Способ получения бензоциклогептаизохинолов или их солей

 

(») 52Q93.9

И ПАТЕЯХУ (61) Дополнительный к патент„:— а (51) М. Кл.

С 07 Э 471/04 (22) Заявлено 09.02.71 (2 ) 1 623753/04

1 0.02. 70 (32) 21.12.70 (23) Приоритет—

10306 (3 ) О7481

Гооударатненный номитет

Совета Иинистрон ИСР по делам нэооретений и открытий (33) США (53) УДК 547.833.9.

° 07 (088.8) (43) О убликовано05.07.76.Бюллетень №25 (45) Дата опубликования описания 28.10.76

Иностранцы

Франкис Т. Брудерлайн {Швейцария) и Лесли Георг Хамбер {3т анада) (/2) Авторы изобретении

f(1

Иностранная фирма Ауерст Мак-Кенна энд Харрисон Лимитед" (Канада) (П) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЦИКЛОГЕПТАИЗОХИНОЛИНОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобрегение огносится к способу получения производных бензоциклогептаизохинолинола или их солей, когорые могут найти применение в фармацевтической промышленно сги.

Основанный на известной реакции взаимодейсгвия кетонов с мегаллоорганическими соединениями„предлагаемый способ получения производных бензоциклогептаизохинолинола общей формулы

20 где Р— Я вЂ” одинаковые или различные, водород или низший С вЂ” С. — алкил M—

7 Э низшие С - Ст -алкил, алкенил, алкинил, С вЂ” Сб — циклоалкил, когорый может быть замешен на низший С,— С„- алкил, или фе- р5 нил, или их солей заключается в том, что аминокетон общей формулы

1 где К вЂ” К имеюг вышеуказанное значение, обрабатывают соединением общей фор6 б мулы Я А, где Р— как указано выше;

A — щелочной металл или магнийгалогенид в среде инертного органического расгворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль извесгными приемами.

Обычно проводят процесс в ингервале темперагур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течсние 0.5—

4 час в среде эфира или тетрагидрофурана

{ТГ@).

B соединениях общей формулы р A чаще всего предсгавляет собой литий, а

919

3 520 губ винилр аллил м13 Гилэ э Гинилу пропилу др- лиыил или Фенил.

Использование соединений формулы R А, в которых А — натрий или калий, целесообразно цри получении целевых соединений, в 5 которых R — l-aaxHH@a. б

Целевые соединения, в которых g — ниэб

:пи а. †: енил или алкинил, можно легко вос. вЂ. †.ачо;..:-;ть водородом в присутствии катали:..,«тора в соответствующие алкильные прои И1 в;, чны.w

Для получения солей, например сульфатов, &,oñIà =â, лактатов, тартратов, малеатов, цитритов, хлоргидратов, основание обрабатывают эквивалентным или избыточным коли- 35 честном соогветстьующей кислоты в среде органического растворителя, например эфира или смеси этаноь-эфир.

Для выделения оптически активных moмеров используют методы кристаллизации и 20 хроматографии.

Пример 1. Раствор 2 r 1,3,4,6, бп, 10, 1 1, 1 5Ъ-октагидро-5Н-бензс 6,7

"циклогепта- (1,2,3- d е) -пиридо- (2, 1-cL)-изохинолинона-5 (изомер А) в 100 мл 2S

ТГФ приливают к раствору этилмагнийиодида„ полученного из 0,8 г магния и 5,2 r иодистого этила в эфире, кипятят 0,5 час с обратным холодильником, добавляют воду, экстрагируют эфиром, сушат эфирный экстракт, упаривают досуха, маслянистый остаток хроматографируют на окиси алюминия, элюируя смесью бензол-ацетон, и получают

5-этил- 1,4,5,6,6ц, 10, 11, 155-октагидро-ЗН-бензо- (6,7)-циклогепта-(1,2,3- Дф

-пиридо(2,1-0)-изохинолинол-5 (изомер А), т. пл. гидрохлорида 263оС (разл).

Таким же образом при использовании

В-изомера 1, 3, 4, 6, 6а, 10, 11, 155-октагидро-5Н-бензо-(6,7 -циклогепта- (1, 4о

2, 3-дЮ -пиридо- (2,1-0.3 -изохинолинона-5 получают В-изомер 5-этил- 1, 4, 5, 6, бй, 10, 11, 150 -октагидро-ЗН-бензо- (6,7)-циклогепта- (1, 2, 3 -de)-пиридо-(2,1-0 -изохинолинола-5, т. пл. гидрохлорида 245-45

249о ЯМР-спектр, д : 4,52 (d, 1H).

