

9,98

9,98

8,89

8,41

8,83

7,22

8,45

6,26

6,07

6,99

8,07

8,81

8,55

8,99

8,42

8,02

7,26

8,45

7,90

10,96

11,56

11,56

9,86

9,08

9,88

7,74

9,24

7,18

7,09

8,13

9,16

9,60

8,48

9,40

8,81

8,88

8,31

9,14

10,27

9,55

9,15

69

34

39

35,5

36

37,4

51,6

10,59

9,58

15,70

13,61

8,07

19,04

9,98

9,19

9,58

9,19

9,)9

8,51

9,58

9,19

9,43

)6,18

13,01

7,22

19,61

9,60

8,76

9,56

9,38

9,19

8,06

9,78

9,71

l1,35

7,53

17,85

10,53

11,06

10,16

10,50

10,17

7,97

)8,25

10,59

12,75

11,0

11,34

10,83

20,75

45,3

29,8

40,2

9,41

10,59

10,17

9,70

10,80

10,29

П р и м ер 18. 2-((2-Мезилоксиэтил)-этиламино) -3- (2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 7,9 г N-этилэтаноламина и 9,4 г 10 триэтиламина в 75 мл абсолютированного диоксана при перемешивании при 45 С прикапывают раствор 19,5 r 2-хлор-3-(2-хлорэтил)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2 - оксида в 75 мл абсолютированного диоксана. Пе- 15 ремешивают еще 4 ч при 45 С и затем 20 ч при комнатной температуре. После отделения выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса и остаток несколько раз про- 20 мывают эфиром. В результате в виде желтого, средневязкого масла получают 2-1 (2-оксиэтил) -этиламино) -3- (2-хлорэтил) - тетрагидро2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид. Выход 21,7 r (89,5% от теоретического) . 25

К раствору 21,7 г указанного соединения и

8,4 г триэтиламина в 150 мл абсолютированного диоксана при перемешивании и при 30 С в течение 10 мин прикапывают раствор 9,2 г хлорида метансульфокислоты. Отсасывают 30 выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид и фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остающееся масло промывают в перфораторе в течение 1 ч с помощью петролейного эфира и затем 2 ч экстрагируют 35 эфиром. После испарения эфира остается масло, которое очищают с помощью хроматографии на колонне. Выход 6 r, n =1,4950.

Пример 19. 2- (3-Мезилоксипропиламино) - 40

3- (2-хлорэтил) -тетрагидро - 2Н-1,3,2 - оксазафо сфорин-2-оксид.

К раствору 12,95 г пропаноламина-1,3- и

17,3 г триэтиламина в 140 мл абсолютирован11 фокислоты. После удаления выпавшего в осадок триэтиламинхлорида фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Оставшееся масло через короткое время затвердевает. Перекристаллизовывают дважды из изопропанола, получают бесцветные кристаллы.

В таблице 1 приведены результаты элементного анализа и выход соединений примеров

1 — 17.

Таблица I ного диоксана при перемешивании в течение

50 мин при 15 — 18 С прикапывают раствор

37,4 r 2-хлор-3- (2-хлорэтил) -тетрагидро-2Н1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в 140 мл абсолютированного диоксана. После отделения выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса и остаток несколько раз промывают эфиром. После сушки в глубоком вакууме получают 2- (3-оксипропиламино) -3- (2-хлорэтилтетрагидро-2Н-1,3,2- оксазафосфорин - 2оксид в виде вязкого прозрачного масла. Выход 38,6 г (86% от теоретического) .

38,6 г полученного соединения и 15,5 r триэтиламина в 120 мл абсолютированного диоксана прикапывают при псремешивании в раствор 17,2 r хлорида метансульфокислоты в

120 мл абсолютированного диоксана в течение 30 мин при 28 — 30 С. После отсасывания выпавшего в осадок триэтиламингидрохлорида концентрируют в вакууме водоструйного насоса и маслянистый остаток поглощают водой. С помощью ионита (А 102) вещество освобождают от загрязнения. Бесцветное масло вносят в абсолютированный эфир и охлаждают при растирании в охлаждающей бане, причем выкристаллизовывается твердое вещество. Его перекристаллизовывают из уксусного эфира. Выход 13,9 г, т. пл. 50 — 60 С.

