Способ получения бензо-[с] [1,6]-нафтиридинов

 

--е л

ВССГое =: -

o n С л,,н:ив

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<11 423296

Союз Советскии

Социал истииески»

Республин

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 39!10 (22) Заявлено 11.05.71 (21) 1656559r23-4 (32) Приоритет 13.05.70 (31) 7086/70; 7089/70 (33) Швейцария

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень ¹ 13

Гасударственный намите1

Совета Министров СССР ао делам изобретений н открытий (53) УДК 547.834.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Отт и Рудольф Сюсс (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО-(с) (1,6)-НАФТИРИДИНОВ

СН., I

СО

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции циклодегидратации ацилпроизводных р-фенилэтиламинов при получении изохинолинов (реакция Бишлера-Напиральского) предлагаемый способ получения бензо- (с) (1,6) -нафтиридинов общей формулы где R< — водород, низший алкил, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, бром, хлор, нитрогруппа или трифторметил, аминоили ациламиногруппа; — водород, хлор, нпз111пи алкил или низшая алкоксигруппа;

Ra — водород, метоксигруппа илп оба Кз вместе составляют метилендиоксигруппу, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где R. и К имеют вышеуказанное значение;

Ri — водород, низший алкил, низшая алкокси- пли алкилтиогруппа, фтор, хлор, 25 бром, нптрогруппа или трифторметил, которое содержит цис-заместители в положениях

3 » 4. подвергают циклодегидратации в присутствии кислого конденсирующего агента, 423296 предпочтительно в интервале температур от

60 С до температуры кипения реакционной смеси, в среде инертного растворителя, например хлороформа, бензола, толуола, ксилола, тетрамина. В качестве конденсирующего агента обычно применяют полифосфорпую кислоту, хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, фосфорный ангидрид.

Полученный целевой продукт общей формулы

15 сн:

N

20 сн

Х

65

I выделяют или, если R> — нитрогруппа, восстанавливают, например железными стружками в соляной кислоте, обычно в среде растворителя, такого, как этанол, при повышенной температуре, например при температуре кипения реакционной смеси, образующееся соединение, в котором R> — аминогруппа, при желании ацилируют и полученное соединение общей формулы где R и R> имеют вышеуказанное значение;

R4 — низший алкил, выделяют в виде основания или в виде кислотноаддитивной соли известным способом.

Пример 1. цис-1,2,3,4,4aIOb Гексагидро8,9-диметокси - 2-метил-6-фенилбензо-(с) (1,6)нафтиридин.

18 г цис - 4-бензоиламино - 3-(3,4-диметоксифенил)-1-метилпиперидина кипятят 1,5 час в

100 мл хлорокиси фосфора с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха и обрабатывают маслянистый остаток метиленхлоридом и 2 н. едким натром. Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают, перекристаллизовывают из этилацетата и получают целевой продукт в виде почти бесцветных кристаллов, т. пл. 126 — 127 С. Аналогично получают:

55 цис-6- (2-Фторфенил) -8,9 - диметокси-2-метил1,2,3,4,4а, IOb-гексагидробензо- (c) (1,6) - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 238 — 240 С; цис-8,9-Диметокси-2-метил-б- (2,3 - диметил фенил) -1,2,3,4,4a, l Ob-гексагидробензо- (с) (1,6)нафтиридин, т. пл, дигидрохлорида 250—

252 С; цис-8,9-Диметокси-2 - метил-6- (3,5-диметилфенил) - l,2,3,4,4à,lOb - гексагидробензо - (с) (1,6)-нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 218—

222 С; цис-8,9-Диметокси-2-метил - б- (2,4-диметилфенил) - 1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо - (с) (1,6)-нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 238—

240 С; иис-8,9-Диметокси - 6- (2,3-диметоксифенил)2-метил - 1,2,3,4,4а,lOb - гексагидробензо - (с) (1,6) - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

195 †2 С; цис-8,9-Диметокси - 6- (3,5-диметоксифенил)2-метил - 1,2,3,4,4а, 10b - гексагидробензо — (с) (1,6) - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

219 †2 С; цис-8,9 - Диметокси - 2 - метил - 6- (3-метил-4нитрофенил) - 1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо(с) (1,6) - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

236 †2 С; цис-6- (4-Хлор - 3 - нитрофенил) - 8,9-диметокси-2-метил - 1,2,3,4,4а,100 — гексагидробензо(с) (1,6) - нафтиридин, т. пл. гидрохлорида

220 †2 С; цис-8,9- Диметокси - 2- метил- 6-(4-метил-3нитрофенил) - 1,2,3,4,4а,106 - гексагидробензо(с) (1,6) -нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

218 †2 С.