Пример 2. К 30 мл (0,03 моль) раствора reer -бутиллития в пентане приливают по каплям при перемешивании и охлаж- 5 дении раствор 3 г (0,01 моль) 1, 3, 4, б, ба, 10, 1 1, 15Ь-октагидро-5Н-бензин-(6,73-пиклогепта-(1, 2, 3- Je3 -пиридо-12,1-0j-изохинолинона-5 (изомер А) в 50 мл бензола, перемешивают 2,5 час при комнатной температуре, разлагают водой, сушат органический слой над сульфатом магния, упаривают, маслянистый остаток растворяют в бензоле и хроматографируют на окиси алюминия (П степень активности), элюируя смесью хлороформ-бензол (1: 1), и получают 5- еТ-бутил- 1, 4, 5, 6, 60, 10, ll, 1 5Ь-октагидро-3 Н-бензс- Гб 71-пиклогепта— (1, 2, 3-Д8) -пиридо-(2,1- О-) -изохинолинол-5 (изомер A), т. пл. гидрохлорида 305310ОС.

ЯМР-спектр, Й: 4,87 (t, 1Н).

Аналогично получают В-изомер.

Исходя из 4-втор-бутил- 1, 3, 4, 6, бй, 10, 11Д 15Ь-октагидро-5Н-бензо- j6,7)-циклогепта- 3., 2, 3-Дe$-пиридо- 2,1-Q. -изохинолинона-5 и изопропиллития, подобным образом получают 4-втор -бутил-5-изопропил- 1, 4., 5, 6, бп, 10, 11, 153-октагидро-ЗН-бенз<ь- 6,73 -циклогепта- (1, 2

Д э з з — а8 -пиридо- (2,1-0-)-изохинолинол-5 т. о

f ° пл. гидрохлорида 250-256 С.

ЯХР-спектр, (: 5, 00 (m, 1Н).

П р в м е р 3. Раствор 3 г l, 3, 4, 6, 6О, 10, 11 15))-октагидро-5Н-бензо-(6,7 -циклогепта- Р, 2, 3-de/-пиридо-12,1- О -изоxинолинона-5 (изомер А) в

70 мл ТГФ приливают по каплям к суспензии ацетиленида натрия в жидком аммиаке (получена из 2,5 г натрия в 200 мл аммиака при пропускании ацетилена в присутствии нитрата железа в качестве катализатора), перемешивают 3 час при охлаждении смесью сухой лед — ацетон, вносят 5 г хлористого аммония, испаряют аммиак при комнатной температуре, приливают воду, экстрагируют остаток этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом магния, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из гексана и получают 5-этинил- 1, 4, 5, 6,60-, 10, 11, 15b-октагидро-ÇH-бензо- (6,7) -циклогепта- (1, 2, З-de3-пиридо-(2,1- О)-изохинолинол-5 (изомер А), т, пл, 165-166 С; т. пл. гидрохлорида 280-282 С.

Подобным образом получают В-изомер, т. пл. 176-178 С.

Вместо ацетиленида натрия можно испош зовать эквивалентное количество ацетиленида калия

Используя соответствующие соединения формулы R6A получают 5-1 — 1, 4 5, 6, SO, 10, 11, 15Ú-октагидро-ЗН-бензо-(6,7)-циклогепта- fl, 2, 3- (Ь1-пиридо- (2, 1- }-изохинолинолы-5, перечисленные в табл. 1.

520919

Таблица 1 н-Пропил

4,87

290291

Во всех примерах ЯМР-спектр снимают в дейтерохлороформе.

Исходя из R -замещенных 1, 3, 4, 6, 6й, 10, 11, 151-октагидро-5Н-бензо- .6,73-циклогепта- (1, 2, 3-dej -пиридо-(2,1-0.)—

-изохинолинонов-5, как в примере 1, получают З -замещенные 5-зтил- 1, 4, 5, 6, 60, 10, 11, 15Ь-октагидро-ЗН-бензо- Г6,7l—

-циклогепта- (1, 2, 3- ЙЮ) -пиридо- (2,1-ц)-изохинолинолы-5, перечисленные в табл. 2.

Та блица 2

520919 Ф д5

ОН цб

Составитель В„ Ковтун едактор Т. Шарганова Техред С- Габон К

Заказ 3262/189 тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных бензоциклогептаизохинолинолов общей формулы где е Я вЂ” R — одинаковые или различные, водород или низший С<- С- -алкил: M— низшие С-- С -алкил, алкенил, алкинил, а 7

С,— С -циклоалкил, который может быть

О замешен на низший С - С., -алки а, -алкил, или нил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что эминокетон общей формулы

К а где R — 1 имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединеО 6 нием общей формулы RА,,где R — как указано выше; А - щелочной металл или магнийгалогенид, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением пелевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

Приоритет по признакам:

10.02.70 при 34 — низший алкил

21.12.70 при M — низший алкенил, низший алкил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, возможно замещенный низшим алкилом, или фенил.