Пример 20. 2- (2-Мезилоксиэтиламино) -3(2-хлорэтил)-6-метил — 2Н-тетрагидро - 1,3,2оксазафосфорин-2-оксид.

К раствору 2,8 г этаноламина и 4,6 г триэтиламина в 50 мл абсолютированного диоксана при 20 С прикапывают раствор 10,6 г

2-хлор-3- (2-хлорэтил) -6-метилтетрагидро — 2Н1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в 50 мл абсолютированного диоксана. Перемешивают еще

5!8137

14

Таблица 2

Найдено, %

Вычислено, %

Выход, от теоретического

Пример

Cl

54,3

9,08

8,55

8,20

8,88

9,19

10,17

)) 50

8,03

27,8

9,23

9,70

9,25

8,26

9,58

10,59

8,87

11,00

8,99

9 58

9,26

9,25

10,59

I1,08

8,87

8,24

30

R — Alk — МНК, 6 ч при комнатной температуре и отсасывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид.

Фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса и остаток много раз промывают эфиром. Еще экстрагируют эфиром в перфораторе. В результате получают в виде желтого масла 2- (2-оксиэтиламино) -3- (2-хлорэтил)-5-метил - 6 - тетрагидро-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид. Выход 7 г (59,4% от теоретического).

В раствор 7 г предыдущего соединения и

2,8 г триэтиламина в 150 мл абсолютированного диоксана при перемешивании и водном охлаждении прикапывают 3,1 r хлорида меФормула изобретения

1. Способ получения эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2-оксазафосфациклических соединений общей формулы

11 2

1 где R — остаток низшей алкилсульфоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью низшего алкила, содержащего 1 — 6 углеродных атомов; или галоген;

R> и К2 — одинаковые или различные; водород или низший алкил С вЂ” С4, который может содержать галоген или остаток низшей алкилсульфоновой кислоты с 1 — 6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи низшего алкила, причем остаток низшей алкилсульфоновой кислоты содержится в соединении формулы (I) по крайней мере один раз;

AIk — алкилен Сл — С4, X — кислород или сера;

Z водород или низший алкил С вЂ” С4, т — 2 или 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы тансульфокислоты в 30 мл абсолютированного диоксана. Отсасывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид, фильтруют через активированный уголь и в вакууме отгоняют

5 растворитель. Остаток трижды встряхивают в делительной воронке с эфиром и эфирные вытяжки оставляют стоять в холодильнике несколько дней, причем выкристаллизовывается вещество. Отсасывают и перекристаллизовы10 вают из смеси дихлорэтан — эфир (1:1). Выход 2 r (22% от теоретического), т. пл. 104 С.

В табл. 2 приведены результаты элементного анализа и выход соединений примеров

18 — 20. где R имеет то же значение, что и в формуле (I), или оксигруппа;

R3 имеет то же значение, что и R в формуле (I), или представляет собой алкил C> — С4, который содержит гидроксильную группу;

20 Alk имеет то же значение, что и в соединении формулы (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где X> — атом галогена, преимущественно атом хлора;

R4 имеет то же значение, что и R3 в формуле (II)

35 Х, Z и т имеют те же значения, что и в формуле (I), в присутствии акцептора кислот и образующиеся продукты выделяют, либо переводят имеющиеся в соединении гидроксильные груп40 пы в атомы галогена или остатки низших алкилсульфоновых кислот, либо часть имеющихся атомов галогена переводят в остатки низших алкилсульфоновых кислот.

2. Способ по п. 1, отл ич а ю щи и ся тем, 45 что процесс проводят в среде инертного органического растворителя.