Для синтеза исходного цис-4-бензоиламино3-(3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина

15 r цис-4-амино - 3- (3,4 - диметоксифенил) -1метилпиперидина растворяют в 30 мл диоксана и 33 мл 2 н. едкого натра, при перемешивании в течение 20 мин прикаиывают раствор

9 мл бензоилхлорида в 30 мл диоксана, прибавляют 2 и. едкий натр до сильно щелочной реакции, разбавляют водой и фильтруют.

11осле перекристаллизации из этилацетата получают бслые тонкие кристаллы, т. пл. !

34 †1 С.

Пример 2. цис - 6 - (3,4 - Дихлорфенил)1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-8,9 - диметокси - 2-метилбензо - (с) (1,6) - нафтиридин получают из цис — 4- (3,4 - дихлорбензоиламино) - 3 - (3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина (т. пл.

134 — 135 С, получен аналогично примеру 1), как в примере 1.

Т. пл. 183 — 184 С (этилацетат).

П р и мер 3, цис-1,2,3,4,4a,10b-Гексагидро8,9-диметокси-б-(3,4 - диметоксифенил) -2- метилбензо - (с) (1,6) - нафтиридин синтезируют аналогично примеру 1 из цис-4- (3,4-диметоксибензоиламино) -3- (3,4 - диметоксифенил)1-метилпиперидина. Т. пл. 199 — 201 С (этилацетат) .

Для получения исходного цис-4- (3,4-диметоксибензоиламино) -3-(3,4 - диметоксифенил)1 - метилпиперидина 9,7 г дигидрохлорида

423296

guc - 4-а мино-3- (3,4-диметоксифенил) -1-метилпиперидина и 8,3 r 3,4-диметоксибензоилхлорида в 50 мл сухого пиридина выдерживают

20 час при комнатной температуре, охлаждают, прибавляют 20 мл воды и выдерживают

30 мин при комнатной температуре. После разбавления 400 мл воды и 50 мл 2 н. едкого натра экстрагируют метиленхлоридом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Продукт используется без дополнительной очистки.

Пример 4. аис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро8,9-диметокси - 2-метил-6- (4-нитрофенил) -бензо- (с) (1,6) - нафтиридин получают из tguc-3(3,4-диметоксифенил) -1 - метил — 4 - (4 — нитробензоиламино) -пиперидина аналогично примеру 1. Т. пл. 194 — 195 С (этилацетат).

Для синтеза исходного цис - 3- (3,4 - диметоксифенил) -1-метил -4- (4 - нитробензоиламино) -пиперидина 7,45 г quc-4-амино-3- (3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина и 5,55 г

4 - нитробензоилхлорида в 50 мл пиридина нагревают 3 час до 60 С, охлаждают, прибавляют концентрированный раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и постепенно разбавляют 200 мл воды. Выделяющиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Т. пл.

167 С.

Пример 5. цис-6-(4-Аминофенил) -1,2,3,4,4а, 10О - гексагидро-8,9-диметокси — 2 - метилбензо(с) (1,6) -нафтиридин.

К горячему раствору 2,0 г цис-1,2,3,4,4a,10bгексагидро-8,9-диметокси - 2-метил-6- (4-нитрофенил) - бензо-(с) (1,6) - нафтиридина в 40 мл этанола и 13 мл воды прибавляют 2,7 г железных стружек, в течение 40 мин прикапывают смесь 13 мл этанола, 3 мл воды и 0,7 мл

2 н. соляной кислоты, кипятят 3 час с обратным холодильником, прибавляют 1 мл 2 н. едкого натра, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Растворяют остаток в хлороформе, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают желтоватые призмы, т. пл. 168 — 170 С.

Аналогично получают:

quc-6- (3-Аминофенил) -8,9 — дпметокси-2-метил-1,2,3,4,4a,10b - гексагидробензо- (с) (1,6)нафтиридин, т. пл. тригидрохлорида 268—

270 С; аис-6- (2-Аминофенил) - 8,9 - диметокси-2-метил-1,2,3,4,4а,lOb - гексагидробензо- (c) (1,6)нафтиридин, т. пл. 174 — 175 С.

Пример 6. quc - 6- (4 - Ацетаминофенил)1,2,3,4,4а,10b - гексагидро - 8.,9 - диметокси - 2метил беизо- (c) (1,6) -нафтиридин.

1,0 г quc - 6- (4-анилино) -1,2,3,4,4а,10b-гексагидро- 8,9 - диметокси-2-метилбензо-(с) (1,6)нафтиридина (см. пример 5) нагревают 2 час в смеси 2 мл пиридина и 2 мл уксусного ангидрида до 60 С, выпаривают в вакууме досуха и кристаллизуют остаток из ацетона.

Т. пл. 173 †1 С.

Аналогично получают:

quc - 6 - (3 - Ацетанилидо) - 8,9 - диметокси-2метил-1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо-(c) (1,6) нафтиридин, —.; л. диг.:др=хлорида 268—

270 С; аис-8,9-Диметокси-2 - метил-6- (4-пропиониламинофенил) - 1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо(с) (1,6)-нафтиридин, т. пл. бисгидрофумарата

216 †2 С; цис-8,9-Диметокси - 2 - метил-6-(4-пивалоиламинофенил) - 1,2,3,4,4а,10b — гексагидробензо(с) (1,6) - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

245 С; цис- 6- (4 - Бензоиламинофенил)-8,9-диметокси-2 - метил - 1,2.3,4,4а, 10b — гексагидробензо(с) (1,6) — нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

240 †2 С; цис-6- (3 - Бензоиламинофенил) - 8,9 - диметокси-2 — метил - 1,2,3,4,4a,10b - гексагидробензо(с) (1,6) - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида

247 †2 С.

Пример 7. аис — 1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро6-(3,5 - диметоксифенил) -2 - метилбензо- (с) (1,6)-нафтиридин получают из аис-4-(3,5-диметоксибензоиламино) -1-метил-3 - фенилпиперидина (т. пл. 123 — 124 С), как в примере 1.

Т. пл. 123 — 124 С (этилацетат).

П р и м ер 8. аис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро8,9-диметокси -2 - метил-6-(п - толил) — бензо(с) (1,6)-нафтиридин.

Проводят реакцию, как в примере 1, используя 7,35 г иис-3- (3,4-диметоксифенил) -1метил-4- (4-толуоиламино) — пиперидина (т. пл.

145 — 146 С, получен аналогично примеру 1) и 35 мл хлорокиси фосфора.

Полученный после выпаривания растворителя остаток растворяют в 200 мл ацетона, прибавляют 8,5 мл 5 н. этанольного раствора соляной кислоты и выделяют дигидрохлорид пелевого продукта. Т. пл. 257 С.

Пример 9. аис-l,2,3,4,4а,10b - Гексагидро8,9-диметокси - 6- (4-метоксифенил) -2-метилбензо-(с) (1,6)-нафтиридин получают из цис-4(4-метоксибензоиламино) - 3- (3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина (т. пл. 223 — 226 С, изготовлен аналогично примеру 1), как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 250 — 252 С.

Пример 10, rIuc - 6- (4- Хлорфенил)1,2,3,4,4a,lOb-гексагидро - 8,9-диметоксп-2-метилбензо - (с) (1,6) - нафтиридин синтезируют аналогично примеру 8 из цис - 4 - (4-хлорбензоила мино) -3- (3,4 - диметоксифенил) -1- метилпиперидина (получен как в примере 1).

". пл. его дигидрохлорида 245 С (этанол).

Пример 11. аис-6- (2-Хлорфенил) -1.2.3,4, 4и, 10b-гексагидро-8,9 - диметокси - 2-метилбензо-(с) (1,6)-нафтиридин получают из аис-4-(2хлорбензоиламино) -3 - (3,4 — диметоксифенил)1-метилпиперидина (получен аналогично примеру 1), как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 223 — 226 С (этанол).

П р имер 12. quc-6-(4-Фторфенил)-1,2,3,4, 4а,10b-гексагидро-8,9 - диметокси-2-метилбен423296

60 при циклодегидратации 1(ис-4- (3-трифторме65 зо-(с)(1,6)-нафтиридин синтезируют из иис-4(4-фторбензоиламино) -3- (3,4 — диметоксифенил)-l-метилпиперидина, как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 250 — 255 С (этанол).

Для получения исходного цис-4-(4-фторбензоиламино) -3- (3,4 - диметоксифенил) -1-метилпиперидина раствор 6 г иис-4-амино-3-(3,4диметоксифенил) -1 - метилпиперидина и 4,6 г

4-фторбензоилхлорида в 50 мл пиридина нагревают 3 час до 60 С, концентрируют в вакууме, прибавляют воду и выдерживают 1 час при комнатной температуре. Прибавляют разбавленный раствор карбоната калия до сильно щелочной реакции, экстрагируют водную фазу три раза хлороформом, органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из смеси этилацетат — пентан (1: 1) получают желтоватые призмы, т. пл. 130 — 132 С.

Пр и м ер 13. цис-!,2,3,4,4а,l0b-Гексагидро8,9-диметокси - 2 - метил-6- (4-метилтиофенил)бензо - (с) (1,6) - нафтиридин образуется при циклодегидратации цис-3-(3,4 - диметоксифе- 25 нил) -1 - метил — 4 - (4-метилтиобензоиламино)пиперидина (т. пл. 144 — 146 С, изготовлен аналогично примеру 4), проводимой, как в примере 8. Т. пл. его дигидрохлорида 227—

230 С (этанол — ацетон) . Зо

Пример 14. цис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро8,9-диметокси - 2-метил-6- (4-нитрофенил) -бензо-(с) (1,6)-нафтиридин синтезируют из цис3- (3,4-диметоксифенил) -1 - метил - 4- (4-нитробензоиламино) - пиперидина (т. пл. 167 С) аналогично примеру 8. Т. пл. его дигидрохлорида 225 — 230 С (этанол).

Пример 15. 1!ис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро2-метил-6-фенилбензо- (с) (1,6) -нафтиридин 11олучают циклодегидратацией quc - 4 - бензоил- 40 амино-1- метил-3- фенилпиперидина (т. пл.

154 — 155 С, изготовлен аналогично примеру 4), проводимой, как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 243 — 244 С (этанол) . 45

Пример 16. 1!ис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро6- (4 - метоксифенил) - 2 - метилбензо- (с) (1,6)нафтиридин получают из иис-4- (4-метокспбензоиламино)-1 -метил - 3 - фенилпиперидипа (т. пл. 165 †1 С, получен аналогично при- 50 меру 12), как в примере 8. Т. пл. его дигидрохлорида 269 †2 С (этанол).

П р и м ер 17. иис-1,2,3,4,4а,lOb-Гексагидро6 - (3,4 - диметоксифенил) - 2 - метилбепзо - (c) (1,6) - нафтиридин изготовляют аналогично 55 примеру 8 из 1!ис - 4 - (3,4 - диметоксибензоиламино) - 1 - метил - 3 - фенилпиперидина (r. пл.

153 — 155 С, приготовлен аналогично примеру !2).

T. пл. дигидрохлорида 220 — 222 С (этанол).

Пример 18. 11ис-6 — (3- Трифторметилфенил) -1,2,3,4,4a,10Ь - гексагидро-8,9-диметокси2-метилбензо- (с) (1,6) - нафтиридин образуется тилбензоиламино) -3- (3,4 - диметоксифенил) -1метилпиперидина (т. пл. 122 — 124 С, изготовлен аналогично примеру 12), проводимой, как в примере 8.

T. пл. его дигидрохлорпда 215 †2 С (эта11ОЛ) .

П р и м с р !9. 1!ис-l,2,3,4,4а,10b-Гексагидро2-метил - 8,9 - метилсндиокси - 6- фенилбензо(с) (1,6)-нафтиридин.

7,0 г 1!ис-4-бензоиламино - 3-(3,4-метилендиоксифепил)-1-метилпиперидина в 75 мл хлорокиси фосфора нагревают 20 час до 90 С, вьшаривают досуха, растворяют остаток в

50 мл ледяной воды, прибавляют насыщенный раствор карбоната калия до сильно щелочной реакции, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Растворяют остаток в 20 мл этанола, прибавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле до начала кислой реакции по бумаге конго и добавляют простой эфир. Осадок дигидрохлорида перекр исталлизовывают из смеси этанол — простой эфир и получают желтые кристаллы, т. пл. 248 С (разл.).

Для синтеза исходного 1!ис-4-бензоиламино3- (3,4 - метилендиоксифенил) -1 - метилпиперидина 5,0 г цис-4-амино-3-(3,4- метилендиоксифенил) - 1 - метилпиперидина растворяют в

50 мл хлороформа, при 0 С прибавляют раствор 3.3 г бензоилхлорида в 10 мл хлороформа, выдерживают 2 час при комнатной температуре., взбалтывают с насыщенным раствором карбоната калия и затем с водой, сушат хлороформный слой над сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из ацетона. Т. пл. 175 — 177 С.

Пример 20. цис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагидро6- (3,4-диметоксифенил) -2 - метил - 8,9-метилендиоксибензо-(с)(1,6)-нафтиридин.

8,0 г цис-4- (3,4 - диметоксибензоиламино) -3(3,4 - метилендиоксифенил)-1-метилпиперидина (изготовлен аналогично примеру 19) b

75 мл хлорокиси фосфора нагревают 18 час до 90 С, отгоняют хлорокись фосфора, растворяют остаток в воде, прибавляют избыток насьпценного раствора карбоната калия до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают, растворяют темный остаток в этаноле и прибавляют избыTок малеиновоl кислоты. При остывании кристаллизуется желтый бисгидромалеинат целевого продукта, т. пл. 193 — 194 С (метанол).

П р и м с р 21, цис-8,9-Диметокси-2-метил-6(3,4-диметилфенил) -1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо-(c)(1,6)-нафтиридин получают аналогично примеру 1 из цис-(3,4-диметоксифенил).

1-метил-4- (3,4 - диметилбензоиламино) -пипе- ридина, т. пл. его бисгидромалеината 182—

184 С (этанол).

Пример 22, 1!ис-6- (4 - Формамидофенил)8,9-ди мето к си-2 - метил-1,2,3,4,4а, 10b-гексагидробензо- (с) (1,6) -нафтиридин.

423296

ГН, 1

10

15 г0

Предмет изобретения

Составитель Г. Мосина

Техред Л. Богданова

Корректор E. Рогайлина

Редактор Т. Шарганова

Заказ 2651/6 Изд. ¹ 773 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2,1 г г1ис-6-(4-аминофенил)-8,9-диметокси-2метил-1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо- (c) (1,6)нафтиридина в 50 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают 2,5 час до 100 С, выпаривают досуха в вакууме, подщелачивают остаток разбавленным раствором карбоната калия, экстр агируют водную фазу метиленхлоридом, высушивают и выпаривают органическую фазу, остающееся желтое масло кристаллизуют из этанола и получают желтые призмы, т. пл. 140 — 145 С.

Пример 23. guc-6- (3 - Формамидофенил)8,9-диметокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо- (с) (1,6) — нафтиридин получают при проведении реакции, как в примере 22, из

2,6 г г1ис-6- (3- аминофенил) - 8,9 - диметокси-2метил-1,2,3,4,4а,10b - гексагидробензо- (с) (1,6)нафтиридина и 50 мл 90%-ной муравьиной кислоты в виде желтой пены, при добавлении к которой ацетона образуются желтые призмы, т. пл. 209 — 210 С.

1. Способ получения бензо-(с) (1,6)-нафтиридинов общей формулы

СН, 1

М где R — водород, низший алкил, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, бром, хлор, нитрогруппа или трифторметил, аминоили ациламиногруппа;

К2 Водород, хлор, низшип алкил или низшая алкоксигруппа;

R3 — — водород, метоксигруппа или два Кз вместе составляют мотилендиоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что соединение общеи формулы где R> и R3 имеют вышеуказанное значение;

25 R — водород, низший алкил, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, хлор, бром, нитрогруппа или трифторметил, .которое имеет цис-заместители в положениях 3 и

4, подвергают циклодегидратации в присут30 ствии кислого конденсирующего агента и полученный продукт выделяют или при получении соединений, в которых Я1 — нитрогруппа, восстанавливают последнюю до аминогруппы и выделяют вещество или ацилируют его с

35 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента ис40 пользуют хлорокись фосфора, фосфорный ангидрид, пятихлористый фосфор, полифосфорную кислоту.